Tratamiento según grupos de riesgo Marta Llanos Muñoz Hospital Universitario de Canarias

Transcripción

1 LINFOMAS AGRESIVOS - LDCGB Tratamiento según grupos de riesgo Marta Llanos Muñoz Hospital Universitario de Canarias

2 Caso 1 Paciente mujer de 55 años AP DMNID En Marzo 2010 acudió a la consulta de Ginecología por adenopatía inguinal derecha de 6 x 3 cm PAAF con citología compatible con LNH. Biopsia de la adenopatía: LNH difuso de células grandes B. No refiere síntomas B EF sin otros hallazgos Análisis normal Estudio de extensión: sólo afectación inguinal

3 Caso 2 Paciente de 71 años. Fumador, HTA, HBP, artrosis. Adenopatías cervicales de unos meses No refiere e esíntomas B EF sin otros hallazgos Análisis: LDH elevada TC Julio 2008: grandes conglomerados adeno páticos laterocervicales l bilate rales afectando todos los com partimentos, la mayor de 5 cm Resto de estudio de extensión negativo

4 Caso 3 Paciente mujer de 36 años. AP: Fumadora IPA 9, trastorno bipolar, varias tentativas autolíticas. Ingresa en agosto 2011 por riesgo de tentativa t ti autolítica, cuadro depresivo secundario a dolor. 6 meses dolores generalizados, en los 2 últimos meses más intenso en región lumbar izda con irradiación a EEII Fiebre, desnutrida, anemia, LDH elevada, ECOG 4 TC: derrame pleural bilateral. Conglomerados adenopáticos que engloba aorta y troncos celíaco de 10 x 6 cm, retroperitoneal que destruye L2 y L3, en región de ilíaca externa de 6x 3 cm Quilotórax con citología pleural negativa

5 Caso 4 Paciente mujer de 64 años. AP hipotiroidismo 11/11: sudoración, pérdida de peso y lesiones óseas 12/11: Biopsias óseas lumbar y calota negativas 2/13 lesiones subcutáneas en cuero cabelludo y tiroides nodular, aumentado de tamaño LTD Biopsia LNHDCGB cutánea bcl6+, m.o. CD10+ Múltiple afectación cutánea, tiroidea, ganglionar, pulmonar, ósea y dudosa renal

6 LDCGB. Estudio de extensión Diagnóstico y estadificación Biopsia escisional de un ganglio linfático completo Análisis: i hemograma, función renal, hepática, proteinograma, inmunoglobulinas, LDH, β2 microglob Serología: VIH, hepatitis B y C TC C-TAP/ PET-TC Biopsia +/- aspirado de médula ósea FEV Asesoramiento de fertilidad

7 Diagnóstico AP IHQ mínima: CD45, CD20, and CD3 IHQ recomendada: CD45, CD20, CD3, CD5, CD10, bcl2, bcl6, IRF4/MUM1 Subtipos CG, no CG. Nivel IV Grado C : Algoritmo de Hans cuestionado CG: CD10+, o CD10- bcl6+ IRF4/MUM1- No CG: bcl6-,ocd10-bcl6+ IRF4/MUM1+ Algoritmo Choi: añade GCTE1, FOXP1 Genotipo con micromatrices Reordenamiento MYC +/- bcl2 double hit Información pronóstica, no terapéutica

8 Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV Criterio masa voluminosa X Síntomas B Clasificación de los estadios Ann Arbor/Cotswolds Afectación de una única región ganglionar o extraganglionar (IE) Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma o una extraganglionar y una o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma Afectación de regiones ganglionares o extraganglionares a ambos lados del diafragma Afectación diseminada de uno o más órganos extraganglionares, con o sin afectación ganglionar Masa mayor de 10 cm, en mediastino masa superior al 1/3 del diámetro torácico medido en D5-6 Fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso superior al 10% del peso corporal en los 6 meses previos

9 Tratamiento según Localizado vs avanzado: según si el tumor pueda o no ser abarcado en un campo de radioterapia Grupos de riesgo: bajo, intermedios, alto

10 Factores pronósticos en LNHDCGB: IPI Ed d 60 Ajustado por edad 60 a Estadios III-IV ECOG 2 2 LDH elevada aaipi Edad > 60 a Estadios III-IV ECOG 2 Nº áreas extraganglionares LDH elevada SG a 5 años (%) Bajo riesgo: Riesgo intermedio-bajo: 2 51 Riesgo intermedio-alto: 3 43 Alto riesgo: NIVEL I GRADO A Bajo riesgo: 0 Riesgo intermedio-bajo: 1 Riesgo intermedio-alto: 2 Alto riesgo: 3

11 R-IPI (Revisado, Rituximab) Ed d 60 Inconveniente: pequeño nº de pacientes ynoseha contrastado. Edad > 60 a Estadios III-IV ECOG 2 Nº áreas extraganglionares 2 LDH elevada Bajo riesgo: 0 Riesgo intermedio: 1-2 Alto riesgo: 3 o más SG a 4 años (%): Bajo riesgo: 94 Riesgo intermedio: 79 Alto riesgo: 55 Blood 2007; 109:1857.

12 Estadios localizados. Definición Localizado Estadios iniciales Estadios I Estadios II ni B ni bulky IPI 0-1 bajo riesgo Localized Limited, very limited Early stage Low stage 30-40% del total de LBDCG

13 Factores pronósticos en el LDCGB localizado NEJM 1998; 339: JCO 2004; 22:

14 LDCBG avanzado 60-70% IIB o bulky III-IV IV no entra en un campo de RT Distintos grupos de riesgo según el IPI

15 Tratamiento LDCGB = R-CHOP Rituximab 375 mg/m2, 1ª infusión lenta, 2ª y sucesivas en 90 min Ciclofosfamida 750 mg/m2 Adriamicina i i 50 mg/m2 Vincristina 1.4 mg/m2 (2 mg máximo) Prednisona mg/m2, 100 mg x 5 días vo

16 R-CHOP consideraciones No reducir dosis, al menos dar el 75% de la Adriamicina las 1ª 12 semanas Profilaxis G-CSF 1ª en situaciones i de riesgo (mayores) 2ª siempre Neurotoxicidad grado 1, reducir VCR a 1 mg, si persiste supender (ileo)

17 R-CHOP consideraciones Enfermedad voluminosa: Prefase: prednisona 100 mg/d unos días previos (VCR) Prevención y tto de la lisis i tumoral: Alopurinol Hidratación, alcalinizar Rasburicasa: a. úrico > 7,5

18 R-CHOP en el LDCGB A todos? Cuántos ciclos? Cuándo dar radioterapia? Hay algo más..

19 R-CHOP a todos? CARDIOPATÍA FEV < 30% Adriamicina por Etopósido/ Gemcitabina R-CEPP (procarbacina) en paciente jóvenes R-CEOP (vincristina) en > 60 años R-GCVP (gemcitabina días 1 y 8) FEV 30-50% R-COMP (Adriamicina liposomal no pegilada) Nivel IV Grado C Hematology 2009; 523. Hematology 2011; 506. JCO 2014; 282. Med Clin 2010;134:72-5 Leuk Lymphoma Feb 24.

20 R-CHOP a todos? Linfoma primario mediastínico B Compromiso respiratorio, SVCS. Variante LDCGB. Adolescentes, adultos jóvenes. R-DA-EPOCH sin RT, SLE 93% y SG 97% a 5 años. En marcha en niños y adolescentes (ClinicalTrials.gov number, NCT ). N Engl J Med 2013; 1408.

21 R-CHOP. Situaciones especiales Ancianos Inmunosuprimidos: Infección VIH: TARGA Postrasplante Infección por VHB: tto y profilaxis LinfomaTesticular: Nivel III Grado A Profilaxis SNC Irradiación teste contralateral N Engl J Med 2013; J Clin Oncol. 2011; Lancet Oncol 2011; Cancer. 2010; 4283

22 Profilaxis SNC Localizaciones: i epidural, paranasal, más dudosas: mama, ovario, m.o. c.grandes IPI alto riesgo, 2 loc extraganglionares y LDH elevada 4-8 dosis de MTX it MTX ev g/m2día 15, ciclos Menos evidente en la era Rituximab Afectación del SNC en torno a 2.2% Según IPI riesgo: Bajo: <1% Intermedio: 4% Alto: 17% N Engl J Med 2013; J Clin Oncol. 2011; Lancet Oncol 2011; Cancer. 2010; 4283

23 Tratamiento del LDCGB según factores de riesgo

24 Tratamiento: LDCGB localizados EI-II II bajo riesgo, favorable Jóvenes aaipi 0: sin síntomas B ni i bulky : R-CHOP X 6 sin RT (MInT) Nivel I Grado A NCCN: R-CHOP X 3 + RT Resultados similares a largo plazo CHOP x 3 + RT vs CHOP x 8 ciclos. Fase II con R + R-CHOP x 3 + RT en mipi=1 (60 p) Según toxicidad? Nivel III Grado B Lancet Oncol :1013. An Oncol 2013; 561. JCO 2008; NCCN 2014

25 RT en el LBDCG localizado prer Beneficio de RT? Todas las edades CHOP x 3 + RT vs CHOP x 8 Si a los 5 años No más de 5 años CHOP x 8 +/- RT Sólo beneficio en SLE No beneficio de RT < 60 años ACVBP vs CHOP x 3 + RT peor > 60 años CHOP x 4 +/- RT sin diferencia La radioterapia ofrece buen control local pero cambia el patrón de recidiva, sigue siendo la enfermedad sistémica el mayor problema NE Engl ljm Med1998;21.NEnglJ Med 2005; JCO 2004; JCO 2007; 787.

26 Tratamiento: LDCGB localizados EI-II II bajo riesgo, favorable En marcha ensayo FLYER DSHNHL ClinicalTrials.gov number NCT Jóvenes EI-II no bulky, aaipi=0 R-CHOP-21 x 6 vs 4 ciclos + 2 dosis de R-21

27 Tratamiento: LDCGB localizados EI-II II desfavorables Jóvenes aaipi 1 o aaipi 0 bulky: R-CHOP X 6 con RT sobre área bulky (MInT) Bulky factor adverso a pesar de recibir RT Nivel II Grado B R-ACVBP > R-CHOP x 8 (GELA) Nivel II Grado B Lancet Oncol. 2011: Lancet 011; An Oncol 2013; 561. NCCN 2014

28 RT área bulky en LDCGB localizado li desfavorable UNFOLDER (DSHNHL): NCT < 60 años IPI=1, IPI=0 bulky > 7.5 cm 6xRCHOP R-CHOP-21 vs R-CHOP-14 2ª aleatorización en bulky/extraganglionar: RT vs no RT Cerrado tras análisis interino: sugiere beneficio de la RT JCO Feb 2014

29 Tratamiento: LDCGB avanzado años R-CHOP x 8 ciclos. Tratamiento estándar Nivel I Grado A Si RC tras 4 ciclos, 6 pueden ser suficientes i NCCN Nivel II Grado B Jóvenes aaipi 2: Sin tto estándar R-CHOP 6-8 ciclos. SG a 5 a < 50% Nivel III Grado B N Engl J Med. 2002;346(4):235. J Clin Oncol.2006;24(19):3121.Lancet Oncol.2008;9(2):105. Blood. 2010;116(12):2040. An Oncol 2013; 561. NCCN 2014

30 RT sobre bulky en el LDCGB avanzado RT de consolidación sobre área bulky sin beneficio demostrado. Nivel III Grado C RT en función de la respuesta por PET?

31 JCO, Feb 2014 R-CHOP-14x6+Rx2

32

33 11 (23%) de 47 recibieron RT en área bulky no planeada, violación de protocolo

34 RT según PET en LDCGB avanzado RICOVER-60 vs RICOVER-noRT: Pacientes con PET negativo en áreas bulky Sin diferencias en SLE,SLP, SG a 3 años. Pocos pacientes Ensayo OPTIMAL60 (DSHNHL): Elderly Patients With CD20 Aggressive B-Cell Lymphoma by an Optimised Schedule of the Monoclonal Antibody Rituximab, Liposomal Vincristine, and PET Reduction of Therapy. Si PET negativo en área bulky no RT

35 Tratamiento del LDCGB R-CHOP Combinaciones R-CHOP y RT Futuro: Mejor tratamiento Selección

36 Aumento de dosis Dosis densa: R-CHOP CHOP-14 Intensificación: ió Dos estudios fase III: R-ACVBP vs R-CHOP CHOP: 1682 pacientes mejor sv, mayortoxicidad Edad años R-MegaCHOEP vs R- Estadio IA-IV IV CHOEP-14: sin diferencias IPI 0-5 TASPE: Sin diferencias en SV Ningún subgrupo se beneficia CHOP+/- R 8 vs 6 ciclos + TASPE (SWOG S9704) > SLE, igual SG. *Subgrupo no estratificado IPI 4-5 > SG R-HDT vs R-CHOP-14:sin diferencias, mayor toxicidad Lancet 2013; Lancet Oncol 2013; 525. Lancet 2011; Lancet O 2012; NEJM 2013; AJSP 2014; 494. ASCO 2011

37 Opciones de mejora al R-CHOP-21 QT según genotipo/fenotipo: en marcha R-CHOP-21 vs R-DaEPOCH: estudio de respuestas según genotipo (CALGB) Bortezomib-R-CHOP CHOP, Fase II, mejora los linfomas no CG, en marcha Fase III vs R-CHOP Mantenimiento: i t con R sin beneficio i JCO 2006; JCO 2007; R t PET h Respuesta precoz por PET: ensayos en marcha LNH 07-3B, GAINED (GA101), MSKCC

38 Caso 1 Paciente mujer de 55 años. AP: DMNID En Marzo 2010 acudió a la consulta de Ginecología por adenopatía inguinal derecha de 6 x 3 cm Biopsia de la adenopatía: LNH difuso de células grandes B. No refiere síntomas B. ECOG 0 LDH normal Estudio de extensión: sólo afectación inguinal LDCGB EIA, aaipi 0, bajo riesgo

39 Caso 1 55 años, LDCGB EIA, aaipi 0 RC R-CHOP x 6 ciclos SEE a 4 años

40 Caso 2 Paciente de 71 años. Fumador 1 p/día, HTA, dislipemia, HBP, artrosis. Adenopatías cervicales de unos meses Análisis: LDH elevada TC Julio 2008: Grandes conglomerados adenopáticos latero cervicales bilaterales afectando a todos los compartimentos, la mayor de 5 cm LDCGB EIIA, IPI 2, riesgo intermedio bajo

41 Caso 2 LDCGB EIIA, IPI 2, riesgo intermedio bajo R-CHOP-21 x 6 ciclos con profilaxis 1ª G-CSF RC clínica tras 1º ciclo ILE de 2 años

42 Caso 2 73 años: 8/10: 1 mes con ganglio cervical derecho EF Adenopatía cervical alta derecha de 2 cm, por encima de la biopsia TC:. Adenomegalias laterocervicales bilaterales, 2,6 cm dcho y 1,8 cm izquierdo Biopsia LDCGB, e. extensión negativo R-GEMOX alcanzando RC seguido de RT cervical SEE a 3.5 años

43 Caso 3 Paciente mujer de 36 años. AP: Trastorno bipolar, varias tentativas autolíticas. Fiebre, desnutrida, quilotórax, anemia, LDH elevada, ECOG 4 TC: derrame pleural bilateral. Conglomerados adenopáticos que engloba aorta y troncos celíaco de 10 x 6 cm, destruye L2 y L3, en región de ilíaca externa de 6x 3 cm Laminectomia L2-L3 y artrodesis transpedicular D12-L1-L4 y L5 (Pathfinder). AP:LDCGB BMO negativa LDCGB Estadio IIB, bulky, aaipi2, riesgo intermedio-alto

44 Caso 3 36 años, LDCGB Estadio IIB, bulky, aaipi2 R-CHOP x 8 ciclos, con profilaxis 1ª G-CSF, dieta de quilotórax los 3 primeros ciclos Sin retrasos, salvo en el 8º (boda ) Enfermedad residual retroperitoneal PET negativo

45 Caso 3 Enero 2014: SEE a 3.5 años

46 Caso 4 Paciente mujer de 64 años ECOG 2 11/11: Sudoración, pérdida de peso, fiebre LDH elevada 2/13: múltiple afectación Biopsia cutánea bcl6+, ósea CD10+ LDCGB Estadio IVB, IPI 5, alto riesgo Múltiple afectación cutánea, tiroidea, ganglionar, pulmonar, ósea y dudosa renal

47 Caso 4 R-CHOP x 8 en agosto 2013 Ac. Zoledrónico, profilaxis G-CSF 2ª PET 9/13: captaciones del 2º arco costal izquierdo (SUVmáx. 5.81) y en la porción superior de la vertiente sacra del hueso ilíaco izquierdo (SUVmáx. 4.05), desaparición del resto. Dudosa hepática Eco y RMN hepática: imagen alargada hipoecoica, hipovascular PET 12/13: sin cambios en las óseas, resto sin captaciones patológicas

48 LINFOMAS AGRESIVOS - LDCGB Tratamiento según grupos de riesgo Bajo riesgo, aaipi0, IPI0-1 R-CHOP-21 x 6 ciclos [I,A] R-CHOP-21 x 3 + RT Radioterapia área bulky Si en localizado Desfavorable: R-CHOP-21 x 8 ciclos [I,A] 6 ciclos si RC al 4º R-ACVBP Según PET?

49 Muchas gracias