INTOXICACIÓN POR ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS (ADT) 1. INTRODUCCION Los ATD se absorben bien vía oral, su vida media es larga, se metabolizan en el hígado y se eliminan por bilis, presentando circulación enterohepática. La concentración sérica pico se produce de 2 a 8 horas después de la administración de una dosis terapéutica. En caso de sobredosis, y debido al efecto anticolinérgico de estas sustancias se produce un enlentecimiento del vaciado gástrico y, por lo tanto, un retraso en la absorción del fármaco. Tienen capacidad para inhibir la recaptación de neurotransmisores (norepinefrina, dopamina, serotonina), sus efectos anticolinérgicos y antihistamínicos, así como, sus efectos sedantes En la mayoría de los casos de intoxicación, el cuadro clínico aparece rápidamente y la mayoría de las muertes se produce en las primeras horas de presentación. Considerándose dosis tóxica en adultos de 0,5 gr (niños a partir de 5 mg/kg), dosis letal adultos 1,5 gr (niños 15 mg./kg.) 2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS A nivel neurológico producen somnolencia con fases de agitación, alucinaciones, coma y convulsiones. Generalmente el coma es superficial y no se produce depresión respiratoria si no está asociado a otros fármacos. En la exploración neurológica de estos pacientes suelen conservar tono muscular, reflejos osteotendinosos, fotomotor y corneal. Hay reactividad al dolor, movimientos espontáneos (tipo mioclónico) que se exacerban al explorar al paciente y no suele haber depresión respiratoria excepto en grandes sobredosis o asociaciones. Los reflejos pueden ser vivos, el tono muscular podría estar aumentado y es posible el signo de Babinski y respuestas motoras en hiperextensión. Puede haber nistagmus o movimientos incoordinados de ambos ojos. Puede haber midriasis. Las convulsiones son más frecuentes en pacientes con QRS prolongado. Las convulsiones se producen con mayor frecuencia en las primeras horas tras la ingestión y suelen ser generalizadas, breves y remitir antes de que se pueda administrar algún anticonvulsivante. Las mioclonias son menos frecuentes que las convulsiones, y aunque las complicaciones son las mismas, estas son menos probables que ocurran. Los efectos anticolinérgicos centrales y periféricos pueden manifestarse con retención urinaria y el ileo intestinal. Las pupilas suelen estar dilatadas (aunque el tamaño pupilar puede ser variable, debido a la doble influencia del bloqueo colinérgico y de los receptores alfa. La arreactividad pupilar a la luz se ha descrito en muy raras ocasiones. Otros síntomas son la sequedad de boca y piel, cara enrojecida, taquicardia, hiperactividad psicomotriz, febrícula. Es importante conocer que las manifestaciones anticolinérgicas puede ser más patentes al cabo de 12, 24 o 36 horas de la intoxicación, que en el momento del ingreso. 1
A nivel cardiovascular producen alteraciones del intervalo QRS, siendo la prolongación del intervalo QRS una de las alteraciones más características de la intoxicación grave por ADTs. La morfología del complejo QRS muestra un retraso inespecífico de la conducción intra-ventricular; el bloqueo de rama derecha es menos frecuente. Es importante conocer que los pacientes con un intervalo QRS prolongado tienen mayor probabilidad de presentar complicaciones graves: - Un intervalo QRS de más de 0.16 segundos tienen mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares. - Un QRS mayor de 0.10 segundos tienen más riesgo de sufrir convulsiones. - A nivel de la conducción AV en la sobredosis por ADTs se produce una prolongación del intervalo PR, siendo rara la aparición de bloqueo aurículo-ventriculares de segundo y tercer grado. El intervalo QT está ligeramente prolongado a las dosis terapéuticas de los ADTs, siendo más prolongado en los casos de intoxicación. Sin embargo, el grado de prolongación del intervalo QT no tiene valor para predecir la aparición de posibles complicaciones. - La alteración del ritmo cardíaco más frecuentemente asociada a la intoxicación por ADTs es la taquicardia sinusal (más del 50% de los pacientes), que puede estar agravada por la hipoxia, hipotensión, hipertermia o el uso de agonistas beta-1-adrenergicos. - La taquicardia ventricular es probablemente la arritmia ventricular más frecuente en pacientes con intoxicación por ADTs, sin embargo, puede ser difícil de distinguir de una taquicardia sinusal con complejo QRS ancho cuando las ondas P no son visibles. La fibrilación ventricular generalmente es una arritmia terminal que se produce como complicación de la taquicardia ventricular y la hipotensión. Las torsades de pointes también se han descrito en las intoxicaciones por ADTs, pero es poco frecuente y puede producirse a las dosis terapéuticas de algunos ADTs. Los ritmos ventriculares lentos, con bradicardias extremas, pueden producirse en caso de intoxicación masiva por ADT. - La hipotensión y el shock en estos paciente se produce por una disminución de la contractilidad miocárdica (efecto inotrópico negativo; en general se acompaña de QRS ancho), vasodilatación (efecto α-bloqueante), transtornos del ritmo (en casos severos y raro, deplección de volumen intravascular, hipoxia, hipertermia, acidosis, ingestión conjunta de otras sustancias cardiodepresoras o vasodilatadoras, etc. 2
3. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Las intoxicaciones que con mayor frecuencia pueden confundirse con la sobredosis de ADTs son aquellas situaciones que dan lugar a un ensanchamiento del complejo QRS: - La sobreingesta de tioridazina y mesoridazina, dos fenotiacinas, prolongan el complejo QRS y el intervalo - La hiperpotasemia y la hipocalcemia (esta última, además, daría lugar a la aparición de espasmos musculares y mioclonias). - Los beta-bloqueantes, principalmente el propanolol pueden causar convulsiones y trastornos de la conducción cardíaca. - El Tramadol que produce una inhibición de la recaptación de las aminas biológicas, puede teóricamente dar lugar a los efectos de la intoxicación por opiaceos y ADCs. - La carbamacepina puede producir los mismos efectos tóxicos que los ADTs, incluso puede producir o agravar un bloqueo auriculo-ventricular, pero no prolonga la duración del complejo QRS. - La cardiotoxicidad de los ADTs puede ser difícil de diferenciar de la producida por la sobredosis de antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, procainamida y disopiramida) y clase Ic (flecainida y propafenona). 4. TRATAMIENTO Resumen de la actitud terapéutica y medidas generales a tomar en un paciente con sospecha de intoxicación por ADT: En los pacientes sintomáticos, hay que hacer una rápida evaluación, y si hay disminución del nivel de conciencia o hipoventilación, se debe aislar la vía aérea y ventilar al paciente para evitar la acidosis respiratoria, ya que ésta podría empeorar el cuadro. Tras exploración física, realizar extracción de analítica completa con gasometría (hemograma, coagulación y bioquímica glucosa, urea, creatinina, Na, K, Calcio, Proteinas totales, CK y gasometría venosa). Realizar un electrocardiograma a su llegada y a las 6 horas. Monitorización continúa del ritmo cardiaco y contantes vitales. Medidas para para disminuir la absorción: Lavado gástrico: o La absorción retardada de los antidepresivos tricíclicos hace que el período útil para la práctica del vaciado gástrico o Lavado gástrico dentro de las 4-6 horas (en los casos graves). o Carbón activado (25 gr) dosis inicial: 3
En casos graves (en coma): administración secuencial de carbón activado con dosis repetidas (existe circulación enterohepática) de 25 g a las 3 y 6 horas conjuntamente con un catártico (sulfato sódico: 30 g a las 3 y 6 horas). No están indicadas medidas de depuración renal ni extrarrenal. Tratamiento de las alteraciones cardiovasculares. - El uso de bicarbonato intravenoso es muy útil para evitar alteraciones graves, pero la alcalinización excesiva puede provocar una alcalosis metabólica, hipoventilación, hipopotasemia y edema pulmonar y cerebral. - Está contraindicado el uso de antiarrítmicos Ia y Ic (Quinidina, Procainamida, Disopiramida, Propafenona, Flecainida). - La cardioversión eléctrica es poco efectiva. - La taquicardia sinusal por efecto anticolinérgico no requiere tratamiento casi nunca. Si hay frecuencias >160 lpm, con repercusión hemodinámica puede administrarse con cautela Propanolol 1-2 mg i.v. - Las alteraciones de la conducción IV (QRS > 10 sg) suelen responder a la corrección de la acidosis, debiendo administrar bicarbonato sódico 1/6 molar (500ml en 6 horas) para mantener ph > 7,45 (+/-7,50) y que puede ir repitiendo. Se debe suspender alcalinización si ph >7,55 o Exceso de Bases > +10 o Na plasmático > 150 meq/l o PVC > 15 cm H20 - Además de la fluidoterapia con suero fisiológico al 0,9% para corrección de la hipovolemia relativa, se debe aportar glucosa al 5% (500ml/6horas). La glucosa y el bicarbonato se deben administrar de forma continua, no alterna. - El magnesio se administra de forma inespecífica si hay QT largo y para prevenir arritmias ventriculares. - Ante la aparición de bloqueos AV de segundo o tercer grado, se debe administrar pauta de bicarbonato 1/6 Molar (500ml en 6 horas) (ver pauta previa) y si no hay respuesta utilizar isoprenalina y/o marcapasos provisional. - La hipotensión hipotensión y el shock se trata con suero fisiológico y alcalinización con bicarbonato sódico 1/6 M (500 ml en 3 horas), siendo una pauta recomendada la perfusión rápida de bicarbonato 1 molar por una vía venosa central, perfundiendo unos 100 ml (100 meq) en unos 60 minutos, que puede ir repitiendo hasta que el trastorno se corrija, o el ph supere 7 55, o el exceso de base > 10 meq/l, o el Na plasmático supere los 150 meq/l, o la PVC ascienda por encima de 15 cm H20, o aparezcan signos de edema pulmonar. - Se debe intentar no sobrepasar los 250 ml (250 meq de bicarbonato molar) cada 6 horas. La alcalinización puede provocar una intensa hipopotasemia, hipoventilación, edema pulmonar y edema cerebral. - Ante el desarrollo de parada cardiaca hacer reanimación prolongada incluyendo una perfusión rápida de bicarbonato 1 molar. (ver pauta previa del shock). 4
En caso de convulsiones, suelen ser breves y simples, se puede utilizar benzodiacepinas (diacepan), propofol y/o barbitúricos, debiendo tener cuidado con el uso de flumazenil y fisostigmina que pueden desencadenarlas. El flumazenilo se puede considerar contraindicado por este motivo - desencadenar convulsiones - aunque podría utilizarse si se sospecha que hay benzodiacepinas asociada y o La fisostigmina está contraindicada en casos de hipotensión, bradicardia o trastornos de la conducción y, excepcionalmente, puede desencadenar broncoconstricción y convulsiones. La alcalinización las previene. Pero no tiene efecto una vez instaurada. Ante el desarrollo de estatus epiléptico, muy frecuente con la amoxapina, hay que ser más agresivo para prevenir el desarrollo de acidosis, hipertermia y rabdomiolisis, debiendo utilizar dosis altas de benzodiacepinas. Pudiendo ser necesario la intubación orotraqueal y sedación profunda y si con esto no se controlan, algunos autores recomiendan la utilización de un relajante muscular no despolarizante de acción corta, como el vecuronio + fenobarbital (15-20 mg/kg) ó tiopental (3-5 mg/kg ) ó fenitoína (18 mg/kg). El síndrome anticolinérgico. La intoxicación por antidepresivos tricíclicos comporta casi siempre manifestaciones anticolinérgicas y no suele requerir tratamiento específico. Las manifestaciones neurológicas centrales pueden ser intensas: agitación, alucinaciones, agresividad, temblores, mioclonias intensas, lenguaje rápido y disártrico, etc, Clásicamente se recomendaba el uso de fisostigmina, a dosis 1 o 2 mg iv en 5 minutos, repetibles cada 10 min hasta obtener respuesta (máximo 10 mg). Si se obtiene respuesta, como la semivida de la fisostigmina es corta, el cuadro anticolinérgico puede recidivar al cabo de 30-60 min, por lo que se administrarán nuevos bolos iv (preferible) y/o se instaurará una perfusión contínua de unos 2 mg/hora. Actualmente su uso esa muy cuestionado por que puede agravar la cardiotoxicidad y crisis convulsivas, además de estar completamente contraindicada en caso de de hipotensión, bradicardia o trastornos de la conducción y, excepcionalmente, puede desencadenar broncoconstricción y convulsiones. 5