Dra. Reyes Arranz Hospital Universitario La Princesa, Madrid

Linfoma de células del manto Dra. Reyes Arranz Hospital Universitario La Princesa, Madrid

Linfoma de células B maduras con t (11;14) y sobreexpresión de ciclina D1 LCM clásico LCM Blastoide LCM Pleomórfico Ciclina D1

Subentidad LCM Cyclina D1 Negativo perfil génico = LCM clásico Cyclin D1 Cyclin D3 Cyclin D2 Fu et al, Blood 2005

LCM indolente, observación retrospectiva N= 97 Observación Tratamiento N = 31 N = 66 SG (meses) No alcanzada 64 m Supervivencia desde diagnóstico Desde el comienzo del tratamiento Martin P et al, JCO 27; 2009

Subentidad LCM indolente : Diferente perfil génico Fernandez V et al Cancer Res 2010 Cortesía Dr Elías Campo

Subentidad LCM indolente : Diferente perfil génico LGALS3BP CSNK1E SOX11 KIAA1909 FARP1 PON2 CNN3 DBN1 HDGFRP3 CDK2AP1 HMGB3 SETMAR CNR1 RNGTT Fernandez V et al Cancer Res 2010 Cortesía Dr Elías Campo

LINFOMA IN SITU Cortesía Dr Elías Campo

LINFOMA IN SITU Cyclin D1 Cortesía Dr Elías Campo

Se ha incrementado la supervivencia Mediana de supervivencia 4-5 años < 15% de los pacientes sobreviven a largo plazo Kiel Group (1975-1986) vs GLSG (1996-2008) (SEER) database (USA) Herrmann et al JCO 2009 Chandran et al. Leuk Lymphoma 2012

Se ha incrementado la supervivencia Mediana de supervivencia 4-5 años < 15% de los pacientes sobreviven a largo plazo Kiel Group (1975-1986) vs GLSG (1996-2008) (SEER) database (USA) Herrmann et al JCO 2009 Chandran et al. Leuk Lymphoma 2012

Factores pronósticos BIOLOGICOS Histología blastoide Deleción/ Mutación P53 Ki 67 > 40% (no útil por falta de estandarización) Otras alt cromosómicas Ganancias 3q, y pérdidas de 6q, 9q, 11q and 17p Räty R et al Eur J of Cancer 39, 2003 n= 455 N= 44% ( 0-3) CLINICOS MIPI (para el LCM avanzado) N= 35% N= 21% (6-11) MIPI B (MIPI + Ki- 67) Hoster E et al; Blood 2008

Tratamiento. Puntos de partida Mayoritariamente incurable Ausencia de tratamiento estándar Bajo nivel de evidencia en los estudios, mayoritariamente fase II - incidencia: 3-5 casos / 100.000 habitantes/ año - pacientes con 70-79 años TRIPLICAN a los < 50 años Guía GELTAMO Annals Hematol 2013; DOI 10.1007/s00277-013- 1783-4

Tratamiento diferido LCM indolente Linfocitosis, Esplenomegalia, Ki-67 < 10% Determann, Blood 2008 Hoster, Blood 2008 No recomendable para pacientes no candidatos a estrategias intensivas (< 65 años) Es un linfoma mayoritariamente agresivo No hay factores predictivos validados como herramienta para la detección del LCM indolente

Quimio inmunoterapia Referencia Esquema N RC (%) SLP SG Lenz et al J Clin Oncol 2005 R- CHOP CHOP 62 60 34 7 21 meses (*) 14 meses 77% a 2 años (p=ns) Kluin-Nelemans et al R-FC vs 532 40 26 meses 47%a4años 4 años NEJM 2012 Evidencia I A R-CHOP 34 28 meses 62% a 4 años (p<0.005) Rummel et al R-CHOP vs 94 ns p<0.0001 0001 Lancet 2013 R-Bendamustina a favor R- Benda Evidencia I A Gressin et al (R) VAD + Clorambucil 35 88 11%a3años años 51%a3años años Hematologica 2010 Sachanas et al R- Clorambucil 20 90 89% a 3 años 95% a 3 años Leuk Lymphoma 2011 Ruan et al J Clin Oncol 2011 Bortezomib + R-CHOP 36 72 44% a 2 años 86% a 2 años

Mantenimiento / Consolidación tras esquemas estándar Referencia ESQUEMA N RC RC Post SLP mediana SG Smith et al J Clin Oncol 2012 CHOP-R Z 56 19% 55% 34 meses 73% a 5 años Kluin- Nelemans NEJM 2012 R-CHOP IFN R mant 239 34% ---- 23 meses 51 meses 63% a 4 años 87% Kluin- Nelemans NEJM 2012 R-FC IFN R mant 246 40% ---- sin cambios sin cambios T Reyes Arranz Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Estrategias Intensivas Mayor eficacia, mayor toxicidad REFERENCIA ESQUEMA N RC (%) SLP Khouri et al Cancer 2003 HyperCVAD/ Mtx-Ara C- TPH 33 100 43% a 4 años Romaguera et al JCO 2005 (sin TPH) R-HyperCVAD/ R- Mtx- AraC 97 87 64% a 4 años Geisler et al Blood 2008 MaxiCHOP/ Ara C- R x 4 -TPH 160 90 66% a 4 años Delarue et al Blood 2012 R-CHOP / R-DHAP TPH 60 57 67% a 4 años Damon et al JCO 2009 2xR-MtxCHOP- R- EAraC- TPH 78 86 60% a 4 años TPH: trasplante de progenitores autólogos

Dosis Altas de Citarabina Responsable de la mejora terapéutica (Evidencia I B) 6 R-CHOP - TASPE (12 Gy + Cy) vs 3RCHOP R-CHOP / 3 R-DHAP TAPH (10 Gy + Ara-C + Mel) R-CHOP R-CHOP/R-DHAP Valor p (n=206) (n=199) RG 90% 94% NS RC (RC+u) 26% (41%) 39% (60%) P<0,05 R Mol 32% 73% <0,0001 RR TAPH 97% 97% NS RC (RC+u) TAPH 63% (79%) 65% (82%) NS R Mol TAPH 51% 83% <0,00010001 Duración de la Remisión 49 m 84 m 0,0059 SG 82 m NA P= 0,045 Hermine O, et al. Lugano 2013 Abstract 086 Pott C, et al. Blood 2010; 116: Abstract 965

Esquemas MDACC & Grupo Nordico Resultados a largo plazo 56% a 8 años 58% a 10 años 43% a 10 años 43% a 8 años Geisler et al, Blood 2012 Romaguera et al, BJH 2010

TPH autólogo en el LCM Evidencia II B Incremento de las RCs (54% vs 90%) en el estudio del grupo Nórdico Incremento de las RCs (57% vs 96%) en el estudio del GELA Incremento de remisiones i moleculares l (55% vs 72%) en el estudio del MCL Network Geisler C et al; Blood 2008 Delarue R et al, Blood 2013

Mantenimiento / Consolidación/ TAPH con RIT tras esquemas intensivos Referencia ESQUEMA N RC RC Post SLP SG Ahmadi R-HyperCVAD/ 17 48% (a 5 años) 4.1 BMT 2012 R-Mtx-AraC TPH R-HyperCVAD/ R-Mtx-AraC R 11 46% (a 5años) (mediana) NA Arranz et al Haematologica 2013 Beaven et al ASH 2011 R-HyperCVAD/ R-Mtx-AraC Z R-CyVP-16/R- AraCDoxo Z 30 77% 55% (a 4 años) 87% (a 4 años) 14 85% 92% ---- NA (a 17 meses) Kolstad et al ASH 2009 R-MaxiCHOP/ R-Ara C Z- TPH 160 68%??? T Reyes Arranz Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Estrategias intensivas Baja eficacia en MIPIs altos 39% 35% L = 49 (53%) I = 28 (30%) H= 16 (17%) Romaguera et al, BJH 2010 Geisler et al, Blood 25; 2010 T Reyes Arranz Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Tratamiento de rescate No existe un tratamiento de rescate estándar Factores que influyen en la selección del tratamientot t Tratamiento inicial Agresividad clínica e histológica Comorbilidades Toxicidad de los fármacos y esquemas Posibilidad de realizar TPH alogénico Disponibilidad de ensayos clínicos

Trasplante en el tratamiento de rescate Trasplante en pacientes jóvenes: En general, el Auto-TPH no se recomienda en esta fase de la enfermedad Evidencia II- 2 C Alo-TPH: potencialmente curativo Evidencia II- 3 B Tam CS, Blood 2009

Trasplante Alogénico de Intensidad Reducida Estudio FU N MRT (%) SLP (%) SG (%) Recaída(%) Cook et al 5 años 70 21 14 37 65 Tam et al 6 años 35 9 46 65 ND Corradini et al 3 años 14 32 ND 45 35 Maris et al 2 años Khouri et al 3 años 33 24 60 65 18 0 82 85 ND ND Le Gouill et al 105 44 21 51 17

Esquemas de Rescate. Evidencia II- B Tratamiento N Respuesta RC SLP (meses) R- FCM 24 58% 29% 8 R- DHAP 4 85% 30% 10 R-HyperCVAD/ R- MTX- Ara- C 29 93% 45% 11 Bendamustina + R 16 75% 50% 24 R- Benda+ Mitox 18 78% 33% 21 Referencias Forstpointner Blood, 2004 Witzig Leuk & Lymph 2008 Wang Cancer 2008 Rummel JCO, 2005 Weide Leuk Lymphoma 2007 Gemcitabina + R ± oxaliplatino R- Clorambucil 14 78% 64% 10 14 64% 36% 15 Rodriguez Leukemia Lymph 2007 Bauwens Br J Haematol 2005

Temsirolimus en LCM refractario/ recaída Estudio Fase III: Evidencia I B N= 162 Edad 67 años (39-88) Ttos previos: 2-7 175/ 75 mg 175/25 mg Opción Investigador (Gem, Flud) Respuestas 22% ** 6% 2% SLP (meses) mediana 4,8 ** 3,4 1,9 SG (meses) mediana 10,9 (p=0,07) 8,5 5,8 Hess et al; J Clin Oncol, 2009 T Reyes Arranz Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Bortezomib en LCM Refractario / Recaída (Estudio PINNACLE) Evidencia II- 1 B Edad: 65 años (42-89) Ttos previos : 1 54% 2 46% Tratamiento: 1,3 mg/m2 días i.v 1, 4, 8 y 11 / 21 días 4 ciclos + si respuesta o hasta 17 Respuestas 32%, completas: 8% All patients: 6.7 mos CR/CRu: not yet reached PR: 9.1 mos All patients: 6.7 mos CR/CRu: not yet reached PR: 9.1 mos Tiempo hasta Progresión Fisher et al. J Clin Oncol, 2006 Reyes Arranz Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Lenalidomida en LNH refractario/ en recaída Evidencia II- 1 B Histología N RC (%) ORR n (%) SLP meses Duración Respuesta en RC meses LDCGB 108 7 30 (28) 2.7 4.6 LCM 57 21 24 (42) 5.7 NA FL-III 19 11 8 (42) 8.9 NA LNH T 33 21 15 (45) 5.4 12.8 NHL- 003 estudio confirmatorio. Witzig TE, et al. Ann Oncol 2011 Jul;22:1622-7 Estudio EMERGE. Goy A, et al. JCO 2013; 31:3688-95 LCM 134 7,5 28% 4 16,6 Reyes Arranz Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Características basales de los pacientes Característica Nº = 217 Edad media 66 Años desde diagnóstico 2,7 años Subtip de LNH agresivo DCGB 50 % Manto 26 % Misceláneo 24 % IPI a la inclusión ió Intermedio alto (2-3) 80 % Nº de tratamientos previos 3 Refractarios al tratamiento 44 % Tratamientos previos R + Quimioterapia 89 % Trasplante autólogo 34 % del estudio NHL- 003 de Witzig et al 2011

Nuevos Esquemas de Rescate N Tratº Respuesta previo global/completa SLP meses S Global Meses R- Bendamustina (registro español) (pte publicación) R-Temsirolimus Ansell SM, et al. Lancet Oncol 2011 R-Bortezomib/ Dex Drach et al, ASH 2007 (BORID) 58 2 84%/ 53% 16 30 69 2 59%/ 19% 10 29 16 3 81%/ 44% 12 39 R-Lenalidomide Wang M, et al Lancet Oncol 2012 44 2 57%/ 36% 11 24

Ibrutinib en LCM refractario o en recaída N= 111 pacientes Respuesta Global: 68% Respuesta Completa: 21% Supervivencia libre de progresión: 13. 9 meses a 15 meses Toxicidad: Sangrado grado 3 en 5 pacientes (hematoma subdural en 4) Hiperleucocitosis Wang ML, N Engl J Med 2013, Epub ahead of print

El futuro del tratamiento del LCM.. Temsirolimus Bortezomib Lenalidomida Vorinostat Ibrutinib Rituximab, Cladribine, and Temsirolimus Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma Rituximab, Lenalidomide, and Bortezomib EPOCH-R Chemotherapy Plus Bortezomib Bortezomib Plus Rituximab-HyperCVAD Bortezomib, Cladribine and Rituximab (VCR) R, Benda and Bortezomib Followed by R and Lenalidomide S0601 R, Combination Chemotherapy, and Bortezomib Followed by Bortezomib Alone R, Bortezomib, Doxorubicin, Dexamethasone, and Chlorambucil Phase I/II Trial of VELCADE + CHOP-Rituximab Phase II Study of VcR-CVAD With Rituximab Consolidation and Maintenance Study of the Combination of R, Cyclophosphamide, Doxorubicin, VELCADE, and Prednisone or R, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone Study of MCL Treatment by RiBVD (RIBVD) Rituximab, Lenalidomide, and Bortezomib Lenalidomide Plus Rituxan Lenalidomida, Bendamustine and R for Patients Over 65 Years Lenalidomide and R-CHOP in B-cell Lymphoma (R2CHOP-21) Vorinostat, Rituximab, Ifosfamide, Carboplatin, and Etoposide in Patients With Relapsed / Refractory Mantle Cell Lymphoma A Phase III Trial Combining Ibrutinib With Rituximab Bendamustina in Patients With Mantle cell Lymphoma