Prevención y tratamiento de la alergia a los fármacos. Desensibilización

capítulo 69 Prevención y tratamiento de la alergia a los fármacos. Desensibilización M.T. Audícana Berasategui, N.R. Ortega Rodríguez, P. García Ortega, O. Uriel Villate La alergia a los medicamentos constituye una de las áreas más complejas dentro de la inmunología clínica. La enorme cantidad y variedad de fármacos que se administran a diario en todo el mundo supone un número importante de potenciales reacciones adversas, que no siempre se diagnostican adecuadamente y que, en ocasiones, llevan a evitar la administración de los fármacos de elección. Hay estudios que estiman que alrededor del 6,7% de los pacientes hospitalizados sufren reacciones adversas a los medicamentos (1) y, de ellas, el 6-10% son debidas a reacciones de tipo inmunológico. A ello se ha de añadir el elevado número de pacientes tratados a diario de manera ambulatoria, y de los que es más difícil llevar un control de posibles reacciones alérgicas. A pesar de conocer el mecanismo de acción de los medicamentos y sus efectos secundarios, es difícil predecir el desarrollo de reacciones adversas inmunológicamente mediadas que se van a generar durante su administración. FACTORES DE RIESGO Se han identificado diversos factores que influyen en la expresión de las respuestas inmunitarias y las reacciones clínicas a fármacos (2), por lo que es importante conocerlos con objeto de poder prevenir posibles reacciones inmunológicas. Estos factores pueden dividirse en dos grandes grupos: Factores dependientes del fármaco: Capacidad de unión a proteínas. Dosis y posología. Vía de administración. Factores dependientes del paciente: Factores genéticos: metabolismo, susceptibilidades individuales en el sistema inmune. Existencia de reacciones alérgicas previas. Enfermedades concurrentes. Otros: edad, sexo, otros tratamientos concomitantes. Factores dependientes del fármaco En términos generales, se ha visto que el desarrollo de respuestas inmunológicas a los fármacos es más probable en los siguientes casos: Fármacos o sus metabolitos con elevada capacidad de unión a proteínas Un aspecto característico de los medicamentos, que contrasta con la mayoría de los demás alérgenos es que, salvo algunas excepciones como la L-asparraginasa, la insulina, los sueros heterólogos, las hormonas y los factores de la coagulación, son sustancias no proteicas de peso molecular bajo (< 1.000 Da). De este modo, necesitan unirse a una molécula transportadora de mayor peso molecular (habitualmente, un péptido) para interactuar con las inmunoglobulinas y los receptores de las células T. Por lo tanto, la mayor parte de los medicamentos entran dentro del grupo de los denominados haptenos, es decir, que precisan unirse a proteínas para ser inmunogénicos. La mayoría de los fármacos, a excepción de los betalactámicos, tienen poca capacidad para formar enlaces covalentes con las proteínas autólogas (3). Administración a dosis altas y de forma intermitente Esto es debido a la relación de dependencia de la dosis entre la exposición al hapteno, las uniones covalentes y la densidad de los receptores de las células T (4). Vías de administración del fármaco Los tratamientos tópicos son más sensibilizantes que los parenterales y éstos, a su vez, más que los administrados por vía oral. Esta hipótesis está basada en estudios realizados en animales de experimentación en los que se ha observado que la administración por vía oral de una proteína o posible factor sensibilizante disminuye la respuesta inmunitaria periférica con respecto a la exposición por vía tópica o sistémica (5). Este fenómeno es conocido como tolerancia oral y pudiera ser debido a la inactivación de células T específicas o a la producción de citocinas inhibidoras (TGF-β o IL-10). De este modo, se podría considerar que la baja incidencia de reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos es debida a este fenómeno de tolerancia oral y que una alteración en la misma conduciría al desarrollo de la correspondiente respuesta inmune contra el mismo. Sin embargo, se necesitan estudios que verifiquen si ocurre esto mismo cuando se administran los denominados haptenos. En contra de esta

1370 Prevención y tratamiento de la alergia a los fármacos. Desensibilización hipótesis se han descrito cuadros de anafilaxia grave tras la administración de fármacos por vía oral, e incluso mediante exposiciones no terapéuticas (6). Factores dependientes del paciente Existen factores dependientes del propio paciente o persona que recibe el medicamento que pueden influir en el desarrollo de una respuesta inmunitaria frente al mismo. Factores genéticos Metabolismo Hay diferencias genéticas en relación con los procesos enzimáticos del metabolismo de los medicamentos que pueden hacer variar la cantidad de metabolitos reactivos y la rapidez con la que se degradan. Por ejemplo, se ha observado que el 90% de los pacientes (frente al 45% del grupo control) que han sufrido un síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, tras un tratamiento con sulfamidas, presentan un fenotipo de acetiladores lentos de la enzima N-acetiltransferasa (7). Hay otra serie de factores no genéticos, como la administración concomitante de otros medicamentos, la edad, la dieta, la ingestión de alcohol y el tabaco, entre otros, que también influyen en el metabolismo enzimático. Susceptibilidades individuales en la respuesta inmunitaria Algunos estudios han demostrado una relación entre el genotipo del antígeno leucocitario humano (HLA) y la incidencia de determinadas reacciones de hipersensibilidad secundarias a los medicamentos (8-11), pero no se ha podido determinar aún una clara relación causa-efecto. Así, algunos genes HLA específicos aumentan notablemente el riesgo de desarrollar necrólisis epidérmica tóxica inducida por sulfonamidas, agranulocitosis inducida por levamisol, lupus inducido por hidralazina y nefrotoxicidad inducida por sales de oro o penicilamina (12,13). Los pacientes atópicos no presentan mayor riesgo de desarrollar reacciones alérgicas a los medicamentos comparados con la población general (2). Sin embargo, sí parece ser mayor en ellos el riesgo de sufrir reacciones pseudoalérgicas, especialmente con los medios de contraste radiológicos (14). En cuanto al sexo femenino, se ha demostrado que predispone a padecer determinadas reacciones adversas farmacológicas, aunque puede darse el sesgo de que las mujeres utilizan más las consultas médicas. En un estudio prospectivo llevado a cabo en una cohorte de pacientes diagnosticados de lepra se intentó examinar la posible influencia del sexo, entre otras entidades, como posible factor de riesgo a la hora de desarrollar reacciones adversas por fármacos. De este modo, a pesar del predominio de la enfermedad en hombres, se observó un mayor número de reacciones de hipersensibilidad del tipo I en el grupo de las mujeres. Se cuestiona que esto pueda ser debido a factores genéticos o inmunológicos (15). Del mismo modo, es conocida la mayor predisposición que presentan las mujeres para presentar reacciones adversas con los relajantes musculares (16). Por otra parte los pacientes VIH positivos están hasta 100 veces más predispuestos a presentar reacciones adversas que la población general. Esto se ha descrito al ser tratados con fármacos antimicrobianos en general y, más recientemente, con antirretrovirales (17). Las causas de esta incidencia aumentada de reacciones adversas medicamentosas probablemente son múltiples y se analizan con más detalle en el capítulo correspondiente de este Tratado. Reacciones alérgicas previas Los pacientes que han presentado reacciones alérgicas frente a un medicamento tienen una mayor probabilidad de desarrollar alergia frente a otros (18,19). Existencia de enfermedades concurrentes Se ha observado que la existencia previa de determinadas enfermedades se asocia con un mayor desarrollo de reacciones alérgicas a determinados fármacos. Sería el caso de la alergia a las sulfamidas en los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (20,21), o la alta frecuencia de exantema cutáneo en los pacientes con infección por el virus de Epstein-Barr y que son tratados con aminopenicilinas (22). Los pacientes con enfermedades que requieren múltiples tratamientos antimicrobianos como los que padecen fibrosis quística, por ejemplo también presentan más incidencia de reacciones alérgicas a los mismos. Por otro lado, aunque la atopia no es un factor de riesgo para el desarrollo de alergia a los fármacos, sí predispone a reacciones de mayor gravedad en los pacientes sensibilizados, principalmente en los asmáticos (2,23). Otros La edad avanzada se considera un factor de riesgo, relacionado con la mayor posibilidad de exposición a los medicamentos. Según los estudios realizados por Tran y cols. (24), parece ser que existen diferencias en las reacciones farmacológicas de mecanismo inmunitario, aunque son necesarios más estudios para corroborarlo. Los pacientes tratados con bloqueantes beta-adrenérgicos, incluidos los tratamientos tópicos, como las soluciones oftálmicas de timoftol, presentan una mayor susceptibilidad a presentar reacciones adversas que, además, pueden ser más refractarias al tratamiento de una eventual anafilaxia (25). PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO Tratamiento de las reacciones alérgicas por fármacos Principios generales del tratamiento de las reacciones agudas El tratamiento de las reacciones alérgicas por fármacos se basa en tres pilares fundamentales (26) : Identificación del cuadro clínico. Identificación del agente responsable y decisión sobre la continuación o el cese de su administración. En caso de considerarse necesario, administración del tratamiento adecuado para revertir los síntomas:

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1371 La urticaria, angioedema y anafilaxia se tratan con antihistamínicos, corticoides y/o adrenalina parenterales siguiendo las pautas habituales de cualquier reacción alérgica. Los antihistamínicos son útiles para aliviar el prurito y pueden ser útiles como tratamiento sintomático de exantemas leves. En los procesos más graves como pueden ser la urticaria sistémica, el angioedema y exantemas extensos los corticoides se emplean de rutina. En los casos de anafilaxia, la adrenalina es el tratamiento indicado en primera instancia y pueden ser necesarias otras medidas de tratamiento cardiovascular (perfusión endovenosa y vasopresores) así como control del broncoespasmo mediante broncodilatadores, oxigenoterapia o incluso medidas de reanimación y soporte vital dependiendo de la gravedad del cuadro. Los tratamientos a base de antihistamínicos y corticoides están indicados una vez superado el riesgo vital y la hospitalización y vigilancia durante al menos 24 horas suelen ser necesarias en los casos graves. En el caso de la enfermedad del suero inducida por fármacos, la eliminación del fármaco sospechoso y la administración de antihistamínicos y corticoides suelen ser suficientes. En los casos de mayor gravedad, la plasmaféresis puede resultar útil. Para el tratamiento del síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, se han empleado ampliamente los corticoides a dosis altas, aunque su uso sigue siendo actualmente muy debatido. Para los casos moderados pueden administrarse 80 mg de prednisona al día y, en los casos más graves, se recomienda hospitalización, medidas de soporte y metilprednisolona IV a dosis de 60 mg/4-6 h. Es importante ir reduciendo las dosis de manera gradual a lo largo de 2-3 semanas, ya que una retirada brusca puede ocasionar recaídas (27,28). En la necrólisis epidérmica tóxica, se requiere siempre hospitalización y en muchas ocasiones, para controlar el proceso, estos pacientes suelen precisar vigilancia en una unidad de quemados. En otras reacciones, como la fiebre de origen medicamentoso, las vasculitis o las reacciones que afecten a los elementos circulantes de la sangre, incluso a los órganos sólidos, el tratamiento con corticoides suele ser suficiente para acelerar la resolución del proceso. Tratamiento farmacológico alternativo de la enfermedad subyacente También en este caso son tres los principios fundamentales que es necesario tener en cuenta: Selección de fármacos alternativos, con efectos terapéuticos similares a los del medicamento en cuestión, pero sin reactividad cruzada inmunológica o farmacológica. En general, los fármacos de estructura química similar es más probable que induzcan respuesta cruzada a nivel inmunológico. En el caso de alergia a antibióticos betalactámicos, es muy probable que existan alternativas antibióticas de otro grupo y, si no fuera posible, se recomienda elegir aquellos fármacos con menor similitud en su estructura química. Estos supuestos se analizan en profundidad en los capítulos dedicados a estos fármacos. Sin embargo, cuando la reacción adversa no es mediada por células ni anticuerpos sino por un mecanismo idiosincrásico, la estructura química no es la clave a la hora de elegir fármacos alternativos sino que la metabolización o el mecanismo de acción son más importantes; un ejemplo de este tipo lo constituyen los AINE, ampliamente revisados en este Tratado. Administración de premedicación en los casos que se considere oportuno, para evitar o disminuir la intensidad de una posible reacción. Como pilar básico, en los casos en los que no es posible encontrar alternativa o en los que se requiere un tratamiento urgente, estaría indicado un procedimiento de desensibilización. Respecto a la premedicación con antihistamínicos, en combinación o no con corticoides, ha demostrado ser un método eficaz para reducir la incidencia y gravedad de reacciones de hipersensibilidad inmediata producidas por medios de contraste radiológicos y para algunas de las reacciones inducidas por opiáceos y relajantes musculares de administración parenteral. Es importante señalar que, en general, no sirve para prevenir las manifestaciones anafilácticas derivadas de una reacción mediada por IgE que ponen en peligro la vida del paciente. La premedicación, en general, sería recomendable en aquellos casos en los que se ha descartado en la medida de lo posible un mecanismo de hipersensibilidad mediado por IgE. Sirva como ejemplo el caso de los pacientes con antecedentes de reacciones adversas frente a medios de contraste radiológicos, en los cuales se ha demostrado que la incidencia de reacciones desciende de un 10-30% hasta un 2-5% (29). Aunque este tema se trata en profundidad en otro capítulo de este Tratado, a continuación se detalla el protocolo propuesto por Greenberger y Patterson para el uso de premedicación en adultos: Tiempo antes de la prueba Fármaco* Dosis 13 horas Prednisona 50 mg 7 horas Prednisona 50 mg 1 hora Prednisona 50 mg Difenhidramina 1 mg/kg *Se pueden utilizar corticoides o antihistamínicos H1 alternativos por vía oral o parenteral. Otro ejemplo lo constituyen las normas de premedicación que se recomiendan en aquellos pacientes que han sufrido reacciones de tipo anafilactoide en el curso de una intervención quirúrgica, una vez realizado el estudio alergológico pertinente, como se pormenoriza en el capítulo correspondiente (30). Prevención de las reacciones adversas por fármacos No se ha de olvidar que la mejor manera de disminuir la incidencia de reacciones adversas a los medicamentos es el uso de los mismos en aquellos casos en los que están realmente indicados. Hay un estudio que muestra cómo, en el caso de 30 muer-

1372 Prevención y tratamiento de la alergia a los fármacos. Desensibilización tes secundarias a reacción anafiláctica por penicilinas, solamente 12 pacientes presentaban clara indicación de tratamiento con las mismas (31). En un artículo de revisión, Von Laue y cols. concluyen que la incidencia de reacciones adversas en los pacientes hospitalizados oscila entre el 0,7-6,5% y, de ellos, el 56,6% podían haberse evitado. La mayoría de las reacciones adversas se atribuyen a errores en la trascripción, dispensación y administración de los medicamentos (32). Es importante preguntar siempre al paciente sobre la posible existencia de antecedentes de alergia a los medicamentos, teniendo en cuenta que, en ocasiones, existe la posibilidad de reacciones cruzadas entre los mismos. Aunque parece existir controversia, es preferible el uso de la vía oral frente a la parenteral a la hora de administrar los medicamentos por ser las reacciones alérgicas menos frecuentes y de menor gravedad con la primera de ellas (2). Del mismo modo, los tratamientos no deben prolongarse más de lo indispensable ni con frecuencias superiores a lo recomendable ya que ello, no sólo supone una mala praxis, sino que aumenta el riesgo de sensibilización y de reacciones alérgicas. Se puede concluir diciendo que es difícil prevenir y evitar el desarrollo de reacciones adversas a los medicamentos. Sin embargo, el conocimiento más amplio de sus bases moleculares, junto con los recientes estudios clínicos, consiguen que progresivamente se vaya mejorando la capacidad para diagnosticar, tratar y evitar este tipo de reacciones. Asimismo, el conocimiento y la identificación de los posibles factores de riesgo pueden resultar un arma útil para su prevención y tratamiento. DESENSIBILIZACIÓN Introducción El hecho de readministrar un fármaco con el cual un paciente presentó una reacción adversa grave con anterioridad, desde un punto de vista ético y medicolegal, puede parecer una aberración y violación del juramento hipocrático. Sin embargo, no sólo esta práctica está admitida, sino que puede ser el único tratamiento posible en caso de que no exista una alternativa terapéutica válida, si bien se deben cumplir una serie de requisitos que forman parte del procedimiento denominado desensibilización. La desensibilización se ha definido como el procedimiento por el cual a un paciente alérgico a un fármaco se le administran dosis crecientes de dicho fármaco, con el propósito de inhibir temporalmente su capacidad de respuesta alérgica al mismo. Consiste, básicamente, en administrar el fármaco en cantidades inicialmente muy bajas y progresivamente crecientes, hasta alcanzar la dosis terapéutica en un tiempo que oscila entre unas horas y varios días. Desde un punto de vista estricto, la desensibilización debería administrarse en los casos de reacciones adversas del tipo inmediato y, presumiblemente, mediadas por IgE. Sin embargo, esta práctica se lleva a cabo en muchos casos en los cuales, no sólo no se conoce el mecanismo de hipersensibilidad, sino que incluso se desconocen detalles importantes de la reacción adversa que presentó el paciente. Esto se debe a que, en la práctica clínica, existen situaciones en las que el riesgo vital exige una actuación rápida y, en estos casos, se pone en marcha la denominada administración cautelosa del fármaco (33). Con este término, Patterson se refiere a aquellos casos en los que se aplica una desensibilización aun cuando no se haya podido confirmar una reacción mediada por IgE. Entre los fármacos que inducen reacciones adversas no mediadas por IgE, con los que se han llevado a cabo diversas pautas de desensibilización, se encuentran los AINE, el alopurinol y el cotrimoxazol (asociación entre sulfametoxazol y trimetoprim), entre otros. Es evidente que, en los últimos años, se han desarrollado un gran número de nuevos fármacos para el diagnóstico y el tratamiento y, puesto que la desensibilización requiere una actuación rápida, este capítulo pretende ser una guía práctica en el manejo de dichas pautas. Procedimiento El proceso de desensibilización consiste básicamente en la administración del fármaco implicado en dosis progresivamente crecientes, a intervalos entre 15 y 30 minutos, bajo una monitorización cuidadosa del paciente. El mecanismo por el cual se induce tolerancia al fármaco, es complejo y parece depender de una desensibilización específica que afecta a los propios mastocitos. Este mecanismo de desensibilización mastocitaria, aunque poco conocido, se induce a partir de las dosis bajas de antígeno que son capaces de generar varios fenómenos entre los que podemos citar, entre otros: la degranulación progresiva y el agotamiento de los mediadores, la formación de conjugados hapteno-transportador, la presencia de haptenos inhibidores monovalentes, los gradientes de afinidad de los anticuerpos específicos y la desensibilización gradual de mastocitos y basófilos (34,35). Al final de una desensibilización eficaz, se puede observar una disminución del tamaño de la prueba cutánea con el fármaco implicado, lo que confirma la abolición temporal de la respuesta alérgica del individuo. Así, se puede afirmar que la desensibilización es un proceso activo, dependiente de la dosis, reversible y que va íntimamente ligado a la presencia continua del fármaco en el organismo. De hecho, pueden producirse reacciones anafilácticas, tanto por suprimir la administración del fármaco, como al incrementar considerablemente la dosis. En general, se considera que la desensibilización pierde su efectividad al suspender la administración del fármaco por un periodo superior a 48 horas. Es un procedimiento de riesgo que requiere siempre un exhaustivo control alergológico y, en muchos casos, la hospitalización en una unidad de cuidados intensivos. Esto obliga a solicitar el correspondiente consentimiento informado, por parte del propio paciente o sus familiares o allegados, en caso de incapacidad o minoría de edad. La desensibilización debería ser realizada por personal médico y de enfermería entrenado y, obviamente, debería disponerse de un equipo médico completo con objeto de vigilar correcta-

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1373 mente y tratar una posible anafilaxia. Es deseable que la medicación que se va a administrar esté bien etiquetada y que, al menos la adrenalina, esté precargada en la cabecera del enfermo (36). También se considera recomendable disponer de antihistamínicos y corticoides parenterales, solución salina fisiológica y broncodilatadores en solución con un sistema de nebulización. Como en todas las pruebas de exposición a fármacos, se deben monitorizar las constantes y observar al paciente. El propio paciente también debería ser correctamente informado de los posibles síntomas subjetivos o pródromos que permiten evaluar al sanitario, de forma precoz, la anafilaxia. Aunque de forma estricta, la desensibilización debería ser aplicada en los casos de anafilaxia y/o reacción de hipersensibilidad mediada por IgE, en la práctica, en muchas ocasiones, se debe recurrir a un protocolo urgente y práctico de administración cautelosa del fármaco por motivos de urgencia vital ya que no se conoce con exactitud el mecanismo implicado en la reacción adversa con el fármaco. Los motivos son varios: 1. La mayoría de los fármacos inducen reacciones que no están mediadas por IgE o en las que no se ha podido confirmar dicho mecanismo. Ejemplos en este sentido son: las reacciones cutáneas y/o febriles inducidas en los pacientes con SIDA en tratamiento con cotrimoxazol, antirretrovirales, antifúngicos, anticonvulsivantes o tuberculostáticos, entre otros fármacos. 2. En muchas ocasiones, el paciente ha presentado una reacción adversa con un fármaco concreto, pero no fue estudiado en su día. Al realizar un estudio alergológico tras un intervalo largo superior a un año, por ejemplo pueden obtenerse resultados falsamente negativos. 3. Es posible que el paciente esté recibiendo tratamiento antihistamínico o corticoideo a dosis altas y el resultado de las pruebas cutáneas no sea fiable (independientemente del fármaco implicado). 4. Para la mayoría de los fármacos la rentabilidad de las pruebas cutáneas es muy baja. 5. Algunos pacientes con reacciones de idiosincrasia a los AINE o a otros fármacos también son candidatos a desensibilización por requerirlos selectivamente, tanto de forma temporal como permanente. El uso de premedicación en las pautas de desensibilización no se considera recomendable como norma general, dado que puede enmascarar reacciones adversas, aunque en determinados protocolos los autores la han empleado. A lo largo del capítulo, se mencionarán aquellas pautas que se han realizado con premedicación, especificando los fármacos empleados, respectivamente. A pesar de que los mecanismos involucrados en las reacciones adversas sean heterogéneos o incluso desconocidos, afortunadamente, la mayoría de este grupo heterogéneo de pacientes acaba tolerando de nuevo el fármaco implicado, si se sigue un protocolo adecuado, gradual y personalizado de desensibilización (37). Premisas iniciales Comprobar que el tratamiento a instaurar es necesario y no existe mediación alternativa y adecuada. Obtener un consentimiento informado del paciente o sus familiares y/o allegados, asumiendo los riesgos de la prueba de desensibilización. Instaurar una vía endovenosa que sea eficaz, tanto para la administración del fármaco (en caso de desensibilización vía endovenosa), como para el tratamiento de una posible reacción adversa grave. Revisar el procedimiento que se debe seguir con el personal médico y de enfermería a cargo del paciente, tanto para la desensibilización, como ante una posible reacción adversa y/o anafilaxia. Asegurarse de la presencia física del personal, tanto médico como de enfermería, en la cercanía del paciente a lo largo de todo el procedimiento. Disponer de la medicación y el material necesarios para el tratamiento de una eventual anafilaxia. Instruir al paciente y al personal que lo atiende sobre las posibles manifestaciones precoces de anafilaxia (prurito palmoplantar, taquicardia, sensación de mareo, calor, disnea, tos irritativa...) y vigilancia estricta de eritemas, urticaria, angioedema o disnea, entre otras manifestaciones compatibles con hipersensibilidad, en cuyo caso se tomarán las constantes vitales y se permanecerá atendiendo al paciente hasta contactar con el médico responsable. Monitorizar al paciente o, al menos, registrar: coloración de piel y mucosas, valor de flujo espiratorio máximo, tensión arterial y pulso antes de cada nueva administración del fármaco. Vía de administración Se pueden utilizar tanto la vía oral como la parenteral para el inicio de una desensibilización, siendo ambas igualmente efectivas para alcanzar una desensibilización y para mantenerla. Algunos autores prefieren la vía endovenosa por considerarla más rápida y segura por permitir un control absoluto del nivel y de la concentración del fármaco que se administra (38,39). Este tipo de administración permite detectar con rapidez cualquier reacción adversa, sin interferencia de la absorción digestiva o la presencia de alimentos. La interrupción de la administración del fármaco, en caso de reacción adversa, se garantiza de forma rápida, en contraposición con la administración oral en la cual se requiere una absorción digestiva que se puede mantener por un periodo variable. El tratamiento de una posible reacción adversa va a ser posible de forma rápida al disponer ya de una vía endovenosa. Tanto la vía de administración como otros detalles del procedimiento serán variables en función entre otras circunstancias de la urgencia con que se requiera el fármaco. Como se verá a lo largo del capítulo, hay pautas muy variadas y en algunas es preferible la administración lenta oral incluso en forma de jarabes que se lleva a cabo en varios días y en otras se trata de un procedimiento urgente que requiere administración endovenosa e ingreso en una unidad de cuidados intensivos.

1374 Prevención y tratamiento de la alergia a los fármacos. Desensibilización Dosis del fármaco administrada El principio básico de la desensibilización exige comenzar por una dosis extremadamente baja y que no sea capaz de generar ningún tipo de respuesta alérgica. La elección de la dosis de inicio dependerá, pues, del tipo de reacción, el peso del paciente y en la medida de lo posible de experiencias previas o pautas ya establecidas como seguras. En caso de no seguir protocolos ya establecidos, se puede calcular la dosis inicial en función del grado de sensibilidad del paciente, recurriendo a una titulación de las pruebas cutáneas. La titulación requiere pruebas intradérmicas (ID), aunque también se puede comenzar por las pruebas intraepidérmicas (prick) a concentraciones altas. Las concentraciones se tomarán de las utilizadas para pruebas cutáneas con diluciones 1:10, 1:100 y 1:1.000 del fármaco, probándolas por duplicado y en sentido inverso. En caso de obtener una prueba positiva, se puede realizar el cálculo de la dosis inicial de tres formas: 1. La concentración 100 veces menor que la que indujo una prueba claramente positiva. Entendemos por positiva en intradermorreacción, cuando la pápula ha crecido con respecto a la inducida por SSF más de 4 mm en dos ejes y, además, presenta eritema e induce prurito. 2. La concentración 10 veces menor que la que indujo una pápula entre 3 y 4 mm mayor (en dos ejes perpendiculares) a la inducida por la solución salina en ID. Por tanto sería una prueba en el límite de la positividad. 3. La concentración que indujo una pápula de 3 mm en la prueba de punción. En caso de que se obtengan pruebas negativas o exista imposibilidad de realizarlas, se suele comenzar por ejemplo, en el caso de las penicilinas por la administración de una dosis que suponga el 1:10.000 de la dosis terapéutica (33). Administración Volumen Aunque depende de la pauta elegida, generalmente se emplean 30 ml por dosis en las orales; para la intradérmica, 0,02 ml; para la subcutánea, de 0,2 a 0,6 ml y para la intramuscular (IM) o endovenosa (EV), de 0,6 ml a 1 ml. Incrementos de dosis Los incrementos de dosis pueden ser variables: multiplicados por dos (duplicados (33) ), por tres (triplicados (40) ) o por diez, en los casos en los cuales se comienza por dosis muy bajas (32). Intervalo Habitualmente se suelen emplear intervalos de 20 a 30 minutos entre cada dosis para la administración oral y de 15 a 20 minutos para la parenteral. En caso de presentar una reacción adversa, se suelen indicar cambios en el intervalo, dependiendo de la gravedad del cuadro: 1. Se debe repetir dosis en caso de reacción leve. 2. Se debe retroceder a una dilución 1:10 o a la dosis previamente tolerada en caso de reacción moderada. 3. Se suspenderá si hay una reacción grave con compromiso hemodinámico. Seguimiento En la administración parenteral se prefiere una infusión continua. En la oral, la desensibilización se debe mantener con dosis al menos cada 24 h si bien, en algunos casos con AINE, se ha seguido un régimen de días alternos. Se deben evitar los lapsos e interrupciones por el riesgo de perder la desensibilización. También han de tenerse en cuenta circunstancias concomitantes como gastroenteritis o fármacos que interactúen con la absorción, metabolización o excreción en el sentido de disminuir los niveles plasmáticos. En casos de interrupción en la administración del fármaco que persista durante más de 48 horas se volverá a la desensibilización desde el inicio. Con algunos fármacos, la desensibilización se ha mantenido de forma crónica, incluso de por vida. Entre estos fármacos se encuentran los AINE, el alopurinol y el sulfametoxazol en la infección por el VIH, por ser tratamientos crónicos. Sin embargo, otros fármacos, como las penicilinas, sólo en contadas ocasiones se han administrado de forma crónica: en un caso, como tratamiento preventivo de infecciones graves y, en otro, de exposición ocupacional (41,42). Contraindicaciones En los casos de dermatitis exfoliativas, dermatitis con afectación de membranas mucosas (tipo Stevens-Johnson o síndrome de Lyell), afectación grave de un órgano o sistema vital como podría ser la hepatitis, la miocarditis, la nefritis, la anemia o una trombocitopenia grave inducida por fármacos la desensibilización está contraindicada. Complicaciones La desensibilización es un procedimiento de riesgo y, de hecho, conlleva cierta morbimortalidad. Estos hechos hacen obligado que se lleve a cabo por personal experto en el procedimiento, en muchas ocasiones con ingreso hospitalario y bajo consentimiento informado, como se ha mencionado previamente. Incluso existe controversia en la bibliografía sobre el lugar donde se debería realizar, ya que algunos autores consideran necesario, para garantizar más la seguridad, realizar esta técnica en una unidad de cuidados intensivos (43). Los efectos secundarios más frecuentes son de tipo inmediato y pueden ir desde reacciones cutáneas hasta el choque anafiláctico. Las erupciones cutáneas son los efectos adversos más frecuentes y se han descrito en el 30 al 80% de los casos tratados con penicilinas (37,44,45). Se han registrado casos de choque anafiláctico en el curso de una desensibilización, uno de ellos con sulfamidas, que cursó con hipotensión, taquicardia y prurito y se remontó con fluidos y 4 dosis de adrenalina (46). En la serie de Turvey (36), en la que se describen 57 desensibilizaciones con 12 antibióticos diferentes (el 90% de los pacientes padecían fibrosis quística), un 19% presentaron reacciones adversas. Todas las reacciones revirtieron con los tratamientos habituales de la anafilaxia que incluyen fluidoterapia, adrenalina, antihistamínicos y corticoides (36). Los efectos secundarios tardíos son menos frecuentes y pueden incluir desde la urticaria hasta la enfermedad del suero, la

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1375 anemia hemolítica, el síndrome de Stevens-Johnson, las dermatitis exfoliativas, la neutropenia grave, el estado asmático o el choque anafiláctico de inicio tardío (47). Mantenimiento de la tolerancia: educación del paciente En todos los casos en que se requiera una administración prolongada o indefinida del fármaco, el paciente debe ser instruido acerca de la absoluta necesidad de continuar la administración regular del fármaco y no retirarlo a pesar de otros tratamientos intercurrentes. En caso de haber transcurrido más de 48 horas sin administrarlo, no debe tomarlo ya y debe ponerse en contacto con el médico responsable de su tratamiento. Protocolos de desensibilización A continuación se describen los principales fármacos con los que se ha realizado la desensibilización junto con las pautas más representativas. Betalactámicos Las situaciones clínicas en las cuales la desensibilización con betalactámicos es de indicación absoluta, se relacionan fundamentalmente con dos enfermedades: la sífilis y la fibrosis quística con síntomas respiratorios. La penicilina G se ha empleado en el tratamiento de sífilis neurológica, sífilis congénita y sífilis en la mujer embarazada y las cefalosporinas y los monobactámicos en la fibrosis quística. También se han indicado en mujeres gestantes portadoras de un estreptococo del tipo B como profilaxis de infección perinatal (44). Las penicilinas se pueden considerar como fármacos prototipo de la alergia a los medicamentos y son los que más protocolos de desensibilización han generado, junto con los AINE. Se TABLA I. Protocolo de desensibilización oral a la penicilina V Volumen Dosis Concentración (ml en 30 ml Dosis acumulada Dosis* (mg/ml) de agua o jarabe) (mg) (mg) 1 0,5 0,10 0,05 0,05 2 0,20 0,10 0,15 3 0,40 0,20 0,35 4 0,80 0,40 0,75 5 1,60 0,80 1,55 6 3,20 1,60 3,15 7 6,40 3,20 6,35 8 5 1,20 6 12,35 9 2,40 12 24,35 10 4,80 24 48,35 11 50 1 50 98,35 12 2 100 198,35 13 4 200 398,35 14 8 400 798,35 * Intervalo entre dosis: 15 minutos. han empleado en mujeres embarazadas con sífilis, argumentando que el riesgo de la desensibilización, llevado a cabo por manos expertas, es menor que el de la propia enfermedad, si se emplea un fármaco menos eficaz (44). A continuación, pueden verse dos ejemplos de protocolos de desensibilización. En el primero, la vía de administración es la oral (Tabla I) y está tomado de Sullivan (48). En este protocolo se doblan las dosis cada 15 minutos, observando al paciente durante 30 minutos, tras la última dosis. Un protocolo parenteral es el propuesto por Adkinson (40). En la Tabla II constan las TABLA II. Protocolo de desensibilización parenteral a la penicilina G Concentración Concentración Dosis acumulada Dosis nº* β-lactámicos (mg/ml) penicilina G (U/mL) Volumen (ml) Dosis (mg/u) (unidades) 1 0,1 160 0,10 0,01 16 16 2 0,20 0,02 32 48 3 0,40 0,04 64 112 4 0,80 0,08 128 140 5 1,0 1.600 0,15 0,15 240 380 6 0,30 0,30 480 860 7 0,60 0,60 960 1.820 8 1,00 1,00 1.600 3.420 9 10,0 16.000 0,20 2,00 3.200 6.620 10 0,40 4,00 6.400 13.020 11 0,80 8,00 12.800 25.820 12 100,0 160.000 0,15 15 24.000 49.820 13 0,30 30 48.000 98.820 14 0,60 60 96.000 194.820 15 1,00 100 160.000 354.820 16 1.000 1.600.000 0,20 200 320.000 674.820 17 0,40 400 640.000 1.304.820 18 0,80 800 1.280.000 2.584.000 *7-15 min: intervalo de tiempo recomendado entre las dosis.

1376 Prevención y tratamiento de la alergia a los fármacos. Desensibilización TABLA III. Protocolo de desensibilización a los betalactámicos en la fibrosis quística Antibiótico Dosis (fibrosis quística) Dosis máxima Aztreonam 150-200 mg/kg/día - c 6 h 8 g/día Cefepima 150 mg/kg/día - c 8 h 6 g/día Ceftazidima 150-200 mg/kg/día - c 8 h 6 g/día Meropenem 60-120 mg/kg/día - c 8 h 6 g/día Piperacilina 300-500 mg/kg/día - c 6 h 24 g/día Piperacilina/tazobactam 300 mg/kg/día - c 6 h 18 g/día Se infundirán de forma continua las siguientes dosis cada 30 minutos. Velocidad = 1,66 ml/min o 100 ml/hora 2 microgramos en 50 ml de SSF 20 microgramos en 50 ml de SSF 200 microgramos en 50 ml de SSF 2 mg en 50 ml de SSF 20 mg en 50 ml de SSF 200 mg en 50 ml de SSF Ceftazidima o Piperacilina/ Aztreonam cefepima Meropenem Piperacilina tazobactam Dosis final_mg o Dosis final_mg o Dosis final_mg o Dosis final_mg o Dosis final_mg o 2 g en 50 ml de SSF 2 g en 50 ml de SSF 2 g en 50 ml de SSF 4 g en 50 ml de SSF 4,5 g en 50 ml de SSF dosis, tanto en mg como en equivalentes de unidades de penicilina G, para su administración por vía parenteral. En relación con la fibrosis quística, se han propuesto varios protocolos de desensibilización aunque la casuística más amplia es la recogida por Turvey y cols. en 2004 (36), quienes describen un total de 57 desensibilizaciones llevadas a cabo en 21 pacientes con una edad media de 21 años. El 90% de los pacientes estaba diagnosticado de fibrosis quística y algunos fueron desensibilizados en varias ocasiones. La pauta está detallada en la Tabla III. La dosis de desensibilización debe ser mezclada con solución salina fisiológica (SSF), salvo que se especifique otro fluido. En la hoja de seguimiento de la pauta se reservan unos espacios en blanco para rellenar con el nombre del fármaco en concreto y con la dosis final ajustada al peso del paciente, de modo que corresponda a la dosis terapéutica recomendada. Se han descrito, en la bibliografía, pautas de desensibilización para otros derivados betalactámicos, como el imipenem y meropenem (49,50). Destaca, por su rapidez, la del imipenem, llevada a cabo en un paciente con neumonía resistente a múltiples antibióticos y que se realizó con éxito en 4 horas. La administración inicial fue de 1 ml/min de la concentración de 0,0001 mg/ml, y se fue aumentando la dosis cada 30 minutos y manteniendo la velocidad de infusión, hasta alcanzar la dosis terapéutica sin incidentes (49). Esta pauta resultó mejor tolerada que otra descrita previamente. Sulfamidas Las sulfonamidas son compuestos que contienen un grupo (SO 2 NH 2 ) en su composición. Los fármacos antimicrobianos (sulfanilamidas), además, tienen unida una amina aromática en posición 4 que les confiere propiedades antibacterianas y las diferencia de otras sulfonamidas, como los diuréticos tiazídicos, sulfonilureas, dorzolamida, sumatriptán o celecoxib. Las sulfamidas antimicrobianas producen, fundamentalmente, reacciones adversas de tipo cutáneo en el 2 al 4% de los individuos sanos tratados. Sin embargo, los pacientes con SIDA presentan con mucha mayor frecuencia este tipo de reacciones (aproximadamente del 50 al 60%). Las reacciones adversas producidas por las sulfamidas varían desde cuadros leves como urticaria, exantema fijo medicamentoso, eritema multiforme, exantemas maculares hasta reacciones graves, como anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson y necrosis epidérmica tóxica. En estos dos últimos casos está contraindicado cualquier intento de desensibilización. En la mayoría de los cuadros de reacciones adversas por derivados sulfamídicos no se ha descrito el mecanismo inmunológico implicado, salvo algunos casos en que se demuestra mediación por IgE. Sin embargo, los protocolos de desensibilización publicados son muchos, fundamentalmente en pacientes con SIDA, en los cuales se suele llegar a una buena tolerancia. En estos casos, se suelen dar dos circunstancias favorecedoras para instaurar una desensibilización: la presencia de reacciones cutáneas, que suelen ser leves, y la necesidad de administración del fármaco de forma crónica, como profilaxis de infecciones oportunistas (Pneumocystis carinii). En la Tabla IV se puede ver, como ejemplo, el protocolo propuesto por Yoshizawa y cols. (2000) que emplea una fórmula en gránulos, de forma que 1 g contiene 80 mg de trimetoprim (T) y 400 mg de sulfametoxazol (S). La dosis inicial equivale a 0,4 mg de T y 2 mg de S. En otro capítulo del Tratado se exponen varias pautas de desensibilización, entre las que se encuentra la pauta de 5 días propuesta por este grupo japonés, que se especifica en la Tabla IV (51).

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1377 TABLA IV. Protocolo de readministración del cotrimoxazol en SIDA Día Dosis de trimetoprim/sulfametoxazol (g) Mañana Noche 1 0,005 0,01 2 0,02 0,04 3 0,1 0,2 4 0,4 0,8 5 1 1 Tuberculostáticos En uno de los estudios más amplios de reacciones adversas a los tuberculostáticos, en 430 pacientes tratados entre 1990 y 1999 se comprobó una prevalencia de 1,48%, siendo la mayoría de ellas relacionadas con la pirazinamida, respecto a las presentadas con la isoniazida, rifampicina y etambutol (52). La mayor parte de las reacciones adversas relacionadas con la isoniazida consisten en erupciones morbiliformes o urticariales y/o fiebre. La rifampicina induce reacciones similares en una proporción menor, aunque casi un 20% de los pacientes que la toman de forma intermitente pueden presentar un síndrome pseudogripal y se han descrito algunos casos sugestivos de urticaria y/o anafilaxia incluso con pruebas cutáneas positivas (53,54). Se han publicado varios protocolos de desensibilización a los tuberculostáticos, a pesar de que en la mayoría de los casos no se han demostrado mecanismos inmunológicos implicados. Generalmente, estas pautas se han llevado a cabo en pacientes con tuberculosis y SIDA, en los cuales la prevalencia de reacciones adversas a los fármacos es mayor y, en muchas ocasiones, se realiza simultáneamente a más de un tuberculostático (52,56). En estos casos, la tolerancia suele ser buena, existiendo varias pautas. La del grupo de Holland para isoniazida, que se reseña en la Tabla V (53), alcanza la dosis máxima en 17 horas. La del grupo español de Arrizabalaga, para la rifampicina, que se realizó en 35 pacientes, es muy similar y alcanza en 3 días la dosis terapéutica, como se observa en la Tabla VI (54). También se ha descrito un protocolo con los tres fármacos simultáneos, comenzando con 0,1 mg e incrementando progresivamente las dosis hasta alcanzar la dosis terapéutica de los 3 fármacos en 4 días (55) Matz publica otra pauta más rápida de desensibilización a dos fármacos (rifampicina y etambutol) llevada a cabo en diez pacientes, que comienza por dosis de 0,1 mg de ambos fármacos, doblando las dosis con intervalos de 45 minutos, y que alcanza las dosis terapéuticas en 11 horas (56). Siguiendo los criterios habituales en la desensibilización, este procedimiento está contraindicado en reacciones graves que cursen con fallo renal y/o trombocitopenia. TABLA V. Desensibilización isoniazida Se prepara un elixir con isoniazida a 50 mg/en 5 ml (1 mg/ml) Hora TABLA VI. Desensibilización rifampicina Dosis en mg AM 7:00 0,1 7:15 0,5 7:30 1,0 7:45 2,0 8:00 4,0 8:30 8,0 9:00 16,0 9:30 32,0 10:30 50,0 PM 12:30 100 02:30 150 03:00 150 AM 12:30 150 Continuar con 150 mg cada 12 horas. Día Hora Dosis en mg 1 07:00 0,1 07:15 0,5 07:30 1,0 07:45 2,0 08:00 4,0 08:15 8,0 08:30 16,0 08:45 32,0 09:15 50 10:15 75 12:15 100 16:15 150 2 00:15 300 12:15 300 3 08:00 600 Continuar con 600 mg cada 24 horas. Otros antimicrobianos Aminoglucósidos A pesar de la introducción de nuevos fármacos en el mercado, en la actualidad, los aminoglucósidos siguen siendo útiles en infecciones graves por enterococo e infecciones por aerobios gramnegativos. La anafilaxia por aminoglucósidos fue más prevalente en los años 1970 en nuestro país, cuando se utilizaban mezclas de betalactámicos y estreptomicina para uso parenteral. Existe un caso de desensibilización a la tobramicina en 1987 en un niño aquejado de fibrosis quística con alergia a las penicilinas y los aminoglucósidos y otro con estreptomicina realizado con anterioridad (57). Macrólidos Los macrólidos y, concretamente, la eritromicina, son uno de los fármacos más seguros, siendo las reacciones alérgicas muy poco frecuentes. Probablemente éstas sean las principales razones por las que, hasta el momento, no se hayan descrito pautas de desensibilización a estos antibióticos.

1378 Prevención y tratamiento de la alergia a los fármacos. Desensibilización TABLA VII. Pauta de desensibilización oral al ciprofloxacino Concentración Volumen Dosis Dosis acumulada Dosis* (mg/ml) (ml) (mg) (mg) 1 0,01 5,0 0,05 0,05 2 0,1 1,0 0,1 0,15 3 0,1 2,0 0,2 0,35 4 0,1 4,0 0,4 0,75 5 0,1 8,0 0,8 1,55 6 1,0 1,6 1,6 3,15 7 1,0 3,2 3,2 6,35 8 1,0 6,4 6,4 12,75 9 1,0 12,8 12,8 25,55 10 10,0 2,5 25,0 50,55 11 10,0 5,0 50,04 100,55 12 10,0 10,0 100,00 200,55 13 N/A 1 compr. 250 mg 450,55 *Intervalo entre dosis: 15 minutos. Quinolonas Ciprofloxacino El ciprofloxacino es una quinolona de amplio espectro que se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de los pacientes con fibrosis quística en los cuales se aíslan especies de Pseudomonas. Dado que el uso continuado de ciprofloxacino induce resistencias, no se recomienda un tratamiento continuo como ocurre con el cotrimoxazol. A continuación se ilustra un protocolo de desensibilización oral publicado por Latner en 1995 (Tabla VII) y otro endovenoso ideado como tratamiento en casos de sospecha de bioterrorismo (Tabla VIII) (58,59). Levofloxacino En una paciente con leucemia aguda, que presentó un cuadro febril, e infiltrados pulmonares; se realizó una desensibilización al levofloxacino que se indicó con objeto de cubrir una sospecha de infección por Legionella (60). La paciente tenía historia previa de múltiples episodios de hipersensibilidad a diversos fármacos, incluido el levofloxacino. A continuación, en la Tabla IX, puede verse el protocolo de desensibilización llevado a cabo en infusión continua endovenosa, alcanzando la dosis terapéutica en 24 horas. Vancomicina La vancomicina tiene como efecto adverso más frecuente el denominado síndrome del hombre rojo. Este cuadro cursa con eritema de predominio en la parte superior del cuerpo, prurito e hipotensión asociados a la infusión endovenosa rápida con vancomicina y que, generalmente, no responde a un mecanismo inmunológico. En estos casos, se ha demostrado que la vancomicina induce liberación directa de histamina por los mastocitos, de forma que la administración lenta del fármaco, durante más de dos horas, en algunos casos asociada a antihistamínicos, suele evitar la reacción. TABLA VIII. Pauta de desensibilización endovenosa al ciprofloxacino Concentración Volumen** Dosis Dosis acumulada Dosis* (mg/ml) (ml) (mg) (mg) 1 0,1 0,1 0,01 0,01 2 0,1 0,2 0,02 0,03 3 0,1 0,4 0,04 0,07 4 0,1 0,8 0,08 0,15 5 1,0 0,16 0,16 0,31 6 1,0 0,32 0,32 0,63 7 1,0 0,64 0,64 1,27 8 2,0 0,6 1,2 2,47 9 2,0 1,2 2,4 4,87 10 2,0 2,4 4,8 9,67 11 2,0 5 10 19,67 12 2,0 10 20 39,67 13 2,0 20 40 79,67 14 2,0 40 80 159,67 15 2,0 120 240 399,67 *Intervalo entre dosis: 10-20 minutos, excepto la última dosis, que se infunde en 20 minutos. **Los volúmenes inferiores a 1 ml se mezclan con solución salina fisiológica (SSF) hasta un volumen total de 3 ml. TABLA IX. Pauta de desensibilización al levofloxacino Tiempo Dosis Tiempo Dosis Tiempo Dosis (min) (µg) (h) (mg) (h) (mg) 0 50 1,00 3 2,00 125 15 100 1,25 10 2,25 300 30 250 1,50 25 24 500 45 1.000 1,75 50 En contraposición a este síndrome de histaminoliberación, que suele darse en la primera exposición al fármaco, también pueden presentarse reacciones alérgicas (mucho menos frecuentes) en sujetos que previamente lo habían tolerado. Dado que la vancomicina es el antibiótico de elección en la infección por Staphylococcus aureus resistente a meticilina, una verdadera reacción alérgica a este fármaco supone un serio problema en pacientes con este tipo de infecciones graves. En estos casos, no suele existir medicación alternativa y se recurre a la desensibilización, previo estudio alergológico mediante pruebas cutáneas. Existen varios casos descritos y en uno de ellos incluso se confirma como las pruebas cutáneas positivas en intradermorreacción a 0,1 μg/ml se negativizan tras el protocolo, precisando concentraciones 100 veces mayores para inducir una prueba positiva (61). A continuación se muestran dos pautas de estos autores, una rápida en la Tabla X y otra lenta en la Tabla XI. Anfotericina B A pesar de que las reacciones anafilácticas a la anfotericina B son excepcionales, hay al menos un caso descrito de desen-

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1379 TABLA X. Pauta rápida de desensibilización a la vancomicina Dosis del Dosis Concentración fármaco acumulada (mg/ml) Dosis nº ml (mg) (mg) 0,0002 1 0,5 0,0001 0,0001 2 1 0,0002 0,0003 3 2 0,0004 0,0007 4 3 0,0006 0,0013 5 4 0,0008 0,0021 6 5 0,0010 0,0031 0,002 7 0,5 0,001 0,0041 8 1 0,002 0,0061 9 2 0,004 0,0101 10 3 0,006 0,0161 11 4 0,008 0,0241 12 5 0,010 0,0341 0,02 13 0,5 0,01 0,0441 14 1 0,02 0,0641 15 2 0,04 0,1041 16 3 0,06 0,1641 17 4 0,08 0,2441 18 5 0,10 0,3441 sibilización endovenosa realizada con este antimicótico, en una unidad de cuidados intensivos (62). Se administró en una paciente neutropénica, con sepsis fúngica por Candida albicans resistente al fluconazol e historia previa de anafilaxia con la anfotericina. En la Tabla XII se puede ver la pauta seguida en este caso. Los autores refieren el uso de premedicación con 60 mg de metilprednisolona y difenhidramina. Fluconazol El fluconazol es un antifúngico cuyo uso se está incrementando en tratamientos a largo plazo, por la posibilidad de ser administrado de forma oral, a diferencia de la anfotericina B. Se han descrito casos de hipersensibilidad en los cuales puede ser necesaria una pauta de desensibilización oral. Craig describe una desensibilización oral, doblando dosis diariamente desde 0,001 mg, alcanzando la dosis terapéutica a los 15 días y con escasos efectos secundarios (63). También hay descrita una pauta oral con itraconazol en una mujer que padecía coccidioidomicosis, en dosis progresivamente crecientes desde 1 mg, duplicando las dosis hasta los 200 mg con intervalos de 30 minutos (64). TABLA XI. Pauta lenta de desensibilización a la vancomicina Dosis Periodo de Concentración acumulada infusión Día Dosis nº (mg/ml) Dosis total (mg) (horas) 1 1 0,001 0,5 mg en 500 ml 0,5 4 2 2 0,01 5,0 mg en 500 ml 5,5 4 3 3 0,02 10 mg en 500 ml 15,5 4 4* 4 0,1 50 mg en 500 ml 40,5 4 5 5 0,1 50 mg en 500 ml 90,5 4 6 6 0,2 100 mg en 500 ml 190,5 4 7 7 0,4 100 mg en 250 ml 290,5 4 8 0,4 100 mg en 250 ml 390,5 8 9 0,6 150 mg en 250 ml 540,5 4 10 0,6 150 mg en 250 ml 690,5 9 11 1,0 250 mg en 250 ml 940,5 4 12 1,0 250 mg en 250 ml 1.190,5 10 13 2,0 500 mg en 250 ml 1.690,5 4 14 2,0 500 mg en 250 ml 2.190,5 11 15 2,0 500 mg en 250 ml 2.690,5 4 16 2,0 500 mg en 250 ml 3.190,5 12 17 2,0 500 mg en 250 ml 3.690,5 4 18 2,0 500 mg en 250 ml 4.190,5 13 19 4,0 1.000 mg en 250 ml 5.190,5 4 *La paciente presentó prurito con 250 mg y se suspendió el protocolo hasta el día siguiente (día 5), en que se recomenzó con la misma dosis del día anterior (día 4). TABLA XII. Desensibilización a la anfotericina B Dilución* Tiempo de infusión 10-6 10 min 10-5 10 min 10-4 10 min 10-3 10 min 10-2 10 min 10-1 10 min 30 mg en 250 ml dextrosa 5% 4 horas *Mezclas preparadas en 10 ml de dextrosa al 5%. Metronidazol El metronidazol es un fármaco útil en el tratamiento de la mayoría de las infecciones por anaerobios, determinados protozoos y Helicobacter pylori. Dos pacientes alérgicas al metronidazol, aquejadas de vaginitis refractaria por Trichomonas, fueron desensibilizadas con éxito tras varios intentos de tratamientos alternativos que no fueron eficaces (65). Se realizó la pauta por vía endovenosa, como puede verse en la Tabla XIII, con incrementos a intervalos de 15 a 20 minutos, hasta llegar a administrar el comprimido oral en 3 ó 4 horas. Clindamicina Es un derivado semisintético de la lincomicina, útil para el tratamiento de las infecciones estafilocócicas, que se ha empleado también, junto con la pirimetamina, en el tratamiento de la encefalitis por Toxoplasma que sufren los pacientes con SIDA. Hasta un 10% de los pacientes tratados exclusivamente con clindamicina desarrollan erupciones cutáneas leves en los primeros 10 días de tratamiento. Este porcentaje se eleva hasta el 58% de los tratados con la combinación de pirimetamina/clindamicina en los 13