PREPARADO POR PFIZER INC FECHA DE ENTRADA EN VIGENCIA DE LA CDS: 02-DIC-2012 Fecha de la CDS que reemplaza: 20-Ene-2010 ÁCIDO TRANEXÁMICO DOCUMENTO LOCAL DEL PRODUCTO VERSIÓN 4.0 Página 1
1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL CICLOKAPRON 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Ingrediente Activo: ácido tranexámico Presentación Farmacéutica Comprimidos Recubiertos Solución Inyectable (IV) Concentración 500 mg 500 mg/5 ml (100 mg/ml) 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos Solución inyectable Nombre Químico: ácido trans-4-(aminometil) ciclohexanecarboxílico. Fórmula Estructural: Fórmula Empírica: C8H15NO2 Peso Molecular: 157,2 El ácido tranexámico es un polvo blanco cristalino. La solución acuosa inyectable tiene un ph de 6,5 a 8. 4. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 4.1. Indicaciones terapéuticas Ciclokapron Comprimidos recubiertos y Solución Inyectable: Hemorragia o riesgo de hemorragia en hiperfibrinólisis o hiperfibrinogenólisis. La fibrinólisis local puede presentarse en los siguientes casos: menorragia, prostatectomía, hematuria, epistaxis, conización del cuello uterino y extracción dental en pacientes con coagulopatías. Edema angioneurótico hereditario Página 2
4.2. Posología y método de administración Ciclokapron Comprimidos recubiertos y Solución Inyectable: La dosis estándar recomendada es 5-10 ml (0,5-1g) vía intravenosa o 2-3 comprimidos (1-1,5 g) 2-3 veces al día. Ciclokapron inyectable se aplica mediante inyección intravenosa lenta a una tasa de 1 ml/minuto. Para las indicaciones que se presentan a continuación se recomiendan las siguientes dosis estándar: Fibrinólisis general: 10 ml (1g) vía intravenosa 3-4 veces al día. En los casos de fibrinólisis junto con aumento de la coagulación intravascular diagnosticado, es decir, síndrome de desfribrinación, se puede administrar con precaución un anticoagulante como por ejemplo heparina. Menorragia: 2-3 comprimidos (1-1,5 g) 3-4 veces al día durante 3-4 días. Si el flujo menstrual es muy abundante la dosis se puede aumentar a 2 comprimidos (1 g) 6 veces al día. El tratamiento con Ciclokapron se inicia cuando la hemorragia se hace abundante. Prostatectomía: 5-10 ml (0,5-1g) vía intravenosa 2-3 veces al día (la primera inyección se administra durante la operación) durante los primeros tres días después de la cirugía, posteriormente 2-3 comprimidos (1-1,5 g) 2-3 veces al día hasta que la hematuria macroscópica desaparezca. Hematuria: 2-3 comprimidos (1-1,5 g) 2-3 veces al día hasta que la hematuria macroscópica desaparezca. Epistaxis severa: 3 comprimidos (1,5 g) 3 veces al día durante 4-10 días dependiendo de cuándo se pueda retirar el taponamiento. Conización del cuello uterino: 3 comprimidos (1,5 g) 3 veces al día durante 12-14 días después de la operación. Extracción dental en pacientes con coagulopatías: Se deberá administrar inmediatamente antes de la cirugía, 10 mg de Ciclokapron por kg de peso corporal vía intravenosa. Después de la cirugía, se administran vía oral 25 mg por kg de peso corporal 3-4 veces al día durante 6-8 días. Podría necesitarse administrar concentrado de factor de coagulación. Esta decisión deberá tomarse después de consultar un especialista en coagulación. Edema angioneurótico hereditario: 2-3 comprimidos 2-3 veces al día de forma intermitente durante algunos días o continuamente, dependiendo si el paciente presenta síntomas prodrómicos. Las concentraciones sanguíneas aumentan en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción de la dosis. Página 3
Ciclokapron Comprimidos recubiertos y Solución Inyectable: Para pacientes con insuficiencia renal, se recomiendan las siguientes dosis: Creatinina sérica Dosis oral Dosis intravenosa ( mol/l) 120-249 15 mg/kg de peso corporal 10 mg/kg de peso corporal dos veces al día dos veces al día 250-500 15 mg/kg de peso corporal 10 mg/kg de peso corporal diarios diarios >500 7,5 mg/kg de peso corporal 5 mg/kg de peso corporal diarios diarios Ciclokapron inyectable se puede mezclar con la mayoría de las soluciones para infusión como por ejemplo soluciones electrolíticas, soluciones con carbohidratos, soluciones con aminoácidos y soluciones de dextrano. La mezcla se debe preparar el mismo día en que se va a utilizar la solución. A la inyección de Ciclokapron se puede agregar heparina. La inyección de Ciclokapron no se debe mezclar con sangre para transfusión ni con soluciones que contienen penicilina. A los niños se les pueden administrar dosis de 25 mg por kg de peso corporal vía oral o 10 mg por kg vía intravenosa, usualmente administradas 2 o 3 veces al día 4.3. Contraindicaciones Enfermedad tromboembólica activa como por ejemplo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis cerebral. Hemorragia subaracnoidea. La experiencia clínica limitada muestra que la reducción del riesgo de presentar nuevamente hemorragia se opaca por un aumento en la tasa de isquemia cerebral. Hipersensibilidad al ácido tranexámico o a cualquiera de los ingredientes. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de uso Las pacientes con hemorragia menstrual irregular no deben utilizar Ciclokapron hasta que la causa de la irregularidad se haya determinado. Si el sangrado menstrual no se reduce adecuadamente con Ciclokapron, se deberá considerar la utilización de otro tratamiento. Los pacientes con alto riesgo de trombosis (evento tromboembólico previo y antecedentes familiares de enfermedad tromboembólica) deben utilizar Ciclokapron únicamente si existe indicación médica bien fundamentada y bajo estricta supervisión médica. Los pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID), que requieren tratamiento con Ciclokapron, deben permanecer bajo supervisión estricta de un médico con experiencia en el tratamiento de esta enfermedad. Los niveles en la sangre se aumentan en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto se recomienda reducir la dosis, ver Dosis y Administración. Página 4
En los casos de hematuria en las vías urinarias superiores, en algunas ocasiones, los coágulos de sangre pueden producir obstrucción ureteral. No se tiene ninguna experiencia clínica con Ciclokapron en niñas con menorragia menores de 15 años de edad. Se han informado convulsiones en asociación con el tratamiento con ácido tranexámico. 4.5. Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción No se han realizado estudios sobre la interacción entre Ciclokapron y otros medicamentos. Debido a la ausencia de estudio de interacción, el tratamiento simultáneo con anticoagulantes se debe realizar bajo supervisión estricta de un médico con experiencia en esta área. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Fertilidad: No existen datos clínicos en humanos que respalden el impacto del ácido tranexámico sobre la fertilidad. La fertilidad no fue afectada en ratas macho o hembra a la dosis oral más alta probada de aproximadamente 900 mg/kg/día. Embarazo: El ácido tranexámico cruza la placenta. La experiencia clínica de utilización en mujeres embarazadas es limitada. Los estudios en animales no proporcionaron ninguna evidencia de aumento en la incidencia del daño fetal. Lactancia: El ácido tranexámico se elimina en la leche materna. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y operar máquinas El ácido tranexámico puede causar mareo y por lo tanto influir en la capacidad para conducir u operar máquinas. 4.8. Efectos adversos El efecto adverso más comúnmente reportado es la molestia gastrointestinal dependiente de la dosis, pero usualmente es de naturaleza leve y temporal. Como efecto adverso poco común se han reportado reacciones cutáneas alérgicas. Común (>1/100) Trastornos Gastrointestinales: náuseas, vómito, diarrea Inusual ( 1/1000 a 1/100: Trastornos del Sistema Inmunitario: dermatitis alérgica Vigilancia Postcomercialización: Los siguientes eventos adversos se han reportado asociados al tratamiento con ácido tranexámico. Trastornos del Sistema Nervioso: convulsiones, mareo Trastornos Oculares: cromatopsia, visión defectuosa Página 5
Trastornos Vasculares: embolia, hipotensión (después de inyección rápida) 4.9. Sobredosis Síntomas: Náuseas, diarrea, mareo, cefalea y convulsiones. Se pueden presentar síntomas ortostáticos e hipotensión. Tratamiento de la sobredosis: Si se justifica, provoque vómito, posteriormente realice lavado gástrico, terapia con carbón vegetal y tratamiento sintomático. Mantenga la diuresis adecuada. Toxicidad: 37 g de ácido tranexámico produjo intoxicación leve en una persona de diecisiete años de edad después de lavado gástrico. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas El ácido tranexámico es un inhibidor competitivo de la activación del plasminógeno y a concentraciones muy altas, es un inhibidor no competitivo de la plasmina, es decir, funciona de forma similar al ácido aminocaproico. El ácido tranexámico es aproximadamente 10 veces más potente in vitro que el ácido aminocaproico. El ácido tranexámico se une más fuertemente que el ácido aminocaproico a los puntos unión de los receptores fuertes y débiles de la molécula de plasminógeno en una proporción correspondiente a la diferencia en potencia entre los componentes. El ácido tranexámico a una concentración de 1 mg/ml no produce agregación de plaquetas in Vitro. El ácido tranexámico en concentraciones de hasta 10 mg/ml de sangre no tiene ninguna influencia sobre el recuento de plaquetas, el tiempo de coagulación o varios factores de coagulación en sangre entera o sangre citratada de personas normales. Sin embargo, el ácido tranexámico en concentraciones tan bajas como 1 mg por ml puede prolongar el tiempo de trombina. 5.2. Propiedades farmacocinéticas La unión a las proteínas plasmáticas del ácido tranexámico es aproximadamente 3% a concentraciones plasmáticas terapéuticas y parece justificarse plenamente por su unión al plasminógeno. El ácido tranexámico no se une a la albúmina sérica. Después de una dosis intravenosa de 1 g, la curva de tiempo-concentración plasmática muestra un descenso triexponencial con una semivida de aproximadamente 2 horas para la fase de eliminación terminal. El volumen inicial de distribución es aproximadamente 9 a 12 litros. La vía principal de eliminación es la excreción urinaria a través de la filtración glomerular. La depuración renal total es igual a la depuración plasmática total (110 a 116 Página 6
ml/min) y más del 95% de la dosis se elimina en la orina como fármaco sin cambio. La eliminación del ácido tranexámico es aproximadamente del 90% a las 24 horas después de la administración intravenosa de 10 mg/kg de peso corporal. Una concentración de antifibrinolíticos del ácido tranexámico permanece en diferentes tejidos durante aproximadamente 17 horas y, en el suero, hasta 7 u 8 horas. El ácido tranexámico cruza la placenta. La concentración en la sangre del cordón después de una inyección intravenosa de 10 mg/kg a una mujer embarazada es de aproximadamente 30 mg/l, tan alta como en la sangre materna. El ácido tranexámico se difunde rápidamente en el líquido sinovial y en la membrana sinovial. En el líquido sinovial se obtiene la misma concentración que en el suero. La semivida biológica del ácido tranexámico en el líquido sinovial es aproximadamente 3 horas. La concentración del ácido tranexámico en otros tejidos es menor a la de la sangre. En la leche materna la concentración es aproximadamente una centésima de la concentración sérica máxima. La concentración del ácido tranexámico en el líquido cerebroespinal es aproximadamente un décimo de la plasmática. El fármaco ingresa al humor acuoso, su concentración es de aproximadamente un décimo de la concentración plasmática. Se ha detectado el ácido tranexámico en el semen donde inhibe la actividad fibrinolítica pero no influye en la migración espermática. 5.3. Datos preclínicos de seguridad El aumento de la incidencia de leucemia en ratones machos que reciben ácido tranexámico en su alimento a una concentración de 4,8% (equivalente a dosis tan altas como 5 g/kg/día) podría estar relacionado con el tratamiento. En este experimento no se incluyeron ratones hembras. Se ha reportado en una raza de ratas hiperplasia de las vías biliares y colangioma y adenocarcinoma del sistema biliar intrahepático después de su administración en alimentos de dosis que excedían la dosis máxima tolerada durante 22 meses. A dosis bajas se reportaron lesiones hiperplásicas pero no neoplásicas. Los estudios posteriores de duración prolongada de administración en los alimentos en una raza diferente de ratas, cada una con un nivel de exposición igual al nivel máximo empleado en el primer experimento, no pudieron demostrar dichos cambios hiperplásicos/neoplásicos en el hígado. No se ha demostrado actividad mutágena en varios sistemas de prueba de genotoxicidad in vitro e in vivo. En estudios preclínicos con animales publicados, se indujeron actividades epilépticas por la aplicación tópica del ácido tranexámico a la corteza de gatos anestesiados De forma similar, la infusión intravenosa de altas dosis (500-600 mg/kg) de ácido tranexámico indujo actividad similar a crisis epiléptica en gatos conscientes. Varios espasmos en las extremidades posteriores se desarrollaron como convulsiones generalizadas en un modelo de ratas después de la aplicación de ácido tranexámico en la médula espinal lumbar El ácido tranexámico dentro de un sellador de fibrina indujo de forma similar espasmos en las extremidades y convulsiones en este modelo de ratas. El sellador de fibrina que contiene ácido tranexámico Página 7
provocó crisis epilépticas generalizadas en ratas después de la aplicación a la corteza cerebral de ratas anestesiadas La hiperexcitabilidad del SNC puede ocasionarse por el antagonismo de los receptores de ácido - aminobutírico A debido al ácido tranexámico. 6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS 6.1. Lista de excipientes Comprimidos : Povidona, Celulosa Microcristalina, Hidroxipropilcelulosa, Sílice coloidal anhidro, Talco, estearto de magnesio. Solución inyectable: agua para inyección. 6.2. Incompatibilidades Ninguna Conocida 6.3. Vida útil Comprimidos : 36 meses en envase Blister de PVC/PVDC/Foil de Aluminio 36 meses en Frasco blanco de Polietileno de alta densidad (HDPE) con tapa de polietileno de alta densidad (HDPE) y membrana de polietileno de baja densidad. Solución inyectable: 24 meses en envase de ampolla de vidrio Tipo 1 transparente e incolora. 6.4. Precauciones especiales de almacenamiento Comprimidos y Solución inyectable: Almacenar a temperaturas inferiores a 30 C. 6.5. Naturaleza y contenido del envase Comprimidos : Blister de PVC/PVDC/Foil de Aluminio Frasco blanco de Polietileno de alta densidad (HDPE) con tapa de polietileno de alta densidad (HDPE) y membrana de polietileno de baja densidad. Solución inyectable: Página 8
Ampolla de vidrio Tipo 1 transparente e incolora 6.6. Precauciones especiales para el desecho y otro manejo del producto. No aplica. Página 9