VASCULITIS ASOCIADAS A ANCA: CICLOFOSFAMIDA EN PULSOS O CICLOFOSFAMIDA ORAL?

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1 VASCULITIS ASOCIADAS A ANCA: CICLOFOSFAMIDA EN PULSOS O CICLOFOSFAMIDA ORAL? Dra. Roser Solans Laqué Unidad Enfermedades Sistémicas Autoinmunes Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Valle de Hebrón.. Barcelona.

2 Vasculitis ASOCIADAS A ANCA Definición WG PR3-ANCA 90% PAM MPO-ANCA 70% 40% CSS MPO-ANCA Jenette JC et al. Nomeclature of systemic vasculitis: proposal of a international consensus conference. Arthritis Rheum 1994 Van del Woude et al. Antibodies against neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener s s granulomatosis. Lancet 1985 Savige J. International consensus statement on testing and reporting of ANCA. Am J Clin Pathol1999

3 Órganos PAM GW SCS Pulmón Tos, hemoptisis, infiltrados pulmonares, hemorragia pulmonar Tos hemoptisis, nódulos n cavitados, hemorragia pulmonar Asma, infiltrados pulmonares Riñó ñón GN rápidamente r progresiva Proteinuria ± hematuria ± insuf.. renal GN rápidamente r progresiva Proteinuria ± hematuria ± insuf.. renal HTA ± alteración n del sedimento ORL Rinorrea sanguinolenta, úlceras nasales, sinusitis, otitis media, estenosis subglótica Pólipos nasales, rinitis alérgica, sinusitis piel Púrpura, EN, úlceras, livedo reticular Púrpura, EN, úlceras, livedo reticular Púrpura, EN, úlceras, livedo reticular articulación Poliartralgias/poliartritis Poliartralgias/poliartritis Poliartralgias/poliartritis ojos Conjuntivitis, uveitis, epiescleritis Conjuntivitis, uveitis, epiescleritis, proptosis ocular Conjuntivitis, uveitis, epiescleritis SN Mononeuritis múltiple, polineuropatía Mononeuritis múltiple, polineuropatía Mononeuritis múltiple, polineuropatía corazón Pericarditis, miocarditis, arritmmias Pericarditis, miocarditis, arritmmias Pericarditis, miocarditis, arritmmias sistémico FOD, pérdida p de peso FOD, pérdida p de peso FOD, pérdida p de peso

4 Vasculitis ASOCIADAS A ANCA Objetivos Tratamiento Inducir la remisión n de la enfermedad y mejorar la supervivencia Disminuir la morbilidad relacionada con la enfermedad Mantener la remisión n y prevenir el daño o orgánico secundario a las recidivas

5 Tratamiento Vasculitis Asociadas a ANCA Recuerdo histórico 1959: Walton EW (BMJ): pacientes GW no tratados supervivencia 5 meses. 82% mortalidad a los 12 meses. Pacientes PAN, CSS no tratados superivencia 13% a los 12 meses 1967: Hollander and Manning (Ann Med Intern): 25 WG, PDN 1mg/kg kg/día supervivencia media: 1 año. a Sugieren uso de agentes alquilantes. 1973: Fauci AS and Wolf SM. (Medicine, Baltimore) WG, PAN, CSS Ciclofosfamida v.o. (2 mg/kg/día) +PDN (1mg/kg/día) al menos 12 meses remision 93%

6 Tratamiento Vasculitis Asociadas a ANCA Recuerdo histórico : 1992: Reza MJ (WG, Arthritis Rheum,, 1973) CF oral + PDN Fauci AS (NEJM, 1979) Fauci AS (Ann( Intern Med,, 1983): 85 pacientes GW (21 a seguimiento): 46.6 ± 3.7 m CF Hoffman GS (Ann( Intern Med) 159 pacientes WG (seguimiento 6 m-24 m años): mortalidad 13 %, infecciones 46% : 1995: Hoffman GS (AJM 1990) pulsos CF Regimenes alternativos Sneller MC (Arthritis( Rheum) MTX + PDN (WG limitado o creat < 2.5 mg/dl) 1997: Adu D (QJM) y Guillevin L (Arthritis( Rheum) Pulsos CF ( g/ m 2 cada semanas)

7 Tratamiento Vasculitis Asociadas a ANCA Régimen clásico (NIH) Ciclofosfamida (2 mg/kg kg/día) v.o.. + Prednisona (1 mg/kg kg/día), al menos 12 meses tras remisión Remisión: % Recidivas: 50% mortalidad (WG: 20% a 8 años) a Linfopenia T y B CD4 y CD8 T cells EI: mielosupresión,, infecciones, cistitis hemorrágica (17-34%), infertilidad (70%), mielodisplasia,, carcinoma transicional de vejiga ( x 33, > a), linfoma (x 11) Hoffman GS et al. Wegener s granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992

8 Vasculitis ASOCIADAS A ANCA Objetivos Tratamiento Inducir la remisión n de la enfermedad y mejorar la supervivencia Disminuir la morbilidad relacionada con la enfermedad Mantener la remisión n y prevenir el daño o orgánico secundario a las recidivas Disminuir la toxicidad del tratamiento y las infecciones secundarias

9 Tratamiento Vasculitis Asociadas a ANCA Recuerdo histórico : 1992: Reza MJ (Arthritis( Rheum) Fauci AS (Ann( Intern Med): 46.6 ± 3.7 m CF Hoffman GS (Ann( Intern Med) 159 pacientes WG (seguimiento 6 m-24 años): a mortalidad 13 %, infecciones 46% : 1995: Hoffman GS (AJM, 1990) pulsos CF Hoffman GS (Arthritis( Rheum) Sneller MC (Arthritis( Rheum) MTX + PDN (WG limitado o creat < 2.5 mg/dl) 1997: CF oral + PDN Adu D (QJM) y Guillevin L (Arthritis( Rheum) Pulsos CF ( g/ m 2 cada semanas) Regimenes alternativos

10 Hoffman GS (NIH, Bethesda), 1990: 14 pacientes GW Bolus i.v. Ciclofosfamida (1 g/m 2 /mes) durante 6 meses + bolus bimensuales durante 6 meses + bolus trimestrales 6 meses PDN 1 mg/kg kg/día a (60 mg/d /día) x 1 mes, con descenso progresivo y paso a régimen r días d alternos (supresión n a los 12 meses) Resultados: 13/14 (93%) mejoría 7/14 (50%) remisión n completa (4 meses) 9/14 (64.3%) recidiva 3/14 (21%) remisión n mantenida con pulsos CF Hoffman GS et al. Treatment of Wegener s granulomatosis with intermitent high-dose intravenous cyclophosphamide. Am J Med 1990

11 25 pacientes (12 PAN, 13 CSS), con afección sistémica, no tratados Estudio prospectivo randomizado, multicéntrico CF oral 2mg/kg/día, 1 año Pulsos mensuales CF 0.6 g/m2, 1 año

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13 No más recidivas durante el seguimiento

14 Estudio prospectivo, randomizado 5 pacientes (15-70a): 8 PAN, 17 PAM, 29 GW CF pulsos + PDN (0, 2, 4 sem iv, y pulsos orales CF posteriormente) CF oral + PDN y cambio a AZT para mantenimiento remisión ( m) End points: toxicidad,,supervivencia y recidivas

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16 Estudio prospectivo randomizado al diagnóstico: 3 pulsos MTPDN + 1 pulso CF 0.7g/m2 pulsos CF/mes x 4 mes; cada 5 semanas x 4 meses; cada 6 semanas x 4 m hasta 2años CF oral a los 10 d bolus y > 1 a

17 Supervivencia a los 5 años recidivas

18 CF pulsos = CF oral en inducción remisión Recidivas > 18 m otros fármacos (AZT, MTX)

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22 Estudio multicéntrico, prospectivo 11 pacientes GW ( ), edad 47 a (21-63) Pulsos CF 15 mg/kg inicialmente cada 2 semanas y posteriormente mensuales Remisión 10/11 (91%) pacientes a los 3 meses (1-8) Recidivas: 6/10 (60%) 8 recidivas Remisión: 75% con la misma pauta CF Seguimiento: 4.5 años, 73% en remisión Infecciones: 1 CMV, 2 HZ Mortalidad: 1 paciente a los 55 meses

23 Estudio prospectivo, multicentrico, randomizado GW/PAM

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25 Pulsos de CF igual de eficaces en pacientes con afección renal secundaria a GW o PAM que CF oral, con menor toxicidad (reducción 40% dosis total)

26 14 estudios con > 5 pacientes: 11 no randomizados: 202 pacientes CF bolus mg/sqm sqm,, semanales/mensuales Remisión n completa 112/191 Remisión n parcial 23/191 Recidivas 68/135 No respuesta 40/115 3 prospectivos randomizados: meta-an análisis 143 pacientes

27 Resultados meta-an análisis: Pulsos CF vs CF oral: fallo menos probable en la inducción n de remisión n (OR 0.29; 95% CI ) 0.73) Pulsos CF menor riesgo de infección n (OR 0.45; 95% CI ) y de leucopenia (OR 0.36; 95% CI ) 0.78) Recidivas más m s frecuentes con pulsos de CF que con CF oral, aunque sin significación n estadística stica (OR 1.79; 95% CI ) No diferencias en enfermedad renal terminal o muertes

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30 CF pulsos meses Estudio retrospectivo Bolus CF 500 mg x 6 meses y 500mg/3 meses x 18 meses 37 pacientes (24 con enfermedad severa renal y/o pulmonar) 34/37 remisión completa a los 3 meses 8 recidivas en 7 pacientes (5 en el primer año): 21% Recidivas mas frecuentes en pacientes C- ANCA + Baja tasa de recidivas

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40 Tratamiento Vasculitis ANCA + Recomendaciones Pacientes con enfermedad generalizada grave : Inducción n remisión: CF (oral/bolus bolus) ) + PDN Plasmaféresis si hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzada Mantenimiento: AZT o MTX AZT (tiometilpuriltransferasa( tiometilpuriltransferasa) MTX (no si creat > 2.5 mg/dl o clearance creat < 35 ml/min min) Pacientes con enfermedad limitada o generalizada (WG, PAM) con creat < 1.5 mg/dl dl: Inducción n remisión: CF o MTX Mantenimiento: MTX, AZT, TMP-SX