Sindrome de Beckwith-Wiedemann 4,-. -.., -.? - -,. Pablo Lapunzina, Claudia Arberas, Maria del Carmen Fernandez, Ernesto Goldschmidt, Ana Maria Tello.. Hospital cle N~nos R~cardo Gut~errez Gallo 1330 (1425) Buenos A~res Argentina lntroduccion El sindrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) o exomfalos, macroglosia y gigantismo (EMG) es una patologia caracterizada principalmente por macrosomia prey posnatal. macroglosia, onfalocele, y una mayor tendencia a desarrollar tumores embrionarios. Fue descripta en formaseparada por Beckwith ' y Wiedemann:' en 1963 y 1964 respectivamente, aunque es posible que el paciente comunicado por Buhl en Munich en 1861 pudiera corresponder a un caso de SBW. Existen, por otra parte, algunas figuras de ceramica provenientes de la zona oeste de Mexico (Colima) del 200 ac, donde puede observarse macroglosia y onfalocele o hernia umbilical, lo que sugiere que esta patologia ya era reconocida en la antiguedad.' El SBW se incluye dentro de 10s llamados sindromes de sobrecrecimiento o hipercrecimiento. Lafrecuencia es de. aproximadamente, 1 : 14000. y es el mas comun dentro de este grupo. Es causado por una o varias mutaciones en el brazo corto del cromosoma 11. region 15.5 (1 1 pl5.5). La gran mayoria de 10s casos es esporadico, si bien existen algunos informes familiares (Tabla I). Varios genes se estan estudiando como sus responsables probables. ' -- -- Tabla I. "Subgrupos" genicos de SBW (Modificado de ref. 4) 9800 + C~togenet~camente normales (20 0 d~som~a un~parental 1 OoO mutaclones en p57" 70 0 mecanismos desconoc~dos per0 con expreslones mono y b~alel~cas de IGF2 1 Oo + Dupl~cac~ones 11 p1 5 1 Ob 4 Traslocaciones/ inversiones 11 p15 AUTOSOMICOS DOMINANTES (15%) Citogeneticamente normales (posibles mutaciones en ~57~'~'). IGF2: insulin gowth factor tipo 2 ~57~"'~: gen p57. Hallazgos clinicos Los hallazgos clinicos del SBW dependen de la edad del paciente; presentan un espectro clinico variable, y existen formas con expresion completa e incompleta." En el periodo neonatal, son caracteristicas la macroglosia, el onfalocele u otras anomalias de la region umbilical, tales como hernia umbilical o diastasis de 10s musculos rectos (Figura 1). La macrosomia (peso neonatal mayoral percentile 95, para sex0 y edad gestacional) y la visceromegalia estan presentes en un porcentaje elevado de 10s casos (Tabla 11). Tambien pueden observarse indentaciones del lobulo y en la region posterior de la oreja." Desde el punto de vista bioquimico. la hipoglucemia es frecuente, y puede aparecer en el segundo o tercer dia de vida. Se observa, casi siempre, en las primeras cuatro semanas de vida, por lo que debe anticiparse el diagnostic0 y tratamiento, para prevenir las secuelas neurologicas. Las caracteristicas clinicas en el periodo de lactante mayor e infancia no varian mayormente con respecto a lo expresado en el periodo neonatal (Figura 2). El crecimiento posnatal inicial es acelerado. normalizandose luego las velocidades de cre~imiento.~ Pueden existir asimetrias corporales durante la evolucion de la patologia pero, cuando estas estan presentes, se evidencian con mayorfrecuencia antes de 10s 6 afios. Los pacientes que sobrepasan la infancia sin haber sufrido episodios de hipoglucemias tienden a tener maduracion e inteligencia normales. No obstante, el pediatra debe ser cauteloso, ya que existen pacientes con un coeficiente intelectual menor a la media p~blacional.~ La frecuencia de las anomalias mayores y menores en series de revision y en el grupo de 32 pacientes asistidos en nuestro hospital se muestran en la Tabla II. Crecimiento Alrededor de 10s 213 de 10s niflos con esta patologia nacen con alto peso para la edad gestacional y un gran numero de ellos pre- 110 Rev Hosp Niiios BA~res - Volurnen 41 - NV82 p.
- - - - - - - - - - - ----- - - Tabla II. Frecuencia de manifestaciones clinicas mayores y menores en el SBW Anomalias o hallazgos rnayores Macroglos~a Defecto de pared abdom~nal Orlfdlocele Hernla umb~lrcal Dlastasrs de recto? Macrosomra neonatal (peso > p 95) Anomallas de la oreja V~scerorneydl~a H~pogucernla Sotelo-Avila Pettenati Serie del Hospital de Ninos et a1 et al ' "R. Gutierrez" n=174 n=22 n=32 (F=19; M=13) % Oh Fraccion O/O Anomalias y hallazgos menos frecuentes o menores Nevus tlammeus Hcrn~h~perplas~a Pol~h~dranln~os Hlpoplas~a infraorb~tal Edad osea avanzada Prtd~spos~c~on a tumores Mrcrocefalra Gemelarrdad * lnclu~dos dentro de Defecto de pared abdommnal H La medld de peso de nac~ni~ento de 10s 32 paclentes fue de + 3 04 SD F~yura 1 (arrlba) Lactante portadof de SBW Notese la rnacroglosa hertila ~rrnb~lical y dbdomen globuloso poi viscerornegal~a F~yura 2 (derecha) Nlnd eri la prlmera ln'ancra Ligera as~metr~a fac~al boca grande con loblo Inferlor eveitldo por la gran rnacroglosra
Sindrorne de Beckwith-Wiedemann En el periodo neonatal, son caracteristicas la macroglosia, el onfalocele u otras anomalias de la region umbilical. senta tambien una talla por encima del percentilo 95. La estatura f~nal esta cercana al percentilo 90-97 en una gran proporcion de 10s casos. El crecimiento lineal acelerado se observa, por lo general, hasta 10s 6 anos, edad en la cual la velocidad de crecimiento tiende a normalizarse. Generalmente, la edad osea esta avanzada. En algunas ocasiones, las as~metrias corporales del tipo de la hemihipertrofia parcial (compromiso de un miembro o hemicara) o completa (compromiso generalizado de todo un hemicuerpo) acornpatian al SBW (10-20 h).vos ninos con asimetrias presentan un riesgo adicional de desarrollar patologia tumoral asociada, por lo que deben ser estrictamente controlados, como se discute a continuacion Predisposicion a tumores Como en la mayor parte de 10s sindromes de sobrecrecimiento, en el SBW hay predisposition aumentada para el desarrollo de neoplasias, respecto a la poblacion general. Los tumores que con mas frecuencia se asocian son 10s embrionarlos: tumor de Wllms, hepatoblastoma, carcinoma suprarrenal, neuroblastoma y rabdomio~arcoma.~ La frecuencia de cancer en 10s pacientes con SBW. dentro de 10s primeros 7 aiios de vida, esta entre el 4 y 7,5 'lo. En la mayoria de las series comunicadas de nifios con este sindrome y tumores, la edad media al diagnostico fue alrededor del atio de vida y el 95% de ellos era menor de 2 atios8 Como ya se comentara, la asimetria de 10s miembros (hemlhiperplasia o hemihipertrofia) esta estadisticamente asociada con incremento en el riesgo de desarrollar neoplasia (RR=4.6; 95% CI= 15-14,2);%s decir, que 10s pacientes con SBW y asimetrias tienen al menos 4 veces mas riesgo de desarrollar tumores, que aquellos nitios con SBW sin a~imetrias.~ Segun datos estadisticos, 10s tumores en el SBW serian 350 veces mas frecuentes que en la poblacion general.h Diagnostico Es eminentemente clinico y, en general, no ofrece mayores dificultades para el medico experimentado. Las formas con menor expresion deben buscarse mediante examen clinico detallado. Es necesario realizar siem- pre cariotipo con tecnica de alta resolution del cromosoma 11."' En 10s prematuros o gemelares, el diagnostico puede ofrecer algunas dificultades en el periodo neonatal, debido a que 10s nitios pueden no tener las caracteristicas de macrosomia ylu organomegalia (Figura 3). En el periodo prenatal, la busqueda ecograf ica de hallazgos fetales, tales como onfalocele, macrosomia, macroglosia, polihidramnios o placentomegalia, puede ayudar en la aproximacion diagnostica, colaborar en el manejo obstetrlco del parto y en la preparacion adecuada para el seguimiento neonatal especifico. Diagnostico diferencial Debe realizarse principalmente con: a) el sindrome de Simpson-Golabi-BehmeI (sindrome de hipercrecimiento con herencia ligada al cromosoma X). Los pacientes con esta entidad nosologica son varones que presentan alteraciones de la linea media (paladar hendido, labio leporino) y mayor predisposicion a tumores (cercano al 20 10) b) el sindrome de Perlman, una entidad autosomica recesiva muy poco frecuente que presenta macrosomia. asimetrias corporales y alta incidencia de tumor de Wilms, per0 en laque no se observan anormalidades umbilicales (onfalocele, hernia umbilical, diastasis recti), con tan alta frecuencia como en el SBW.'" Mecanismos de herencia y etiopatogenia El SBW presenta un mecanismo de herencia complejo. Los datos actuales sugieren que 10s patrones de herencia mas probables son: a) autosomico dominante con expresividad variable b) duplicacion o delecion de un segment0 cromosomico especifico (1 1 p15) c) "imprinting genomico". Es, probablemente, una entidad multigenica causada por una desregulacion de genes moduladores del crecimiento sometidos a mecanismos de "imprinting genomico", dentro de la region 11 p15 (cromosoma 11, brazo corto).l Rev Hosp Nihos BAires - Volurnen 41 - NV82
a Reg~on posterlor de la orela rnostrando las ~ndcntac~ones b: Observense 10s surcos en la reglon anter-lor del libulo. c: Lactante pequeno con macroglos~a y nevus f arnrneus en la zona de la glabella. d Prematuro y yernelar con SBW "lmprinting"genomico se denominaal proceso por el cual determinados genes son "marcados" durante la gametogenesis de 10s padres, resultando en una expresion diferente de estos en algunos tejidos especificos del descendiente. La expresion de este gen depende de a cual de 10s dos progenitores pertenece la copia que sufrio el "imprinting" o marcacion. En 10s humanos, este es un hecho fisiologico que se observa en un numero pequefio de genes, y muchos de estos mapean en el llamado "dominio de imprinting", en la region 11 p i 5.5, lacual se encuentradesregulada en pacientes con SEW. En otras palabras, a diferencia de lo que ocurre normalmente con la inmensa rnayoria de 10s genes, cuando hay "imprinting", el gen heredado de la madre o del padre es preferencia1 o exclusivamente expresado por el descend~ente. En individuos normales, la copia materna del gen estaria inactivada ("marcada"), expresandose. en consecuencia. solo el gen (copia activa) de origen paterno. La sobreexpresion
estos en la region 11p15,5 (e.g., duplicacion de la region 1 lp15.5) ocasiona SBW, cuando el origen de esta es paterno. Las invers~ones y 57, traslocaciones cromosomicas que involucran /<i 2.!;;,;..: al locus del SBW, expresan el fenotipo si son /,,?3..-;. - :-..:--\... heredados de la madre, ya que con la ausen- L&ffdcr*esk.d;', cia de actividad del alelo rnaterno, se pierde la SB'Ci6*~ri&:;, -. actividad normal llsupresorau de &e, En otros??e&os 4'. 'i cases el SBW se ha observado disomia ;edes_. hkriesgo - L t.- uniparental paterna (ambos loci heredados id$ pes;rrmllar!.:. - * I. yum,or&.:..,. : - del padre con 2 copias activas del gen), que.....,._.., %.. funcionaria en forma similar a las duplicacio-,.,,,... -. nes anteriormente explicadas... '.,......,.. I,../. > ' ' %_..... il..4,... ' ---:.-a - --A 2 Asi, al ser la etiopatogenia heterogenea. pac~entes pueden clasificarse en varios., \. +.-.- subgrupos de acuerdo con 10s hallazgos de 10s antecedentes familiares, el cariotipo y 10s resultados de 10s estudios moleculares (Tabla I)." El 85% de 10s casos es esporadico (de estos el 98% no tiene alteraciones citogeneticas, y solo el 2% presenta duplicaciones, traslocaciones ylo inversiones del sector 1 1 pl5), y el 15% restante tiene herencia autosomica dominante, en general, con cariotipo normal. Desde el punto de vista molecular, se postulan mutaciones del gen p57k1 P2, expresiones mono y bialelicas del gen de IGF2 (Insulin growth factor 2) y disomia uniparental (ambos loci heredados de un mismo progenitor); mecanismos moleculares complejos cuya explication escapa a 10s objetivos de este trabajo, per0 que pueden serconsultados en la interesante revision de Li et al.' Gemelaridad: Hay mayor frecuencia de embarazos gemelares en el SBW, tanto monocigoticos como dicigoticos (Figuras 4 y 5). Aproximadamente unos 15 casos de geme- 10s monocigoticos con SBW estan descriptos en la literatura, de 10s cuales mas del85% son del sex0 femenino. La probabilidad de que la alta frecuencia de gemelos femeninos sea al azar es de 111 000. Este hecho permite postular una relacion causal y no casual entre la gemelaridad monocigotica, el sex0 femenino y el locus de SBW." Tratamiento No existe un tratamiento especifico. Debe diagnosticarse y tratarse la hipoglucemia neonatal que muchos pacientes presentan (40%). El incorrect0 diagnostic0 y tratamiento confiere un riesgo importante para las secuelas neurologicas. Las glucemias luego tienden a normalizarse espontaneamente. Algunos ninos con macroglosia severa requieren glosectomias parciales, debido a las dificultades que esta genera a nivel estetico, alimentario ylo en la fonacion del paciente. Otros requieren tratamientofonoaudiologico y estimulacion temprana en 10s primeros aiios de vida. Asesoramiento El asesoramiento genetic0 es complejo. Si bien es una entidad autosomica dominante, para estimar el riesgo de transmision de - la f~gura 3d con aprox~madamente 18 meses, con SBW Notese la gran macroglos~a F~gura 5 (derecha) Gemelar no afectado. her- Iliano del nlno de la f~gura 4 Rev Hosp N~nos BAires - Volumen 41 - No 182
padres a hijos deberan considerarse 10s hallazgos de la historia familiar, de los exarnenes citogeneticos y moleculares, y de la existencia o no de disomia uniparental. Por lo tanto, debe analizarse cada caso o familia por separado. Se sugiere que 10s casos yio familias sean evaluados y asesorados por centros de referencia con experiencia en esta patologia. Seguirniento En el periodo neonatal inmediato, deberan realizarse glucemias por laboratorio o tiras reactivas cada 6-8 hs, al menos en 10s primeros 3-5 dias de vida. Para el rastreo de la patologia tumoral, se recomienda el seguimiento de 10s pacientes con SEW con examen clinico y ecografico abdomino-renal cada 3 meses, y perfil bioquirnico (alfa-fetoproteina y gonadotrofina corionica) cada 4 meses, en 10s primeros 3 afios de vida. A partir de 10s 3afios, ecografiaycontrol clinico cada 6 meses, y perfil bioquimico una vez por ano. Se sugiere, asimismo, una radiografiade torax al menos en forma anual hasta 10s 8 a6os de vida, para descartar masas mediastinales. Bibliografia 1 Beckwlth JB Extreme cytomegaly of the adrenal fetal cortex omphalocele hyperplas~a of the kldneys and pancreas and Leyd~g-cell hyperplas~a Another syndrome? Abstract Western Society of Pediatric Hesearch Los Angeles Nov~embre 11 de 1963 2 Wledemann HR Complexe malformatlf fam~llal avec hern~e omb~l~cale et macrogloss~e - un syndrome nollveau'7 J Genet Hum 1964.13 223-232 3. Beckwlth JB.\J~gnettesfrom the history of overgrowth and related syndromes. Am J Med Genet 1998: 79:238-248. 4. Li M, Squire JA, Weksberg R Molecular genetics of Wiedemann-Beckwith syndrome Am J Med Genet 1998:79:253-259, 5. Sotelo-Avlla C. Gonzalez-Cruss F. Fowler JW. Complete and incomplete forrns of Beckwith-Wle- demann syndrome: their oncogenlc potential. J Pediatr 1980'96.47-50 6 Filippi G. McKusick VA. The Beckwith-Wiedemann syndrome (the exomphalos-macrogloss~a- gigantism syndrome): repo~t of two cases and revlew of the I~terature. A/ledic'ne 1970.49:279-298 7. Elliott M. Maher ER. Beckwith-Wiedemann syndrome. J Med Genet 1994;31:560-564. 8, De Baun MR. Tucker MA, Risk of cancer during the flrst four year of fe In children fron the Beckwith W~edernann syndro~ne registry. J Pediatr 1998; 1321398-400. 9. Wiedemann HR. Tumours and hemihypertrophy assoclated w~th W~edemann-Beckwith syndrome (Letter). Eur J Pedial 1983 141:129. 10 Haas OA. Zoubek A. Grumayer ER. Gadner H. Constitutional interstitial deletion of I lpl 1 and pericentr~c invers~on of chromosome 9 in a patient with Wiedemann-Beckwith syndrome and hepatobastoma Cancer Genet Cytogeriet 1986,23:95-104. 11. Hoovers JMN, Kal~kin LM, Johnson LA. Alders M, Redeker B. Law DJ. Bliek J. Steenman M. Benedict M. Wlegant J. Lengauer C. Talllon-M~ller P. Schlessinger D. Edwards MC. Elledge SJ. Ivens A. Westerveld A, L~ttle P. Mannens M. Fe~nberg AP. Multiple genetic loci with~n 11p15 defined by Beckw~th- W~edernann syndrome rearrangement hreakpo~nts and subchromosomal lransferable fragments Proc Nat Acad SCI 1995, 9212456-12460. 12. Jeanpierre M. Henry I. Turleau C. Ullrich A. Mallet J, de Grouchy J. Junien C. Beckwlth-Wiedemann syndrome (BWS] and 11p15 markers (Abstract). Cytogenet Cell Gene1 1985;40:661 13. Norman AM. Read AP. Clayton-Smith J. Andrews T. Donna1 D. Recurrent Wledemann-Beckw~th syndrome with inversion of chromosome (1 1) (pl 1 2p15 5) Am J Med Genet 1992: 42:638-641 14. P~ng AJ, Reeve AE, Law DJ. Young MR Boehnke M. Fe~nberg AP. Genetic llnkage of Beckwith-Wiedemann syndrornc to 11p15. Am J Hurn Geriel 1989. 44:720-723. 15. Schmutz SM. Deletion of chromosome 11 (pl 1 pl3) In a patlent with Beckwith-Wiedemann syndrome Ciin Genet 1986:30: 154-1 56. 16. Grundy RG. Pr~tchard J, Bara~tser M, R~sdon A. Robards M. Perlman and W~edemann-Beckwith syndromes: two distinct conditions assoclated with W~lms tumour. Eur J Pediatr 1992:151,895-898. 17. Clayton-Sm~th J. Read AP, Donna1 D. Monozygotic twinning and Wiedemann-Beckwith syndrome. Am J Med Genet 1992:42:633-637. 18. Pettenati MJ. Haines JL. Hlggins RR. Wappner RS. Palmer CG. Weaver DD. Wledemann-Beckwirh syndrome: presentation of clinical and cytogenetic data on 22 new cases and revlew of the literature. Hun1 Genet 1986:74143-154.