CITOQUINAS Dra. Liliana Rivas Cátedra de Inmunología. Escuela de medicina, Dr. José M a Vargas, UCV
Puntos Generales 1.- Características y propiedades de las citoquinas. 2.- Efectos generales de las citoquinas. 3.- Receptores de citoquinas. ** 4.- Funciones de las citoquinas: a) Mediadoras de la respuesta inmune innata y adaptativa. b) Mediadoras de la respuesta inflamatoria. c) Regulan la respuesta inmunitaria.
Puntos Generales d) Mediadoras de activación, proliferación y diferenciación de células del sistema inmune. 5.- Quimiocinas: Estructura y funciones. 6.- Perfil de citoquinas tipo TH1 y TH2. 7.- Usos terapéuticos de las citoquinas.***
CITOQUINAS: Moléculas de comunicación intercelular
Características Generales de las Citoquinas 1.- Son proteínas solubles, de bajo peso molecular (< 30 kd). 2.- Se sintetizan en respuesta a antígenos. 3.- Se producen de novo durante la activación celular: - No se almacenan como moléculas pre-formadas
Características Generales de las Citoquinas 4.- Se unen a receptores específicos en la membrana de las células blanco y producen: Cambios en la expresión génica, traduciéndose en nuevas funciones.
Stat: Transductor de señales y activador de la transcripción JAK: Janus quinasas
Características Generales de las Citoquinas Excepto: 1.- Quimicionas: Inducen una rápida migración celular sin expresión de nuevos genes. 2.- TNF: Inducen muerte celular sin necesidad de síntesis de nuevas proteínas.
Características Generales de las Citoquinas 5.- Regulan e inducen mecanismos de ampliación de la respuesta inmune. 6.-Tienen una vida media corta (ARN-mensajeros son de vida media corta): - Síntesis y liberación de forma breve y limitada 7.- Elevada afinidad citoquina/receptor (ejercen funciones a concentraciones pico molares).
NOMENCLATURA NOMBRE ABREVIATURA EJEMPLOS Interleuquinas IL IL-1, IL-2, IL-4 Interferones Factor de Necrosis Tumoral Factor de Crecimiento Factor Estimulador de Colonias IFN TNF GF CSF IFN-γ, IFN-α, IFN-β TNF- α, TNF- β EGF, HGF M-CSF, G-CSF, Quimiocinas ------------- RANTES, IL-8, MIP-1
Acción Básica de las Citoquinas
Estímulo inductor Célula productora de citoquinas Célula blanco Efectos biológicos
Propiedades de las Citoquinas Las acciones pueden ser locales o sistémicas: 1.- Acción Autocrina 2.- Acción Paracrina 3.- Acción Endocrina
Autocrina: cuando actúan sobre la misma célula que las secretó. Acción Autocrina Paracrina: La célula diana esta en la proximidad de la célula que la secretó, (IL-2). Acción Paracrina Célula cercana Acción Endocrina Célula distante Endocrina: Cuando actúan sobre células a distancia, (IL-6)
Efectos de las Citoquinas 1.- Pleiotropismo 2.- Redundancia 3.- Sinérgicas 4.- Antagónicas
PLEOTROPISMO IL-4
REDUNDANCIA IL-4 IL-2 IL-5
SINERGIA ANTAGONISMO IL-4
Funciones Biológicas de las Citoquinas
FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS 1.- Diferenciación, proliferación y maduración de células del sistema inmunitario y hematopoyético: Stem Cell Factor (SCF) IL-3 IL-13 GM-CSF IL-9 IL-7 IL-11 (Trombopoyetina)
FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS 2.- Comunicación entre células del sistema inmunitario: Regulan la respuesta inmunitaria especifica.
FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS 3.- Regulan la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.
FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS 4.- Mediadoras y reguladoras de la respuesta Inflamatoria TNF- IL-6 IL-8 IL-12 IL-1 (IL1, IL- ) IL-17 RANTES MIP-1 (Proteína inflamatoria de los macrófagos) Interferón Tipo I ( IFN-, INF- )
Mediadores de la Inflamación
Interleuquina- 1 (IL-1) Aumenta el flujo sanguíneo local Fiebre. aumenta la expresión de moléculas de adhesión. Síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado. Proliferación de fibroblastos Inducción de quimiocinas (p.ej., IL-8) Inducción de IL-6 Activación de T y B
Interleuquina- 1 (IL-1) Es secretada por macrófagos, monocitos y células dendríticas. Actúa como factor de la activación de los LT CD4+.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- ) Aumenta la expresión de moléculas de adhesión, Fiebre, Alteraciones metabólicas de caquexia. Shock séptico, Expresión de quimiocinas, Síntesis de proteínas de fase aguda, Aumenta la expresión de IL-1.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- ) Es producido principalmente por monocitos y macrófagos. Tiene efectos citotóxicos e induce la secreción de otras citoquinas. Puede activar células T y B.
Interleuquina-6 (IL-6) Promueve diferenciación de monocitos. Aumenta el número de plaquetas circulantes. Síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado. Pirógeno endógeno Aumenta la permeabilidad vascular. Activación de T y B
Interleuquina 6 (IL-6) Es secretada por: Linfocitos Th2, monocitos y macrófagos, células endoteliales vasculares, fibroblastos. Se sintetiza en respuesta a los PAMP, IL-1 y el TNF.
Proteínas de Fase Aguda
El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y quimioatractantes Citoquinas Quimioatractantes IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 IL-8 LTB4 Aumento de expresión de moléculas de adhesión Extravasación leucocitaria Activación de células NK Reclutamiento de neutrófilos al foco inflamatorio Aumento de la permeabilidad vascular Incrementado ingreso de componentes del complementos, Igs, proteínas de fase aguda Drenaje incrementado a los ganglios linfáticos Efectos locales
El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas que también ejercen efectos sistémicos IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 Respuesta de fase aguda HIGADO MEDULA OSEA HIPOTALAMO Activación de células NK Síntesis de Proteínas de Fase Aguda Movilización de neutrófilos Aumento de la temperatura corporal Inducción de la diferenciación de células T CD4 al fenotipo T H 1 Efectos sistémicos
Citoquinas Anti-Inflamatorias
IL-4 IL-10 IL-3 IL-5 TGF ( Factor de Crecimiento y Transformación )
CITOQUINAS DE LA INMUNIDAD INNATA
Citoquinas Origen celular Efectos biológicos Factor de necrosis tumoral (TNF- ) Macrófagos, linfocitos T Inflamación IL-1 IL-12 IFN de tipo 1 (IFN-, IFN- ) Macrófagos, células endoteliales Macrófagos, células dendríticas IFN- : macrófagos IFN- : Fibroblastos Inflamación, coagulación, Fiebre, síntesis de proteínas de fase aguda Diferenciación de TH1. Síntesis de IFN-, aumento de la actividad citotóxica Estado antivírico, aumento de la expresión del MHC I, activación de NK IL-6 Macrófagos, linfocitos T, células endoteliales Quimiocinas Macrófagos, linfocitos T, plaquetas, células endoteliales Síntesis de proteínas de fase aguda, proliferación de los linfocitos B Inflamación: quimiotaxis de leucocitos hacia los tejidos
Interferones α/β Median la respuesta inmunitaria innata a las infecciones víricas. Activan a células NK. Incrementan la expresión de moléculas MHC clase I. Incrementan la presentación antigénica.
Interferones α/β Son sintetizados en respuesta a la infección viral, por diferentes tipos celulares: Epiteliales, fibroblastos, células parenquimatosas, leucocitos. Las acciones biológicas son mediadas a través de un receptor común para los interferones α y β.
LEUCOCITOS FIBROBLASTO Célula infectada por virus
Interleuquina 12 ( IL-12) Es un heterodímero constituído por dos subunidades la p35 y p40. Es producida por células presentadoras de Ags (CPAs) Se conoce como factor estimulador de células T.
Interleuquina 12 ( IL-12) Participa en la diferenciación de la célula Th0 hacia Th1. Activa a las células NK (actividad citotóxica) Induce la producción de otras citoquinas como: IFN-γ y TNF.
QUIMIOCINAS Las Quimiocinas: Familias de citoquinas estructuralmente homólogas (aprox. 40), quimioatrayentes de leucocitos. Dos funciones
QUIMIOCINAS 1.- Actúan sobre el endotelio para promover la adhesión de leucocitos. 2.- Proporcionar un gradiente de quimiocinas para la migración leucocitaria al sitio de la infección. 3.- Se unen a receptores que tienen 7 regiones transmembrana que están acoplados a proteínas G.
QUIMIOCINAS Existen dos clases de familias de Quimiocinas: 1.- GRUPO I: C-X-C: Tienen residuos de cisteina separados por un aminoácido 2.- GRUPO II: C-C: Quimiocinas que tienen residuos contiguos de cisteinas cerca del extremo amino Terminal.
QUIMIOCINAS 1.- Receptores para quimiocinas C-C: - CCR1 (10) 2.- Receptores para quimiocinas CXC: - CXCR1 (6)
PREGUNTA DE EXAMEN.!!!!!!!
Papel de las citoquinas en el Trafico Leucocitario
CITOQUINAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
Citoquinas Origen celular Efectos biológicos IL-2 Linfocitos T Proliferación, diferenciación de LT, síntesis de anticuerpos. IL-4 Linfocitos T CD4+ (TH2), mastocitos Cambio de isotipo a IgE, diferenciación de TH2, inhibición de la activación mediada por IFN- IL-5 Linfocitos T CD4+ (TH2) Proliferación de linfocitos B, síntesis de IgA, activación de eosinófilos (IFN- ) Linfocitos T (TH1), linfocitos T CD8+, NK Activación de macrófagos, cambios de isotipos a IgG, diferenciación a TH1. Linfotoxina (LT) Linfocitos T Activación de neutrófilos (TGF- ) Linfocitos T, macrófagos Inhibición de la proliferación de linfocitos T y B, síntesis de IgA, inhibición de macrófagos
Interleuquina 2 (IL-2) Inicialmente fue descrita como Factor del crecimiento de la célula T. Es secretada, principalmente por LT CD4+. Actúa en las células de T (de forma autocrina) y sobre las células de NK vecinas (paracrina).
Interferón Gamma (IFN- ) Pertenece al interferón Tipo II. Es producido por: células NK, células TH1 y LT CD8+. La sintesis es reforzada por: IL-12 y IL-2.
Interferón Gamma (IFN- ) Principales funciones: 1.- Activan macrófagos. 2.- Incrementan la expresión de moléculas del MHC Clase II. 3.- Inducen la diferenciación de LT CD4+ al perfil TH1.
Funciones biológicas de la IL-4
Producido por: Plaquetas, Macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, células de la placenta. Funciones: 1.- Induce proliferación in vitro de células de tejido conectivo. 2.- Inhibe la proliferación de células T CD4+ Th1 y Th2 3.- Importante en el mantenimiento de la tolerancia frente a los antígenos que llegan al lumen gastrointestinal. 4.- Inhibe la producción de IL-1, IL-2 y TNF
DIFERENCIACIÓN DE LOS LINTOCITOS T CD4+
El perfil de citoquinas de las células T CD4+ Respuesta predominante Th0 IL-12 Th1 IL-2 IFN- TNF- - Patógenos Intracelulares - Virus, Protozoarios - Bacterias intraceluares IL-4 Th2 IL-4 IL-5 IL-10 -Patógenos Extracelulares - Parásitos IL-13 - Alergénos
RESUMEN.
Selección del mecanismo efector por subpoblaciones de linfocitos T CD4+ IL-10 INF- IL-4 IL-5
Perfiles de Citoquinas Th1 IL-2, IFN- TNF- Inmunidad celular Th2 IL-4, IL-5, IL-6 IL-10, IL-13 Inmunidad humoral Trgs TGF- Regulación
Características Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa TNF, IL-1, IL-12 IL-2, IL-4, IL-5, IFN- * Origen celular Funciones fisiológicas Estímulos Efectos locales o sistémicos macrófagos, NK, células dendríticas Mediadores de la inflamación (local y sistémica) LPS (endotoxina), ARN vírico, citoquinas derivadas de linfocitos T (IFN- ). Ambos Linfocitos T Regulan el crecimiento y diferenciación de linfocitos, activación de células efectoras (macrófagos, mastocitos) Antígenos proteínicos Generalmente local
RECEPTORES DE CITOQUINAS
Receptores de membrana para Citoquinas I: II: III: IV: V: Superfamilia de las inmunoglobulinas Familia de receptores de hematopoyesis Familia de receptores de Interferones Familia de receptores de TNF Familia de receptores de quimiocinas
Hematopoietin receptor IFN receptors (Trp-Ser-X)
RECEPTOR DE CITOQUINA IL-2 (IL-2R)
Usos Terapéuticos de las Citoquinas Tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas (anti-inlamatorias) Tratamiento contra las alergias (Se trata de neutralizar citoquinas tipo Th2). Tratamiento de inmunodeficiencias para aumentar la activación de los linfocitos T. Tratamiento de pacientes transplantados.
HOY DÍA.. Clonadas Caracterizadas (PM, secuencias ADN y aa) Genes localizados (en humano y ratón) Se producen en forma recombinante