VI Jornadas de Vacunas en Atención Primaria 21 de Octubre de 2005 Valencia. Las vacunas que vienen: Vacunas frente a Virus del papiloma humano Joan Puig-Barberà Grupo de Vacunas (CAVA) de la SVMFIC Grupo de Enfermedades Infecciosas semfyc Centro de Salud Pública de Castellón.
La magnitud del problema El 99% del cáncer de cérvix está asociado a la infección genital por VPH. El VPH es la infección más frecuente del aparato reproductivo. Se estima que afecta a 660 millones de personas. Tras el cáncer de mana, el cáncer de cérvix es la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres de los países en desarrollo Se producen 500.000 nuevos casos y 239.000 muertes anuales. 80% de estas muertes en las mujeres de países en vías de desarrollo.
El segundo cáncer más frecuente en mujeres La mayoría de nuevas infecciones se producen en adolescentes y en mujeres jóvenes de menos de 25 años. La infección es asintomática. En 20 años progresa a cáncer genital en el 1% de las mujeres infectadas con VPH de alto riesgo.
El cáncer de cérvix es una enfermedad de transmisión sexual El riego de cáncer cervical de una mujer determinada depende no sólo de sus hábitos sexuales, sino de los de su(s) compañero(s)
Características biológicas del VPH Especificidad de especie. Tropismo por el tejido epitelial. Predilección de algunos tipos virales para infectar regiones particulares del cuerpo. Capacidad para establecer infecciones crónicas: Capacidad de estimular un crecimiento celular anormal. Capacidad para inmortalizar líneas celulares
Algunas características de la respuesta inmunitaria La mayoría de las infecciones se resuelven de manera espontánea, seguramente por una activación de inmunidad celular específica. La incapacidad para desarrollar una respuesta inmunitaria apropiada puede estar relacionado con la recurrencia o la persistencia de la infección. Los anticuerpos frente a la cápside del virus no contribuyen a que se elimine la infección. Los anticuerpos pueden ser utilizados como marcadores de infección actual o pasada. Los anticuerpos frente a la cápside del virus confieren protección frente a reinfecciones.
Tipos de VPH y manifestaciones clínicas asociadas Manifestación clínica Tipos de VPH asociados con mayor frecuencia Verrugas plantares 1,2 Verrugas comunes 2,1 Verrugas planas 3,10 Displasia epitelial verruciforme 2, 3, 10, 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17 Condilomas acuminados 6,11 Neoplasia intraepitelial Riesgo alto 16,18, 31, 45 Riesgo intermedio 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 68 Riesgo bajo 6, 11, 42, 43, 44 Papilomatosis respiratoria recurrente 6,11
El riesgo de infección Factor de riesgo RO IC95% Edad de la primera relación 0,85 0,76 0,97 Número de parejas 1,65 1,26 2,16 Antecedentes de ETS 2,23 1,14 4,35 Alcohol y drogas relacionados con la actividad sexual Número de parejas sexuales de la propia pareja 19,1 4,01 91,8 1,06 1,01 1,12 Edad de la pareja 1,15 1,04 1,27 Kahn JA, Rosenthal SL, Succop PA, Ho GYF, Burk RD. Mediators of the Association Between Age of First Sexual Intercourse and Subsequent Human Papillomavirus Infection. Pediatrics. 2002; 109(1):e5.
Historia natural de la infección del tracto genital femenino por VPH 95% a 90% De 1000 600 60% a 70% 5% a 10% De 1000 14 a 30 LSIL SIL HSIL 10% 15 a De 1000 20 a 30-60 25 De 1000 3 a 6 35 De 10000 1
La relación causal de la infección del VPH y el cáncer de cérvix: fuerza de la asociación.
La relación causal de la infección del VPH y el cáncer de cérvix: Especificidad y consistencia
VPH y cáncer Presencia regular del ADN VPH en las piezas de biopsias tumorales. Expresión de los oncogenes E6 y E7 en el tejido tumoral. Capacidad de estos genes para: Interactuar con factores de crecimiento celular. Inmortalizar líneas celulares. Estudios epidemiológicos que señalan el papel del VPH como factor de riesgo mayor para el desarrollo de cáncer cervical.
VPH y cáncer Las lesiones tipo HSIL (CIN3) no se resuelven espontáneamente. Esto es debido a una indiferencia inmune : Los antígenos E6 y E7 se expresan de forma atenuada. La infección viral no produce lisis celular y por tanto procesos inflamatorios. Los oncogenes E6 y E7 interfieren la producción de inteferón. Tolerancia específica de las linfocitos T a la E6 y E7. Defectos en las lesiones avanzadas de los CMH tipo I.
Estrategias para la prevención Prevención secundaria: Diagnóstico precoz y tratamiento de las lesiones precancerosas. Prevención primaria: Cambio de paradigma: ETS vs cáncer Conductuales. Vacunación. Prevención terciaria: Vacunas terapéuticas
El papel de la detección del VPH en el diagnóstico precoz. Los programas de cribado cervical basados en la citología han reducido la mortalidad por cáncer de cérvix a pesar de: Sensibilidad de la citología (50%). Concordancia entre citólogos. Coste de los mismos y dificultad para su implantación. Dado que no hay cáncer de cérvix sin infección persistente por VPH la integración de pruebas de detección de VPH en los programas de cribado debería: Mejorar la sensibilidad. Reducir la práctica de colposcopias.
Estudio HAART. El papel de la detección del VPH en el diagnóstico precoz. Mujeres de 30 a 60 años, con una citología con cambios mínimos y las mujeres con VPH de alto riesgo pero con una citología normal, que acudieron para ser sometidas a pruebas de detección precoz de cáncer de cérvix, pertenecientes a 161 consultas de primaria. Ensayo con asignación al azar a: Colposcopia inmediata (414). Seguimiento con una nueva prueba de VPH, citología y colposcopia a los 12 meses (411).
El papel de la detección del VPH en el diagnóstico precoz. Estudio HAART La detección del VPH fue más sensible para detectar lesiones tipo CIN2 que la citología con cambios mínimos (97,1% frente a 76,6%; p = 0,002), pero menos específica (93,3% frente a 95,8%; p < 0,001). 82 de 164 mujeres con citología negativa y/o VPH o con citología con cambios mínimos y positivas para el VPH en la primera exploración, resultaron negativas en la segunda exploración practicada a los 6-12 meses de la primera. No se observó ninguna lesión CIN2 en estas mujeres, ni en las mujeres con una prueba negativa para el VPH en la primera exploración y con una citología con cambios mínimos (n = 211) o moderados (n = 32).
El papel de la detección del VPH en el diagnóstico precoz. Estudio HAART. Un cambio de paradigma? Si estos resultados se validan en nuevos ensayos clínicos apoyarían la posibilidad de un cambio radical en los programas de cribado: La detección de virus del papiloma humano de alto riesgo podría ser usada como la prueba de cribado, reservando la citología para decidir el curso de acción posterior de las mujeres positivas frente al virus. Un nuevo enfoque basado en la prevención de las ETS en las mujeres y sus compañeros
El papel de la detección del VPH en el diagnóstico precoz. Un cambio de paradigma? Prevención primaria basada en cambios conductuales: A, B, C
VPH: Prevención primaria. Las vacunas que vienen La presencia de anticuerpos neutralizantes evita nuevas infecciones. Los lugares que estimulan esta respuesta protectora se ubican en la proteína de la cápside (L1). La L1 es específica para cada genotipo. Estas moléculas L1 son capaces de autoensamblarse conformando estructuras idénticas a VPH.
Las vacunas frente al virus del papiloma humano Las partículas L1 de VPH se obtienen mediante recombinación genética en: Virus de la vacuna, Baculovirus Levaduras Adyuvantes: Hidróxido de aluminio AS040
Las vacunas frente al virus del papiloma humano La primera generación de vacunas de partículas virales frente a los genotipos 16 y 18 puede ser aprobada en el año 2006 o 2007. La proporción de cáncer cervical evitable con esta formulación será de 80% en países desarrollados y del 60-65% en los países en vías de desarrollo.
Koutsky et al. N Engl J Med. 2002; 347:1645-1651. Es menor el desarrollo de infección persistente por virus del papiloma humano tipo 16 en mujeres de 16 a 23 años que reciben una serie primaria de vacuna recombinante de la cápside viral del VPH 16 frente que el observado en mujeres que reciben un placebo de hidróxido de aluminio?
Koutsky et al. N Engl J Med. 2002; 347:1645-1651. 2392 mujeres de 16 a 23 años reclutadas en 16 centros de EE.UU. 1194 recibieron la vacuna y 1198 el placebo. 1533 mujeres, fueron seguidas durante 17,4 meses, e incluidas en el análisis de eficacia, tras ser excluidas aquellas mujeres infectadas por VPH (n = 510).
Koutsky et al. N Engl J Med. 2002; 347:1645-1651. La incidencia de infección persistente por el VPH16 fue de 3,8 por 100 mujeres año en el grupo placebo y de 0 por 100 mujeres año en el grupo vacuna, con una eficacia del 100% (IC95% de 90 a 100%). Los 41 casos de infección persistente del VPH16 observados en el grupo placebo fueron: 31 infecciones persistentes sin CIN; 5 con CIN grado 1; 4 con CIN grado 2. Se observaron 44 casos adicionales de CIN sin relación con el VPH16, 22 en el grupo vacuna y 22 en el grupo placebo.
Koutsky et al. N Engl J Med. 2002; 347:1645-1651. La administración de una vacuna de partículas similares a la proteína L1 de la cápside del virus del papiloma humano tipo 16 redujo la incidencia de infección persistente por este virus y la aparición de lesiones premalignas intraepiteliales.
Harper DM et al. Lancet 2004;364:1757-65 Cuál es la eficacia de una vacuna de partículas virales de los tipos 16 y 18 de papiloma virus humano para evitar infecciones persistentes y las alteraciones asociadas a las mismas en la citología cervical en mujeres no infectadas previamente?
Harper DM et al. Lancet 2004;364:1757-65 Población: 1113 mujeres (EEUU, Canadá y Brasil) de 15 a 25 años, con menos de 6 parejas sexuales a lo largo de la vida, seronegativas para el HPV 16 y 18. Ensayo clínico, doble enmascaramiento, asignación aleatoria: A) Vacuna (L1 de VPH tipos 16 y 18, adyuvadas con hidróxido de aluminio y un adyuvante lipídico denominado MPL). B) Inyectable placebo con de hidróxido de aluminio. Se obtuvieron muestras cervicales a los 0, 6, 12 y 18 meses. El tiempo total de seguimiento fueron 27 meses.
Objetivo Primario: Harper DM et al. Lancet 2004;364:1757-65 Evaluar la eficacia de la vacuna HPV16/18 L1 adyuvada con MPL y sales de aluminio, en la prevención de la infección por HPV 16 y18 Objetivo secundario: Evaluar la eficacia en la prevención de la infección persistente por HPV y en la prevención de la aparición de lesiones histológicas de bajo grado (CIN1) o de alto grado (CIN 2 o 3)
Harper DM et al. Lancet 2004;364:1757-65 La eficacia para evitar infección por ambos tipos (VPH 16 ó 18) fue del 91,6% (IC95% de 64,5 a 98,0). La eficacia de la vacuna para evitar infección persistente por ambos tipos (VPH 16 ó 18) fue de 95,1%, (IC95% de 63,5% a 99,3%). La eficacia para evitar anomalías en la citología asociadas a la infección persistente fue del 92,9%, (IC95% de 70 a 98,3%).
Villa et al. Lancet Oncol. 2005;6:271 Población: 552 mujeres (Europa, Brasil, EEUU), 16 a 23 años de edad, con citología normal y con 4 o menos parejas masculinas. Ensayo clínico, fase II, doble enmascaramiento, asignación aleatoria a: Vacuna VPH (6, 11, 16 y 18) adyuvada con hidróxido de aluminio. Placebo, sólo el adyuvante. Citología y toma de muestras para PCR a los 7, 12,18,24, 30 y 36 meses.
Villa et al. Lancet Oncol. 2005;6:271 El objetivo principal fue el de determinar la incidencia combinada de infección por cualquiera de los cuatro genotipos, o enfermedad de cervical o de genitales externos, definidas como: Infección persistente, infección en la última visita, CIN, cáncer o lesiones genitales causadas por los VPH incluidos en la vacuna. La eficacia de la vacuna para evitar este resultado compuesto fue del 88% (IC95% de 76 a 94%).
Conclusiones que pueden derivarse de estos estudios. Las vacunas a base de partículas virales han demostrado una eficacia notable para evitar infección persisten y lesiones escamosas intraepiteliales asociadas a los genotipos 16 y 18 del VPH. Los resultados son tan esperanzadores que en ellos mismos suponen un acicate para quemar etapas una de las siguientes preguntas a responder podria ser:
Las vacunas que vienen, estudios en curso: Fase III de eficacia, para prevenir CIN 2+, y de seguridad.
Preguntas a las que todavía es preciso dar respuesta: Qué composición? La proporción de cáncer cervical evitable con la formulación bivalente de genotipos del VPH de AR sería de 80% en países desarrollados y del 60-65% en los países en vías de desarrollo.
Preguntas a las que todavía es preciso dar respuesta: A quién debe ser administrada? A las adolescentes? En la edad escolar? Necesidad de estudios puente. A ambos sexos? El argumento que justifica los serotipos 6 y 11 en la vacuna de Merck. Necesidad de estudios en varones.
Preguntas a las que todavía es preciso dar respuesta: Duración de la protección conferida? Una duración de la inmunidad inferior a 5 años es un verdadero impedimento si las mujeres pueden reinfectarse más tarde. En el peor escenario una protección poco duradera podría ocasionar que la vacunación careciese de impacto sobre la incidencia de cáncer de cérvix. Si la duración de la protección conferida es de 10 a 30 años, una serie primaria a los 12 años de la vacuna VPH16/18 y un solo cribado de VPH-AR podría reducir a la mitad el cáncer de cérvix comparado con otros estrategias: No hacer nada. Cribado VPH-AR solamente. Cribado mediante citología.
Preguntas a las que todavía es preciso dar respuesta: Cuál será el impacto de la vacunación sobre los programas de cribado? Los costes de la vacunación podrían recuperarse al retrasar la edad de inicio y disminuir la frecuencia del cribado. La vacunación de las adolescentes a los 12 años de edad y el inicio de un cribado bianual a los 24 años presenta la mejor relación de coste-efectividad.
Preguntas a las que todavía es preciso dar respuesta: Cuál será el impacto de la vacunación sobre los programas de cribado? Los costes de la vacunación podrían recuperarse al retrasar la edad de inicio y disminuir la frecuencia del cribado. La vacunación de las adolescentes a los 12 años de edad y el inicio de un cribado bianual a los 24 años presenta la mejor relación de coste-efectividad. Las estimaciones son sensibles a la edad, coste y duración de la efectividad de la vacunación. De estos modelos trasciende que a mayor frecuencia menor es el coste-efectividad de los programas al aumentar el número de lesiones CIN de bajo grado transitorias más frecuentes en mujeres jóvenes. La mayoría de mujeres no estarán vacunadas por lo que no deberían producirse cambios a corto plazo en los programas de cribado. Algunos elementos: como la duración de la inmunidad o la posibilidad de reemplazo de genotipos no estarán resueltos a corto o medio plazo.