C4d como factor pronóstico independiente en la Nefropatía IgA.

C4d como factor pronóstico independiente en la Nefropatía IgA. Mario Espinosa, Rosa Ortega, Marina Sánchez. Alfons Segarra. Maria Teresa Salcedo. Ana Garcia. Isabel Zamora. Fayna González. Rafael Camacho. Miguel Angel Valdivia. Rocio Cabrera. Katia López. Fernando Pinedo. Eduardo Gutierrez. Alfonso Valera. Miryam Leon. Maria Angeles Cobo. Rosa Rodriguez. Jose Ballarín. Yolanda Arce. Beatriz García, María Dolores Muñoz, Manuel Praga. Grupo de Estudio de Enfermedades Glomerulares de la Sociedad Española de Nefrología (GLOSEN). XLI Congreso de la Sociedad Andaluza de Nefrología, Huelva, 4-6 Abril 2013

Nefropatia IgA La enfermedad glomerular primaria más frecuente Membranoproliferative GN Unknown Nephroangiosclerosis Vasculitis + RPGN type III Minimal change disease Glomerulosclerosis Lupus nephritis Membranous GN IgA Nephropathy Spanish Registry of Glomerular Diseases.

Long-term evolution to ESRD 25-30% 25-30%

Long-term evolution to ESRD 25-30% Low risk,esrd 10% N=75% of the patients 25-30% High risk, ESRD 40-80% N=25% of the patients Goto, Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 3068 3074

Factores Pronósticos Clínicos Mal pronóstico Edad Proteinuria Hipertensión Creatinina Buen pronóstico Hematuria Macroscópica No impacto Sexo Histológicos Mal pronóstico Criterios histopatológicos de Oxford Esclerosis Glomerular AtrofiaTubular/Fibrosis Intersticial Proliferación mesangial Proliferación Endocapilar Buen Pronóstico Mínimas Lesiones No impacto Intensidad de los depósitos de IgA Niveles séricos de IgA

Pathogenesis 1. Synthesis of a pathogenetic IgA 2. Deposition of IgA in mesangium 3. Mediators of inflammation Complement activation? 4. Renal lesions Minimal Lesion

C4d. Significado clínico. Activación Complemento (Clásica y/o Lectinas)

A Roos, J Am Soc Nephrol 17: 1724-1734, 2006

Complement activacion. Lectin pathway Classical pathway Alternative pathway MASP, MBL C4 C1q, C1r, C1s C3b Factor B Properdin C4d, C4c C4b, C4a C4b2a C3 A Roos, J Am Soc Nephrol 17: 1724-1734, 2006

Renal surviva al (%) 1,0 C4d- 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 P=0.0005 C4d+ 90% 40% 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 14,00 Years

Objetivo Analizar si el depósito mesangial de C4d es un factor pronóstico independiente de peor supervivencia en los pacientes con Nefropatía IgA idiopática.

Diseño. Métodos. Diseño del estudio Estudio de cohortes retrospectivo multicéntrico. Proyecto GLOSEN Inclusión Diagnóstico biopsia renal Nefropatía IgA. Período; 1979-2010 Exclusión. Enfermedad hepática LES Enfermedad hepática, LES, VHB, VHC, HIV

Clínicas Métodos. Variables del estudio Edad, Sexo, HTA Hematuria macroscópica, Proteinuria, i Cr sérica Tratamiento IECA, ARA II, Inmunosupresores Histológicas Tinción Mesangial de C4d. Criterios histológicos de Oxford P. Mesangial (M), Esclerosis (S), P. Endocapilar (E), Atrofia/Fibrosis (T), P. Extracapilar End-point Evolución a IRC terminal (diálisis o trasplante renal)

Métodos. Tinción C4d Cit Criterios i exclusión Se excluyeron los casos que tuvieran < 3 glomérulos (N=72, 16.4%). N=365 casos Método Estudio en Parafina. Anticuerpo policlonal conejo (Biomedica Gruppe) Interpretación Negativo < 25% glomérulos depósitos C4d Positivo > 25% glomérulos depósitos C4d Control Positivo. Trasplante renal rechazo humoral Control Negativo. Cambios Mínimos

Tinción C4d Negativa

Tinción C4d Negativa

Tinción C4d Positiva

Tinción C4d Positiva

Tinción C4d Positiva

Table 1. Clinical and pathological characteristics of the patients at baseline and in the follow-up period. Resultados. Variables Clínicas Variable N=365 Edad(años) 35.1± 18 Hombres (%) 71,8% Hematuria Macroscópica 48,8% Hipertensión 45.8% Creatinina (mg/dl) 1.6± 1.3 Proteinuria (g/d) 22(1 2.2 (1-3) Uso de IECA/ARAII 71% Uso de Prednisona 28,2% Otros Inmunosupresores. 17,3% Evolución a IRCt 17,3%

Table 1. Clinical and pathological characteristics of the patients at baseline and in the follow-up period. Resultados. Variables Histológicas Variable N=365 M1 Oxford dclasification. 68.2% S1 Oxford Clasification. 20.9% E1 Oxford Clasification. 21.7% Atrofia Tubular /Fibrosis Intersticial T0 (< 25%) 39.6% T1 (25-50%) 31% T2 (> 50%) 29.4% Glomérulos con crescents (> 1) 10.1% 1%

Resultados. Supervivencia 81% 72% Subjects at risk 360 234 134 75 24 5

Depósito de C4d, C3, C1q N=365 C4d (n, %) C3 C1q Positivo (127, 34.8%) 70.2% 0% Negativo (238, 65.2%) 69.3% 0%

Resultados. Variables Clínicas según tinción de C4d Variable C4d+ C4d- P N=127 N=238 Edad (años) 36.7± 15.6 34.2± 19.4 0.2 Hombres (%) 72.2% 73.1% 0.86 Hematuria macroscópica 39% 56.8% 0.001 Hipertensión 68.3% 36.7% <0.000000 Creatinina sérica (mg/dl) 1.8±1.2 1.4±1.3 0.01 Proteinuria 2.7 ± 1.9 1.9± 1.6 <0.001 Uso de IECA/ARAII 89.6% 75% 0.002002 Uso de Prednisona 31.6% 29.3% 0.5 Otros Inmunosupresores. 22.1% 18.1% 0.2 Evolución a IRCt 34.4% 8.5% <0.000

Resultados. Variables Histológicas según tinción de C4d Variable C4d+ N=127 C4d- N=238 M1 Oxford clasification. 74.1% 64.2% 007 0.07 S1 Oxford clasification. 32.5% 13.4% <0.000 E1 Oxford clasification. 26.7% 18.5% 0.0909 Atrofia Tubular /Fibrosis intersticial <0.000 T0 (< 25%) 14.6% 55.8% T1 (25-50%) 36.6% 27.4% T2 (> 50%) 48.8% 16.8% Glomérulos con crescents (>1) 11.3% 11.0% 0.5 Evolución a IRCt 34.4% 8.5% <0.000 P ACE, angiotensin converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker. IS immunosuppresive agents (cyclophosphamide, MMF or others). ESRD, End stage renal disease.

Resultados. Supervivencia según tinción de C4d P<0.000 C4d - C4d + Subjects at risk C4d - 235 166 109 59 19 1 C4d+ 124 66 25 15 5 0

Resultados. Análisis multivariante de Cox. Univariable analysis Multivariable analysis Hazard Ratio (95% CI) P value Hazard Ratio (95% CI) P value Edad 1.0 (1.0-1.0) 0.000 0.9 (0.9-1.0) 0,39 Sexo (Varón) 1.2 (0.7-2.3) 0.40 0.8 (0.4-1.6) 0.6 Hematuria Macroscópica 04(0207) 0.4 (0.2-0.7) 0001 0.001 07(0412) 0.7 (0.4-1.2) 027 0.27 Hipertensión 9.0 (4.4-18.4) 0.000 1.7 (0.7-4.0) 0.20 Proteinuria (g/24h) 1.3 (1.1-1.4) 0.000 1.1 (1.0-1.3) 0.03 Ceatinina (mg/dl) 1.6 (1.5-1.8) 0.000 1.6 (1.4-1.9) 0.000 Tinción de C4d positiva 5.6 (3.1-9.1) 0.000 1.9 (1.0-3.6) 0.03 S1 Oxford classification. 2.5 (1.4-4.2) 0.001 1.6 (0.9-2.9) 0.09 T0 Oxford classification. 1 (reference) 1 (reference) T1 Oxford classification. 5.8 (2.1-15.8) 0.001 5.4 (1.7-16.6) 0.003 T2 Oxford classification. 21.2 (8.3-54.5) 0.000 12.6 (4.1-38.7) 0.000

Resultados. Análisis multivariante de Cox. Univariable analysis Multivariable analysis Hazard Ratio (95% CI) P value Hazard Ratio (95% CI) P value Edad 1.0 (1.0-1.0) 0.000 0.9 (0.9-1.0) 0,39 Sexo (Varón) 1.2 (0.7-2.3) 0.40 0.8 (0.4-1.6) 0.6 Hematuria Macroscópica 04(0207) 0.4 (0.2-0.7) 0001 0.001 07(0412) 0.7 (0.4-1.2) 027 0.27 Hipertensión 9.0 (4.4-18.4) 0.000 1.7 (0.7-4.0) 0.20 Proteinuria (g/24h) 1.3 (1.1-1.4) 0.000 1.1 (1.0-1.3) 0.03 Ceatinina (mg/dl) 1.6 (1.5-1.8) 0.000 1.6 (1.4-1.9) 0.000 Tinción de C4d positiva 5.6 (3.1-9.1) 0.000 1.9 (1.0-3.6) 0.03 S1 Oxford classification. 2.5 (1.4-4.2) 0.001 1.6 (0.9-2.9) 0.09 T0 Oxford classification. 1 (reference) 1 (reference) T1 Oxford classification. 5.8 (2.1-15.8) 0.001 5.4 (1.7-16.6) 0.003 T2 Oxford classification. 21.2 (8.3-54.5) 0.000 12.6 (4.1-38.7) 0.000

Resultados. Supervivencia según Clasificación de Oxford (T). P<0.000 T0 T1 T2 Subjects at risk T0 111 93 62 32 5 1 T1 94 57 25 14 5 0 T2 91 35 10 7 2 0

Conclusión La tinción de C4d mesangial es un factor pronóstico independiente de peor supervivencia en pacientes con Nefropatía IgA primaria. La activación del complemento debe tener un papel p primordial en la patogenia de esta enfermedad

Agradecimientos Hospital Participantes i t Biopsias i Número Enviadas Final HU Reina Sofía, Córdoba Mario Espinosa, Rosa Ortega, Marina Sánchez 70 70 HV Vall llde Hebron Barcelona Alfons Segarra, Maria Teresa Salcedo 65 65 La Fe, Valencia Isabel Zamora, Ana Garcia, Maria Luisa Matosez. 65 52 H Dr Negrín, Gran Canaria Fayna González, Rafael Camacho, Basilio Martín. 50 41 HU Virgen del Rocío, Sevilla Miguel Angel Valdivia, Rocio Cabrera 35 27 H U Fundación Alcorcón Katia López, Fernando Pinedo 35 30 H 12 de Octubre, Madrid Eduardo Gutierrez, Manolo Praga 45 25 H U Virgen de la Victoria, Carlos Haya, Málaga Alfonso Valera, Isabel García, Miryam León 25 20 H U de Canarias, Tenerife Mariam Cobo, Rosa Rodriguez 31 20 Fundación Puig-Vert, Barcelona Jose Ballarín, Yolanda Arce 11 11 Torrecárdenas, Almería Beatriz García, María Dolores Muñoz 6 4 Total 438 365

Resultados. Variables Clínicas según evolución a IRCt Variable IRCt No IRCt P N=61 N=275 Edad (años) 43.2±15 33.4±18 0.000 Hombres (%) 79.4% 71.5% 0.2 Hematuria macroscópica 33.3% 54.5% 0.002 Hipertensión 85.7% 39.6% 0.000000 Proteinuria (g/d) 3.3±2.0 1.9±1.6 0.000 Creatinina (mg/dl) 2.8±1.8 1.3±1.0 0.000 Uso de IECA/ARAII 86.4% 78.8% 0.18 Uso de Prednisona 32.3% 29.6% 0.7 Otros inmunosupresores. 26.2% 19.0% 0.1 C4d positivo 68.3% 27.5% 0.000

Resultados. Variables Histológicas según evolución a IRCt IRCt No IRCt P N=61 N=275 M1 Oxford clasification. 65.5% 5% 68.6% 6% 0.6 S1 Oxford clasification. 35.5% 16.7% 0.001 E1 Oxford clasification. 19.7% 22.6% 0.6 Atrofia Tubular/Fibrosis intersticial 0.000 T0 (< 25%) 7.9% 47.6% T1 (25-50%) 50%) 27% 31.7% T2 (> 50%) 65.1% 20.7% Glomérulos con crescents (%) C4d positivo 68.3% 27.5% 0.000

FE Prevalencia C4d+ 127/365 (34.8%) 70 60 50 40 30 20 10 0 ALCORCON ON ALMERIA GRA RAN CANARIA CORDOBA BARC RCELONA HV VH BARCELON ONA PUIGVERT SEV EVILLA, ROCIO TENERIFE MA ADRID 12 OCT MALAGA VALE LENCIA, LA F

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Prevalencia C4d+ 127/365 (34.8%) COR ORDOBA BARCELONA HVH VALENCIA, A, LA FE ANARIA GRAN CA