RITUXIMAB EN NEFROLOGIA

Transcripción

1 RITUXIMAB EN NEFROLOGIA Hospital Privado-Centro Médico Córdoba Servicio de Nefrología Post-grado en Nefrología. Universidad Católica de Córdoba Mayo 2013

2 ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS ANTICUERPOS HUMANOS Neutralizando toxinas Activando la respuesta inmune: Activando C1q: formación del complejo de ataque de membrana Iniciando la respuesta celular

3 ESTRUCTURA Y FUNCION DE LOS ANTICUERPOS TERAPEUTICOS HAMA (anticuerpos humanos anti-anticuerpos murinos)

4 RITUXIMAB (RTX) Anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 contra CD 20 Fosfoproteína transmembrana: Densamente expresada en la mayoría de las células de linfoma de cel B Expresado en la mayoría de los linfocitos B excepto los precursores inmaduros y de las células plasmáticas No expulsada al plasma ni internalizada después de la unión al RTX Esencial en la diferenciación y proliferación delos linfocitos B

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6 MECANISMO DE ACCIÓN Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos Citotoxicidad mediada por complemento Apoptosis

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14 Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) Enfermedad desmielinizante del SNC Agente etiológico: papovavirus JC Infección viral primaria se adquiere en la infancia En el 75 % de la población se encuentra latente en las cel renales y cel B La enfermedad clínica: las cel B infectadas son activadas durante los periodos de inmunosupresión ingresan en el cerebro alojadose en los astrocitos y oligodendrocitos Estudios preeliminares sugieren que el retardo en la reconstitución inmune y la combinación con rituximab favorecerían su desarrolllo

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18 USOS EN NEFROLOGIA LA PRODUCCIÓN PATOLÓGICA DE ANTICUERPOS ES CARACTERÍSTICA DE UN NÚMERO DE ENFERMEDADES SISTÉMICAS QUE AFECTAN AL RIÑON Y ES UN PROBLEMA EN EL TRANSPLANTE RENAL

19 USOS EN NEFROLOGÍA NEFROPATIA MEMBRANOSA IDIOPATICA NEFROPATÍA POR CAMBIOS MÍNIMOS GSFS GN MEMBRANOPROLIFERATIVA GLOMERULONEFRITIS CRIOGLOBULINEMICA VASCULITIS ANCA + APLASIA PURA DE SERIE ROJA LES RECHAZO ASOCIADO A ANTICUERPOS REFRACTARIO INCOMPATIBILIDAD HEMOGRUPAL PTLD

20 NEFROPATIA MEMBRANOSA Enfermedad mediada por anticuerpos Inducida por depósitos de Ig y de componentes del complemento en la región subepitelial de la pared del capilar glomerular Depósito inmune la injuria de la barrera glomerular proteinuria y eventualmente el fallo renal La Infiltración de cel CD-20+ ha sido demostrasa en bx renales en pacientes con MN La inhibición de la función de las cel B con agentes alquilantes induce remisión del Sindrome nefrótico

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22 Se trataron consecutivamente 50 pacientes con rituximab (mayo 2001-enero 2007) Inclusión: MN probada por Bx Clearence de creatinina 20 ml/min/1.73 m2 No remision previa Proteinuria persistente >3.5 g/24 h a pesar de tto con IECA, ARAII x al menos 6 meses Dieta baja en sodio(2 to 3 g/d NaCl) y proteinas (0.8 g/kg/d) RTX protocolo linfoma

23 10 alcanzaron remisión completa (reducción persistente de la proteinuria < 0,5g/24hs por 6m o +) 7 se les realizo Bx Completa o casi completa desaparición de depósito fuerte glomerular de IgG4 que se encontraba en la Bx basal

24 Seguimiento de 100 pacientes consecutivos con MNB, tratados con RTX (al menos 6 meses previo) Media de seguimiento: 29 meses post RTX Tiempo medio para remisión: 7,1m 27 remisión completa 20/35 disminuyó la proteinuria al 50 % 24 vivos y libre de diálisis después de 4 años de seguimiento (todos alcanzaron remisión parcial o completa)

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30 Estudio observacional Pacientes (n 13) MN con función renal normal (Fge >60ml/min) dependencia prolongada de anticalcineurinicos (tto previos con altas dosis de Ivig y MMF (la ocurrencia de al menos 4 recaidas de S nefrotico cuando se suspende CNI) La última recaida dentro de los 2 meses previos a al ingreso del estudio Criterios de exclusión : embarazo, infecciones (incluidos VHC, VHB, HIV), diabetes mellitus, otras GN, enfermedad sistemica asociada a MN Objetivo: evaluar si una única dosis de rituximab permite disminuir la dosis de CNI o su suspensión

31 1 dosis semanal por 4 semanas de rituximab (375 mg/m2) Previo a cada infusion recibieron una dosis de 125 mg i.v. 6-methylprednisolone, 50 mg difenhidramina y 1g de paracetamol Un mes después de la última dosis de rituximab, esteroides y MMF fueron suspendidos, y los CNI fueron reducidos a un ritmo de 30% mensual hasta la suspensión o la aparición de proteinuria nefrótica

32 3 ptes con recaida dps del primer curso de RTX recibieron un segundo ciclo

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39 En promedio el costo del tratamiento individual fue Con el protocolo acotado de ($ ) Con el protocolo standard 13, ($18, Con el tratamiento acotado se ahorran 10, ($13,268.70) por paciente

40 Prot/creat sgfr albumina

41 GNF: depósito de fibrillas en el mesangio glomerular y la MB Fibrillas contienen IgG4

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45 Table 2.Urinary protein excretion and peripheral blood B-cell counts. Patient Month 0 Month 3 Month 6 Month 9 Month 12 1 Proteinuria(g/d) B cells (cells/μl) Proteinuria(g/d) B cells (cells/μl) Proteinuria(g/d) B cells (cells/μl) Proteinuria(g/d) B cells (cells/μl) Proteinuria(g/d) B cells (cells/μl) Proteinuria(g/d) B cells (cells/μl) Main proteinuria ±SD 3.9± ±2.1 * 1.8±1.4 * 1.4±1.4 * 2.1±2.3 * Median B-cell (range) 228(45-420) 3(0-11) 17 (1-24) 24(3-43) 41(7-104)

46 GSFS

47 GSFS probada por Bx S nefrótico resistente a esteroides y otros inmunosupresores Ausencia de infecciones concomitantes u otras posibles causas de SN

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50 Encuesta a 30 centros de Tx de Francia GSFS probada por Bx previo Graft renal perdido por GSFS probada por Bx RTX administrado el da del 2 tx para prevenir la recurrencia Four patients who Se identificaron 4 pacientes (feb 2007-sep 2010)

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55 15 pacientes consecutivos con diag de CM tipo II que no respondieron al tto convencional

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58 CRIOGLOBULINEMIA MIXTA ESENCIAL

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62 VASCULITIS PRIMARIAS SISTEMICA Inflamación necrosante de vasos de pequeño tamaño y afección predominante de Riñones VAS Pulmones Incluye: granulomatosis de wegener poliangeítis microscópica, S Churg Strauss Mayor porcentaje de cél B activadas en pacientes con enfermedad activa Los ANCA son producidos por cel B

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65 Estudio multicentrico, randomizado, doble ciego, doble simulación, de no inferioridad de rituximab vs CFM para inducir remisión End point primario: remision de enfermedad suspension del uso de prednisona a 6 meses

66 Se incluyeron pacientes con granulomatosis de Wegener o poliangeitits microscopica ANCA-P o ANCA-C Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener s Granulomatosis (BVAS/WG) de 3 o +. (0-63) Reciente diagnóstico o enfermedad recaída Pacientes fueron randomizados 1:1

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72 Estudio abierto, 2 grupos, diseño paralelo, randomizado 44 pacientes de 8 centros en Europa y Australia Criterios de Inclusión: Reciente dx vasculitis ANCA ANCA + Compromiso renal: Bx con GN necrotizante o cilindros hemáticos o hematuria

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77 El regimen con RTX no es superior al tto convencional con ciclofosfamida como inducción en vasculitis renal ANCA+ El uso de RTX permite reducir la exposicion a CFM

78 Revision Ptes con vasculitis ANCA+ tratados con RTX Inclusion: haber recibido tto continuo con RTX por un año post remision total o parcial Se excluyo a pacientes que recibieron RTX como terapia primaria N: 39 1g dosis/4 meses

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82 Estudio unicentrico De cohorte prospectivo Inclusion: Dx de vasculitisi ANACA y compromiso renal: ANCA+ Sedimento urinario activo GN pauciinmune en bx Recaida de pte ya diag Exclusion: creatinina >5.7 mg/dl) Evidencia de hemorragia pulmonar o cerebral y que fueron tratados con plasmaferesis y standard ciclo

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87 Paciente 1 25 años (WG) 5 años en diálisis DC: inducción con timo TAC, MMF, pred Año+2 post tx Función renal estable, sedimento activo Bx: 1 GM esclerótico (12) Tto standard Remisión Paciente 2 28 años (WG) 2 años en HD DC: inducción con timo TAC, MMF, pred Año +1 Deterioro de la función +proteinuria Bx GN necrotizante Tto standard Remisión

88 APLASIA PURA DE SERIE ROJA

89 Conclusiones Los reportes del uso de RTX están limitados principalmente a series de casos, retrospectivos y abiertos en el tratamiento de enfermedad refractaria o con recaídas frecuentes Los efectos adversos incluyen los relacionado con la infusión, infecciones (oportunistas?), hipogammaglobulinemia, y la neutropenia de instalación retardada Riesgo de PML (siempre en asociación con QMT?)

90 Vasculitis ANCA: la combinación de RTX y GC no es inferior a la terapia estándar con CFM como tratamiento de inducción en pacientes con nuevo diagnóstico (RC) Podría ser utilizado como primera opción en pacientes con enfermedad grave, recurrente, intolerantes a la ciclofosfamida o en quienes existe un alto riego de infertilidad o malignidad Terapia de mantenimiento: poca información sobre su eficacia Falta de consenso sobre mejor posología Falta de datos sobre eficacia a largo plazo. Estudios de costo-eficacia?

91 Conclusiones Existen diferenters protocolos para tratamiento de enfermedad renal: Standard: infusion semanal x4, dosis de 375 mg/m2) MN Crioglobulinemia (asociada a VHC) Aplasia pura de células rojas Prolongada: infusión semanal x8, dosis de 375 mg/m2) crioglobulinemia Extendida: dosis standard infusiones mensuales de 375 mg/m2) Sindrome nefrótico MN Breve modificado: 2 infusiones semanales de 1 g c/u Vasculitis ANCA

92 PERSPECTIVA MAINRITSAN: Prospectivo, Multicéntrico, Randomizado, controlado que compara rituximab vs azatioprina para mantenimiento MAINRITSAN 2: Prospectivo, Multicéntrico, Randomizado, controlado que compara en pacientes, con vasculitis ANCA+ en remisión, la infusión sistemática de RTX vs infusión basada en el nivel de ANCA y de linfocitos CD19 para mantenimiento

93 gracias