ALTERNATIVAS: 2ª Línea y posteriores. Dra. Ruth Vera Servicio Oncología Médica Complejo Hospitalario de Navarra

ALTERNATIVAS: 2ª Línea y posteriores Dra. Ruth Vera Servicio Oncología Médica Complejo Hospitalario de Navarra

1. INTRODUCCIÓN 2. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA CON TERAPIAS ANTIEGFR 1. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA CON CETUXIMAB 2. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA CON PANITUMUMAB 3. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA CON TERAPIAS ANTIANGIOGÉNICAS 1. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA CON BEVACIZUMAB 2. TRATAMIENTO EN SEGUNDA LINEA CON AFLIBERCEPT 4. TRATAMIENTO EN PACIENTES POLITRATADOS 1. CON TERAPIAS ANTI EGFR 2. NUEVAS TERAPIAS 5. CONCLUSIONES

1st line 50-70 % 2nd line 3rd line... CONDICIONADO POR LAS LÍNEAS ANTERIORES

EU Oxaliplatin (plus 5-FU + leucovorin) Irinotecan (plus 5-FU + leucovorin) Capecitabine monotherapy BEV + fluoropyrimidinebased CT BEV + any CT Capecitabine combination therapy Cetuximab + CT (EGFR/ KRAS wt) Pani + FOLFOX (EGFR/ KRAS wt) RAS 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2ª LÍNEA

1 ª line mcrc Early progressors 3 months Initial response or stable disease Excellent response for oligometastatic disease Intolerable toxicities Continue on 1 st line therapy Maintenance therapy Complete treatment break Surgery or locoregional treatment DISEASE PROGRESSION 2 nd line therapy

La segunda línea va a depender de : Tratamiento de 1º línea (esquema, toxicidad, respuesta) RAS status Evolución Localización Sintomatología ECOG Preferencias Sequencia de quimioterapia NO influye en supervivencia FOLFOX----------FOLFIRI vs FOLFIRI----------FOLFOX

CETUXIMAB en 2ª Linea EPIC (SOBRERO) Irinotecán vs Irinotecán + CETUXIMAB

Estudio EPIC Pacientes con CCRm con sobreexpresión EGFR que han progresado a una 1ª linea con oxaliplatino. R 1:1 Irinotecan N= 650 pac. N= 1.298 pac. Irinotecan + Cetuximab Estratificación: ECOG: 0 vs 1 vs 2 Centro de estudio N= 648 pac. Objetivo Primario: SG. Objetivo Secundario: SLP, TR y QoL. Sobrero AF et al. JCO 2008;26(14):2311-9

ERBITUX + irinotecan (n=648) Irinotecan (n=650) Hazard ratio p-value ORR 16% 4% - <0.0001 PFS meses 4.0 2.6 0.69 0.0001 OS, meses 10.7 10.0 0.975 0.71 20% K-ras 13% BV previo 47% CET

PANITUMUMAB en 2ª Linea PEETERS (181) FOLFIRI vs FOLFIRI + PANITUMUMAB

Estudio Peeters (181) Pacientes con CCRm con sobreexpresión EGFR que han progresado a una 1ª linea con fluoropiridinas. N= 1.186 pac. R 1:1 Folfiri N= 595 pac. Folfiri + Panitumumab N= 591 pac. Estratificación: ECOG: 0-1 vs. 2 Oxaliplatino previo s/n Bevacizumab previo s/n Objetivo Co-Primario: SLP/SG (Análisis prospectivo KRAS en el 91% pac). Objetivo Secundario: TR, Seguridad y QoL. Marc Peeters. JCO 2010; 28: 4706-4713

Panitumumab + FOLFIRI (n = 303) FOLFIRI (n = 294) Median PFS, months 5.9 3.9 Hazard ratio (P-value) 0.73 (P = 0.004) Median OS, months 14.5 12.5 Hazard ratio (P-value) ORR, n (%) (35) (30 41) (95% CI) (n = 297) 0.85 (P = 0.12) (10) (7 14) (n = 285) Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4706-13.

20050181 study RAS analysis EXON 1 KRAS EXON 2 # EXON 3 EXON 4 59 12 13 61 117 146 44.9% 4.4% 7.7% 12 13 61 117 146 EXON 1 NRAS EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 59 61 117 146 59 2.2% 5.6% 0% 12 13 61 117 146 Overall RAS ascertainment rate: 85% 18% (107/597) of WT KRAS exon 2 tumours have RAS mutations Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (and oral presentation). Prevalence is defined as mutations detected in a population of WT KRAS exon 2 patients whose tissues were deemed evaluable for RAS testing; # The KRAS exon 2 data is from the overall population; WT RAS, KRAS & NRAS exons 2/3/4

Proportion event-free (%) 20050181 study RAS analysis PFS (primary analysis) Events n (%) Median (95% CI) months 100 90 80 70 60 Panitumumab + FOLFIRI (n = 204) 117 (57) 6.4 (5.5 7.4) FOLFIRI (n = 211) 138 (65) 4.4 (3.7 5.5) HR = 0.695 (95% CI, 0.536 0.903) Log-rank p-value = 0.006 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Months Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (and oral presentation).

Proportion alive % 20050181 study RAS analysis OS (primary analysis) 100 90 80 70 60 Panitumumab + FOLFIRI (n = 204) Events n (%) Median (95% CI) months 127 (62) 16.2 (14.5 19.7) FOLFIRI (n = 211) 141 (67) 13.9 (11.9 16.1) HR = 0.803 (95% CI, 0.629 1.024) Log-rank p-value = 0.08 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Months Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (and oral presentation).

WT RAS status Median PFS, months Hazard ratio (P-value) Panitumumab + FOLFIRI (n = 303) WT KRAS exon 2 1 WT RAS 2 FOLFIRI (n = 294) Panitumumab + FOLFIRI (n = 204) FOLFIRI (n = 211) 5.9 3.9 6.4 4.4 0.73 (P = 0.004) 0.695 (P = 0.006) Median OS, months 14.5 12.5 16.2 13.9 Hazard ratio (P-value) 0.85 (P = 0.12) 0.803 (P = 0.08) ORR, % 35 (30 41) (95% CI) (n = 297) 10 (7 14) (n = 285) 41 (32 48) (n = 200) 10 (6 15) (n = 205) 1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4706-13; 2. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (and oral presentation).

MT RAS status Median PFS, months Hazard ratio (P-value) Panitumumab + FOLFIRI (n = 238) MT KRAS exon 2 1 MT RAS 2 FOLFIRI (n = 248) Panitumumab + FOLFIRI (n = 299) FOLFIRI (n = 294) 5.0 4.9 4.8 4.0 0.85 (P = 0.14) 0.861 (P = 0.14) Median OS, months 11.8 11.1 11.8 11.1 Hazard ratio (P-value) 0.94 (P = *ND) 0.914 (P = 0.34) ORR, % 13 (9 18) (95% CI) (n = 232) 14 (10 19) (n = 237) 15 (11 20) (n = 292) 13 (9 17) (n = 282) 1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4706-13; 2. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (and oral presentation).

BEVACIZUMAB en 2ª Linea ECOG 3200 TML Folfox4 vs Folfox4 + BEVACIZUMAB (10 mg) BEVACIZUMAB (5 mg) + Múltiples QT

Estudio ECOG E3200 (GIANTONIO) FOLFOX4 Pacientes con CCRm tratados previamente con Fluoropirimidinas e Irinotecán N= 820 pac. N= 291 pac. FOLFOX4 + BEVACIZUMAB N= 286 pac. No estaba permitido el uso previo de Oxaliplatino o Bevacizumab. BEVACIZUMAB N= 243 pac. Objetivo Primario: SG. Objetivo Secundario: SLP, TR y Seguridad. Giantonio et al. J Clin Oncol 2007; 25(12):1539-44

HR=0.61 HR=0.75 Giantonio et al. J Clin Oncol 2007; 25(12):1539-44

Criterios de Exclusión Progresión de la enfermedad > 3 meses desde la última dosis de Beva. SLP en la 1ª linea < 3 meses. Pacientes que habían recibido Beva en 1ª linea < 3 meses. J. Bennouna. Lancet Oncology 2013; 14: 29-37

POBLACIÓN ITT (%) Terapia Previa (%) QT 1ª Linea Bevacizumab + QT N = 409 QT N = 411 Basada en Irinotecan 59 58 Basada en Oxaliplatino 41 42 Localización Metástasis Hígado 27 29 Hígado + Otras 73 71

BEV + QT QT Régimen QT 2ª Linea (n=407) % (n=407) % QT basada en Irinotecan 43% 42% FOLFIRI (64) 16% (57) 14% LV5FU2 + CPT11 (Douillard regimen 1 ) (27) 7% (30) 7% XELIRI (49) 12% (49) 12% Other regimens (27) 7% (41) 10% QT basada en Oxaliplatino 57% 58% FOLFOX4 (37) 9% (35) 9% mfolfox4 (38) 9% (35) 9% FOLFOX6 (64) 16% (53) 13% FUFOX (23) 6% (37) 9% XELOX (58) 14% (46) 11% Other regimens (37) 9% (37) 9%

SG SLP J. Bennouna. Lancet Oncology 2013; 14: 29-37

AFLIBERCEPT en 2ª Linea VELOUR FOLFIRI vs FOLFIRI+ AFLIBERCEPT

Estudio VELOUR Pacientes con CCRm tras fallo a un régimen previo basado en oxaliplatino. N= 1.226 pac. R 1:1 FOLFIRI N= 614 pac. FOLFIRI + Aflibercept Estratificación: ECOG: 0 vs. 1 vs. 2 Bevacizumab previo s/n N= 612 pac. Objetivo Primario: SG. Objetivo Secundario: SLP, TR, Seguridad y FC Van Cutsem et al, JCO 2012 Vol 30 (28): 3499-3506.

TASA DE RESPUESTA

SG: Exclusión Pacientes Terapia Adyuvante 1,9 meses HR 0.78 (0,68 a 0,90) (10,88 a 13,01) (12,68 a 15,49] (n=550) * pacientes que progresaron durante o dentro de los 6 meses de terapia (n=552)

SPIRITT

TASA DE RESPUESTA ORR, % [95% CI] Panitumumab + FOLFIRI (n=87 a ) 32 [23, 43] Bevacizumab + FOLFIRI (n=83 a ) 19 [11, 29] Complete response, n (%) 1 (1) 0 (0) Partial response, n (%) 27 (31) 16 (19) Stable disease, n (%) 35 (40) 50 (60) Disease progression, n (%) 12 (14) 11 (13) Unevaluable/not done, n (%) 12 (14) 6 (7) a Evaluable patients had at least one baseline uni-dimensionally measurable target lesion based on central assessment using a modified RECIST criteria v1.0

Survival Probability (%) Proportion Event-Free (%) PFS OS 100 90 80 Panitumumab + FOLFIRI (n=91) Bevacizumab + FOLFIRI (n=91) 100 90 80 Panitumumab + FOLFIRI (n=91) Bevacizumab + FOLFIRI (n=91) 70 HR=1.01 (95%CI: 0.68 1.50) 70 HR=1.06 (95%CI: 0.75 1.49) 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Months Months Hecht JR, et al. J Clin Oncol 2013; 30(Suppl 34):454 (poster).

CONCLUSIONES SPIRITT In this estimation study*, efficacy outcomes were similar in the panitumumab + FOLFIRI and bevacizumab + FOLFIRI arms Estimated PFS hazard ratio: 1.01 (95% CI: 0.68 to 1.50) Estimated OS hazard ratio: 1.06 (95% CI: 0.75 to 1.49) ORR was higher in the panitumumab + FOLFIRI arm (32% vs.19%) The safety profile in both treatment arms was similar to previously reported studies The development of predictive biomarkers for antibody therapies will allow truly personalized treatment *No formal hypothesis was tested Hecht JR, et al. J Clin Oncol 2013; 30(Suppl 34):454 (poster).

Tratamiento en pacientes con CCRm politratados Terapias anti EGFR estudio Panitumumab vs. BSC 2 Cetuximab vs. BSC 1 dosis Reacciones HPS (grado 3-4) Rash Acneiforme (grado 3/4) Panitumumab Q2W 0% 7% Cetuximab QW 4.5% 12% KRAS evaluable 92% eficacia KRAS WT KRAS MT KRAS WT 69% KRAS MT Salvage, KRAS evaluable N=243 N=184 N=230 N=164 Monoterapia BSC RR 17% 0% 12.8% 1.2% PFS 16.0 wk* 8.0 wk 3.7 mo* 1.8 mo RR 0% 0% 0% 0% PFS 8.0 wk 8.0 wk 1.9 mo 1.8 mo 2- Amado RG, et al. J Clin Oncol 2008;26:1626-34 1-Van Cutsem E. et al. J Clin Oncol 2007;25:1658-64 *p<0.0001 vs BSC central review

CORRECT 2:1 Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III Stratification: prior anti-vegf therapy, time from diagnosis of metastatic disease, geographical region Global trial: 16 countries, 114 centers Recruitment: May 2010 to March 2011

Overall survival (primary endpoint)

Progression-free survival (secondary endpoint) Regorafenib significantly improves PFS compared to placebo

CONCLUSIONES La segunda línea viene marcada por la primera línea + consideraciones clínicas + Ras Beneficio en Supervivencia con la segunda línea-terceras y posteriores No tenemos estudios puros de secuenciación para identificar la mejor opción Recibir el máx de fármacos es lo que nos va a dar máx beneficio Regorafenib: opción para pacientes seleccionados con buen ECOG tras fracaso a los fármacos disponibles en la actualidad

RAS NATIVO 1ª Línea 2ª Línea Combinaciones Irinotecan CRYSTAL: FOLFIRI +/- Cetuximab OS, PFS, ORR, Giantonio (E3200): FOLFOX +/- Bevacizumab ORR, PFS, OS Combinaciones Oxaliplatino Hurwitz: IFL+/- Bevacizumab OS, PFS, ORR OPUS: FOLFOX +/- Cetuximab PFS, ORR TML 18147( si BV en primera) VELOUR: FOLFIRI +/- Aflibercept OS, PFS, ORR PRIME: FOLFOX +/- Panitumumab PFS TML 18147(si BV en primera) NO16966: XELOX +/- Bevacizumab PFS Sobrero (20050181): FOLFIRI +/- Panitumumab PFS, ORR REGORAFENIB

RAS MUTADO 1ª Línea 2ª Línea Combinaciones Irinotecan Hurwitz: IFL+/- Bevacizumab OS, PFS, ORR Giantonio (E3200): FOLFOX +/- Bevacizumab ORR, PFS, OS TML 18147 Combinaciones Oxaliplatino NO16966: XELOX +/- Bevacizumab PFS VELOUR: FOLFIRI +/- Aflibercept OS, PFS, ORR TML 18147 REGORAFENIB