Infecciones por bacterias multiresistentes: prevención y tratamiento Departamento de Medicina Interna Programa de Enfermedades Infecciosas Pontificia Universidad Católica de Chile Temario Principios generales Mecanismos de resistencia, epidemiología y prevención Nuevos antibióticos Desafíos 1
Resistencia bacteriana PACIENTE Edad (niño/adulto) Procedencia (Intra/Extrahosp) Infección /colonización RESISTENCIA BACTERIANA MICROORGANISMO ANTIMICROBIANO Tipo de microorganismo Mecanismos de resistencia Emergencia de la resistencia Resistencia múltiple Mecanismo de acción Bactericida/bacteriostático Espectro: amplio/reducido Uso de Antimicrobianos Hospital Clínico Pontificia Universidad Católica 2 ATM 14% > 2 ATM 5% 1 ATM 36% % de pacientes con antimicrobianos sin ATM 45% Estudio prevalencia de Antimicrobianos PUC 2003 2
Uso de antimicrobianos Hospital Clínico Pontificia Universidad Católica profilaxis 45% desconocido 1% empirico 10% documentado 44% Estudio prevalencia de Antimicrobianos PUC 2003 Bacterias resistentes emergentes Enterobacterias productoras BLEE Enterobacterias Amp C Pseudomonas aeruginosa resistente carbapenémicos Acinetobacter baumanii resistente carbapenémicos Staphylococcus aureus resistente oxacilina y a glicopéptidos Enterococcus resistente vancomicina 3
Emergencia y diseminación de resistencia bacteriana adquirida Bacteria susceptible Bacterias resistente Cromosomal Nueva bacteria resistente Plasmidial Dra Patricia González Transferencia de genes resistentes Selección de subpoblaciones resistentes Diseminación de organismos resistentes Mecanismos de resistencia Dra Patricia García 1. Inactivación del antibiótico Destrucción: ej.!-lactámicos, aminoglicósidos Modificación (incapaz de unirse al receptor) 2. Alteración del receptor (blanco) Modificación (se hace insensible): ej!-lactámicos Síntesis de nuevo receptor 3. Prevención del acceso del antibiótico - Impedimento a la entrada: ej. Carbapenémicos 4. Aumento del flujo de salida del antibiótico - Bombas de eflujo: ej. Quinolonas, Carbapenémicos 4
Mecanismos de resistencia bacteriana 4. Bombas de eflujo ATHF 1.Enzimas inactivantes ADHF 2. Alteración DNA girasa 2. Alteración del target 2. Alteración de las PBP 1.Beta-lactamasas 3. Cierre de porinas Mecanismos de resistencia Dra Patricia García 1. Inactivación del antibiótico Destrucción: ej.!-lactámicos, aminoglicósidos Modificación (incapaz de unirse al receptor) 2. Alteración del receptor (blanco) Modificación (se hace insensible): ej!-lactámicos Síntesis de nuevo receptor 3. Prevención del acceso del antibiótico - Impedimento a la entrada: ej. Carbapenémicos 4. Aumento del flujo de salida del antibiótico - Bombas de eflujo: ej. Quinolonas, Carbapenémicos 5
Enterobacterias productoras de BLEE E. coli, K. pneumoniae, otras enterobacterias Mecanismo: producción betalactamasas variantes de TEM y SHV y otras de espectro ampliado Gen: plasmidial bla TEM, bla SHV y otros Susceptibilidad: Resistente a cefalosporinas (screening) y a otros múltiples antibióticos Susceptible a carbapenémicos y 50% aminoglicósidos. 6
Susceptibilidad Escherichia coli Origen hospitalario 100 80 60 40 20 0 n= 75 T/S Cefa Genta Amika Cipro Imi Cefta Ceftx Ampi Red de Resistencia Chile ISP/Sochinf consolidado año 2004 Susceptibilidad Klebsiella pneumoniae Origen hospitalario n= 80 100 80 60 40 20 0 T/S Cefalo Genta Amika Cipro Imi Cefta Amp/Sulb Cefx Ampi Red de Resistencia Chile ISP/Sochinf consolidado año 2004 7
Enterobacterias BLEE Epidemiología E. coli: 10-37%, K. pneumoniae 20-40% Asociado a uso de antibióticos (número y duración), a cefalosporinas y quinolonas. En general policlonal, pero en brotes puede ser clonal Control y prevención Control antimicrobianos Aislamiento de contacto (especialmente en brotes) 8
Enterobacterias Amp C Microbiología SPACE Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Citrobacter y Enterobacter Mecanismo: producción cefalosporinasa tipo AmpC por desrepresión. puede estar asociado a BLEE y eflujo. Gen: cromosomal ampc (también plasmidial) Susceptibilidad: Resistente a todas las cefalosporinas y a otros múltiples antibióticos Susceptible a carbapenémicos Enterobacterias Amp C Epidemiología Incidencia poco conocida en Chile. Frecuente Policlonal Factores de riesgo: Antibióticos (Cefalosporinas), lo más importante Transmisión entre pacientes Control y prevención Control uso cefaposporinas Evitar uso de cefalosporinas en cepas sensibles? Aislamiento contacto 9
P. aeruginosa con resistencia carbapenémicos (panresistente) Microbiología P. aeruginosa Mecanismo: Producción carbapenemasas IMP, VIM y otras (metallo-betalactamasa), perdida de porinas, eflujo. Gen: blaimp o blavim en integrones o en plasmidios Susceptibilidad: Resistente carbapenémicos Susceptibilidad variable a ceftazidima y piperacilinatazobactam y aminoglicósidos. Frecuentemente panresistente Susceptible solo a colistin 10
Susceptibilidad Pseudomonas aeruginosa Origen hospitalario n= 102 100 80 60 40 20 0 Genta Amika Cipro Imi Cefta Red de Resistencia Chile ISP/Sochinf consolidado año 2004 Red de Resistencia consolidado año 2004 P. aeruginosa con resistencia carbapenémicos (panresistente) Epidemiología 20% cepas hospitalarias de P. aeruginosa Frecuentemente policlonales Factores de riesgo en estudio: uso de antibióticos? Control y prevención Control antimicrobianos, carbapenémicos Aislamiento contacto? 11
Acinetobacter baumannii con resistencia carbapenémicos (panresistente) Microbiología Acinetobacter baumannii Mecanismo: Constitutivamente multiresistente Producción carbapenemasas tipo OXA, perdida de porinas, eflujo. Gen: blaoxa, en integrones en plasmidios Susceptibilidad: 60% resistente sulbactam-ampicilina Habitualmente pan-resistente Sensible a Colistin y Tigeciclina 12
Acinetobacter baumannii con resistencia carbapenémicos (panresistente) Epidemiología Incidencia se desconoce en Chile. Muy frecuente. Frecuente transmisión entre pacientes Colonización muy precoz. Persisten colonizados meses años Contaminación ambiental importante Control y prevención Aislamiento contacto a traslados Aislamiento contacto en pacientes Manejo apropiado de respirador e implementos asociados Mecanismos de resistencia Dra Patricia García 1. Inactivación del antibiótico Destrucción: ej.!-lactámicos, aminoglicósidos Modificación (incapaz de unirse al receptor) 2. Alteración del receptor (blanco) Modificación (se hace insensible): ej!-lactámicos Síntesis de nuevo receptor 3. Prevención del acceso del antibiótico - Impedimento a la entrada: ej. Carbapenémicos 4. Aumento del flujo de salida del antibiótico - Bombas de eflujo: ej. Quinolonas, Carbapenémicos 13
Emerging Infectious Diseases. Vol 11, No 4, April 2005 14
Staphylococcus aureus meticilino-resistente (SAMR o MRSA) S. aureus, SCN Mecanismo: modificación PBP Gen: meca o SCCmecA, cromosomal Susceptibilidad: Resistencia a penicilinas y cefalosporinas En SAMR nosocomial resistencia a clindamicina, quinolonas EN SAMR comunitario hay sensibilidad a clindamicina, cotrimoxazol, eritromicina SAMR Comunidad vs Nosocomial MRSA MRSA Nosocomial MRSA Comunidad Dos Grupos 1. MRSA comunidad sin factores de riesgo 2. MRSA comunidad con factores de riesgo 15
Susceptibilidad Staphylococcus aureus Origen hospitalario n= 102 100 80 60 40 20 0 T/S Cefalo Cipro Oxa Vanco Rifa Eritro Clinda Red de Resistencia Chile ISP/Sochinf consolidado año 2004 Red de Resistencia consolidado año 2004 MRSA Epidemiología: 80% cepas hospitalarias de S. aureus 0,7/100 egresos hospitalarios 80% cepas corresponden a clon chileno, 10% brasilero y 10% indeterminado Control y prevención Control de transmisión: precauciones estándar y aislamiento contacto Rol de control antibióticos discutible 16
S. aureus con resistencia intermedia (VISA) o resistente (VRSA) a Vancomicina Mecanismo: Aumento producción PBP (engrosamiento pared) o alteración PBP Gen: Desconocido (VISA) o VanA (VRSA) Susceptibilidad: Resistencia a Glicopéptidos Susceptibilidad a Linezolid, Q/D, Tigeciclina 17
Enterococo resistente a vancomicina Enterococcus faecium Mecanismo: gen codifica ligasa que sintetiza D-alanil-D-Lactato (baja afinidad vancomicina). Gen: VanA o VanB Susceptibilidad: VanA: R a Glicopéptidos. S Linezolid, Q/D, Tigeciclina, Daptomicina VanB: R vancomicina. S Teicoplanina, Linezolid, Q/D, Tigeciclina, Daptomicina Enterococcus resistente a vancomicina Epidemiología Incidencia variable en distintos hospitales Solo cepas Van B En general son clonales al inicio en cada hospital No se sabe distribución genética en Chile Factores de riesgo: transmisión y uso antibioticos (cafaloporinas, metronidazol, quinolonas y vancomicina) Contaminación ambiental importante Control y prevención Estudios de colonización Aislamiento contacto Control antimicrobianos 18
Uso apropiado de Vancomicina Tratamiento de infecciones graves por bacterias gram + resistentes a agentes beta-lactámicos. Tratamiento de infecciones graves por bacterias gram + en pacientes alérgicos a beta-lactámicos. Colitis por Clostridium difficile que no responde a metronidazol. Profilaxis de endocarditis luego de procedimientos de alto riesgo (AHA) Profilaxis para procedimientos quirúrgicos mayores que involucran implante de material protésico en instituciones con alta prevalencia de infecciones por MRSA o MRSE. Uso inapropiado de Vancomicina I Profilaxis quirúrgica rutinaria Tratamiento empírico de la neutropenia febril, a menos que exista fuerte evidencia clínica de infección por cocaceas gram+ (ej. Infección de cateter tipo Hickman) y la prevalencia de infecciones por MRSA es elevada Mantención de tratamiento antibiótico empírico en donde los cultivos son negativos para gram+ resistentes a agentes beta-lactámicos Profilaxis sistémica o local ( antibiotic lock ) de infección/colonización de catéteres centrales o periféricos 19
Uso inapropiado de Vancomicina II Decontaminación selectiva de tracto digestivo Erradiación de colonización por MRSA Tratamiento primario de colitis asociada a antibióticos Profilaxis rutinaria de infecciones en recién nacidos de muy bajo peso (< 1.500 grs) Profilaxis rutinaria de pacientes en hemodialisis o peritoneodialisis. Tratamiento de pacientes con infecciones por gram+ sensibles a beta+lactámicos en hemo o peritoneodialisis (comodidad de administración) Uso de Vancomicina tópica o por irrigación Microorganismos hospitalarios Introducción - Aparición - Diseminación Resistencia intrahospitalaria Colonización Infección 20
Colonización - Factores de Riesgo Mecanismo de colonización es contacto con objetos animados o inanimados En los hospitales: transmisión personapersona (vía manos del personal) Transición de colonización a infección es facilitada por procedimientos invasivos Relación entre resistencia y uso de antibióticos PA (r=0.976; p<0.001) GNB (r=0.891; p<0.001) Neuhauser MM, JAMA 2003;289:885 21
Qué tenemos de nuevo en antibióticos? Qué hay de nuevo viejo? 22
Antibiótico ideal Activo contra bacterias resistentes Bactericida Actividad demostrada en ensayos clínicos Bajo potencial desarrollo resistencia Disponible en formulación oral y EV Dosificación conveniente Baja frecuencia efectos adversos e interacción con otras drogas Bajo costo Introducción de nuevos Antimicrobianos 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Quinolonas 1962 Streptograminas 1962 Glicopéptidos 1958 Macrólidos 1952 Aminoglicósidos 1950 Cloranfenicol 1949 Tetraciclinas 1949 Penicilinas 1940 Sulfonamidas 1936 Daptomicina Oxazolidinonas 23
Desarrollo de antibióticos 1990-2007 Cocaceas Gram positivas Teicoplanina, quinopristin/dalfopristin, linezolid, daptomicina, fluoroquinolonas respiratorias. Bacilos Gram negativos: Tigeciclina, ceftobiprole, colistin Amplio espectro:! Cefalosporinas 4ª generación: Cefepime, Ceftobiprole! BL-Inhibidor betalactamasa: Piperacilina-Tazobactam! Quinolonas 2ª generación: Levo-moxi-gatifloxacino! Ketólidos:Telitromicina! Carbapenems: Meropenem, Ertapenem! Tetraciclinas: Tigeciclina Estreptograminas Antibióticos macromoleculares producidos por bacteria del género Streptomyces Quinupristina es una estreptogramina del grupo B que se convierte a 2 metabolitos activos (glutation-q y cisteina-q). Dalfopristina es una estreptogramina del grupo A cuyo metabolito principal es pristinamicina IIA. Ambos componentes son bacteriostáticos por separado pero bactericidas y sinergísticos en combinación. 24
Quinopristin/Dalfopristin (Synercid ) Primera estreptogramina intravenosa disponible para uso clínico. Inhiben síntesis proteica bacteriana por unión irreversible a diferentes sitios de subunidad 50S de ribosoma bacteriano. Activo contra Streptococcus pneumoniae (incluyendo R a penicilina), Staphylococcus aureus (incluyendo MRSA y VISA), Enterococcus faecium (incluyendo VREF), Staphylococcus epidermidis (incluyendo MRSE), otros estreptococos y estafilococos, agentes atípicos. Quinopristin/Dalfopristin: Experiencia clínica Infecciones de piel y partes blandas: Estudios comparativos con oxacilina, cefazolina y vancomicina muestran igual éxito clínico pero menor erradicación con Q/D. Mayor frecuencia de eventos adversos con Q/D. Bacteremias: Resultados similares con otros comparadores, pero mejor en VREF. Neumonias: Resultados similares comparado con vancomicina en neumonia nosocomial y con ceftriaxona en neumonia comunitaria. 25
Linezolid (Zyvox ) Antibiótico verdaderamente nuevo, bacteriostático, perteneciente a familia de oxazolidinonas. Interfiere con la formación del complejo de iniciación en la síntesis proteica ribosomal bacteriana. Activo contra cocáceas gram positivas, incluyendo resistentes a beta-lactámicos Biodisponibilidad oral 100% Mecanismo de acción: Oxazolidinonas- Estreptograminas Oxazolidinones Initiation Factors 30S & mrna fmet-trna 30S mrna 50S 70S Initiation Complex Peptide Product Termination Puromycin Linezolid binds to a site on the 23S r-rna of the 50S subunit and prevents the formation of a functional 70S initiation complex (essential for translocation) Elongation Cycle Lincosamides Macrolides Tetracyclines Chloramphenical Aminoglycosides Estreptogramines Elongation Factors Fusidic Acid 26
Linezolid: Actividad in vitro Organism (No. tested) S aureus - Oxacillin resistant (1142) Coagulase-negative staph (1007) Enterococci (120) Range 0.25-4 <0.06-4 MIC (!g/ml) 50% 90% 2 4 2 2 vancomycin-resistant 1-4 2 2 S pneumoniae penicillin-intermediate (77) penicillin-resistant (46) 0.25-2 0.25-2 1 1 1 2 Jones, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:720. Linezolid: Indicaciones Neumonía nosocomial incluyendo MRSA Pacientes hospitalizados con neumonia grave adquirida en la comunidad Infecciones complicadas de piel o partes blandas incluyendo MRSA Infecciones por Enterococcus faecium resistente a vancomicina en cualquier sitio incluyendo bacteremia 27
Daptomicina (Cubicin ) Lipopéptido cíclico bactericida producto de fermentación de Streptomyces roseosporus. Cadena lateral de acido decanoico altamente lipofílico unido a péptido cíclico de 13 miembros. Activo contra S. aureus (incluyendo MRSA), Streptococcus, Enterococcus faecalis (sólo sensibles a vancomicina). Daptomicina: Mecanismo de Acción Se une a membrana citoplasmática a través de inserción calciodependiente de extremo lipídico"eflujo de potasio con pérdida de gradiente iónico"alteración de la síntesis de macromoléculas. Sólo activo contra Gram -. Toxicidad muscular. 28
Daptomicina: Experiencia Clínica Infecciones de piel y partes blandas: Resultados comparables a terapia estandar. Endocarditis bacteriana derecha y bacteremia por S. aureus: Igual resultado que penicilinas o Vancomicina. Neumonia: Sería inferior a Ceftriaxona en neumonía adquirida en la comunidad (alcanza bajas concentraciones en fluidos bronquioalveolar). No indicado. Tigeciclina (Tygacil) Tetraciclina nueva derivada de la minociclina. Mecanismo de acción basado en la unión a la sub-unidad ribosomal 30s, inhibiendo la síntesis proteica bacteriana No afectado por los principales mecanismos de resistencia de tetraciclinas. 29
Tigeciclina (Tygacil) Amplio espectro de acción:!gram positivos (incluídos SAMR,VRE, STCO en biofilm)!gram negativos (incluye BLEE, Amp C, A. baumanii)!anaerobios!atípicos (Chlamydia spp, Mycoplasma spp) No incluye Pseudomonas spp Estudios clínicos-fase III Dos estudios fase III:! Infecciones de piel y de partes blandas (n=546 pac.)*: Tigeciclina versus Vancomicina/Aztreonam: Curación: T: 90 %. V/A: 94 % Erradiación microbiológica: T: 66 %. V/A: 76 %.! Inf. intra-abdominales complicadas (n=824 pac.)**: Tigeciclina versus Imipenem/cilastatina Curación: T: 86.6 %. I: 84.6 % Erradicación microbiológica: T: 91.3%. I: 89-9 % * Dartois N. 44th ICAAC 2004 (abst L 986). ** Dartois N. ICAAC 2004 (abst. L 992-c) 30
Ceftobiprole Nueva generación de cefalosporina en estudio por Johnson & Johnson Antibiótico bactericida de amplio espectro Espectro de acción incluye:! Gram positivos (incluidos MRSA)! Gram negativos, excepto enterobacterias BLEEs y algunos fermentadores Sin actividad contra atípicos o anaerobios Ceftobiprole: Estudios en modelos animales En modelo de endocarditis por MRSA en ratas, ceftobiprole resultó superior a vancomicina. En modelo de endocarditis por MRSA en conejo, resultados comparables a vancomicina En modelo de neumonia por neumococo- S y R en rata leucopénica, ceftobiprole igual de efectivo que ceftriaxona 31
Ceftobiprole: Estudios fase II y III Fase II: Buenos resultados en infecciones de partes blandas por MSSA y MRSA Fase III: Estudio en marcha randomizado, doble ciego, comparativo de cetobiprole versus ceftazidima+vancomicina en tratamiento de infecciones complicadas de piel y partes blandas, incluyendo pié diabético. Colistin (Polimixina E) Mezcla de polipéptidos cíclicos producidos por cepas de Bacillus polymyxa Bacillus var. colistinus. Alteran la membrana citoplasmática bacteriana produciendo lisis celular. Agentes disponibles: Colistin sulfato y Colistimetato sódico. Activo sobre: Pseudomonas, Acinetobacter, E. coli, Salmonella, Shiguella, S. maltophilia, Citrobacter, Haemophilus, Micobacterias. 32
Colistin (Polimixina E) Usos clínicos: Colistin sulfato: Tópico, infecciones intestinales. Colistimetato sódico: Abandonado por décadas por toxicidad (nefro y neurotoxicidad). Reemerge como alternativa para tratamiento de infecciones por BGN MR como Pseudomonas y Acinetobacter. Buenos resultados en sepsis y neumonía asociada a VM por estos agentes. Desafíos Evitar el abuso de AAM Continuar con la restricción en el uso de AAM Robustecer los programas de control de IIH Laboratorios de Microbiología adecuados Evaluar y cuantificar la emergencia de resistencia 33
Desafíos Necesitamos mas antibióticos activos contra Bacilos gram (-) multiresistentes! A medida que en el laboratorio combatiendo la muerte avanza la bandera de la vida se registra un movimiento en el aroma de la vieja farmacia: los lentos bálsamos del pasado dejan sitio a la instantánea caja de inyecciones y concentra una cápsula la nueva velocidad en la carrera del hombre con la muerte... Oda a la Farmacia de Pablo Neruda 34