Mieloma Múltiple Dra. Silvia Neciosup Delgado Oncología Médica
Definición Proliferación clonal de células plasmáticas malignas Proteínas monoclonales Lesiones osteolítcas Enfermedad renal Inmunodeficiencia
Proliferación anormal de Células Plasmáticas
Conformado por Células Plasmáticas, con núcleo alargado y excéntrico.
Epidemiología Es la segunda neoplasia hematológica mas frecuente, después del linfoma no Hodgkin en EUA. 1% de las enfermedades neoplasicas. 13% de las neoplasias hematológicas. Edad media al diagnóstico: 62 años H y 61 M Rango 20-92 años Solo el 20% son < 40 años. Incidencia es de 5.6 casos por 100,000. Mayor prevalencia en raza negra. Sobrevida de 3-4 años.
Mieloma Múltiple: frecuencia según edad Número de casos Edad (años)
Desarrollo Multi-paso Gammopatía de significancia clínica indeterminada (MGUS) Mieloma Latente (SMM) Mieloma Sintomático Microambiente de MO fundamental para la progresión
Desarrollo Multi-paso MGUS: Esta presente en el 3% de la población > 50 años. Progresa a mieloma 1% por año. SMM: Progresa a mieloma 10% por año en los primeros 5 años de diagnóstico. 3% por año en los siguientes 5 años. 1.5% por año de ahí en adelante.
Mieloma Múltiple: Patogenia Células plasmáticas en la MO Normal Mieloma Esqueleto Sangre Proteínas plasmáticas Renal Continua
Mieloma Múltiple: Patogenia Ganglio Circulación Médula ósea Circulación Extramedular linfático IL-6 Células estromales Estímulo antigénico Mutación Homing médula ósea Estroma medular - Interacciones celulares y moleculares - Proliferación plasmablastos Recirculación Diseminacion Metástasis Localización ósea Osteolisis 1 2 3 4 5
Mieloma Múltiple: Citogenética y oncogénesis Translocaciones recíprocas Cromosoma 14 (cadenas H) Afecta locus de genes para V, D, J, C... Cromosomas 11q, 4p, 6p, 16q Locus de oncogenes (F. de crecimiento y sus receptores, y F. reguladores) Ej. Myc, ras, bcl-2
Alteraciones citogeneticas Aberraciones numéricas y estructurales por cariotipo: 40% diagnósticos de mieloma. FISH: Anormalidades cromosómicas en el 100%. Translocaciones primarias: Loci de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (cromosoma 14q32). t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(6;14), t(14;20). Originan el estado temprano de MGUS (70%). Expresión de la familia de la Ciclina D y regulación del ciclo celular.
Alteraciones citogeneticas Aberraciones numéricas: Trisomías: 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 y 21. Monosomías y deleciones parciales: 6, 13, 16 y 22. Otras: Alteraciones en MYC (ocurre en el 10-15%) Mutaciones en N o K RAS: 30-40% Metilación p16: 20 30% Mutación p53: 10%.
Mieloma Múltiple: Frecuencia según clase de Ig Clase de Ig % IgG 50-55 IgA 20-25 IgD 1-2 IgE Muy infrecuente Biclonal 0.5-1 No secretor 0.5-1 Bence Jones (k ó l) 20
Componente M (g/l) Mieloma Múltiple: Fases evolutivas Fase Fase Fase agresiva preclínica sintomática terminal GMI Pancitopenia Mieloma quiescente Componente M Respuesta Recaída Plasmocitomas extramedulares objetiva Tratamiento Años Meses Semanas
MGUS Mieloma Asintomático Mieloma Sintomático Clasificación clínica Asintomático Disfunción de órgano relacionado c/mieloma Sintomático Proteína M en suero < 30 g/l Células plasmáticas clonales < 10% en MO No hay daño a órgano o a tejido. Proteína M en suero > 30 g/l y/o Células plasmáticas clonales > 10% en MO. No hay daño a órgano o a tejido. Proteína M en suero > 30 g/l y/o Células plasmáticas clonales > 10% en MO. Daño a organo relacionado con Mieloma. (ROTI)
Related Organ or Tissue Impairment (ROTI) C: Hipercalcemia: Ca > 0.5 mg/dl normal o > 10.5 mg/dl. R: Insuficiencia renal: Crea > 2 mg/dl. A: Anemia: Hb < 10 g/dl o > 2 g/dl debajo valor normal. B: Enfermedad ósea: lesiones líticas, ostepenia severa, fracturas patológicas. Otros: Hiperviscosidad sintomática, amiloidosis, infecciones bacterianas recurrentes (> 2 en 12m) Los anteriores fueron los criterios del Myeloma International Working Group 2003
Cuadro clinico Anemia: 73% de los pacientes, al diagnóstico, todos en el curso de la enfermedad: Causa: por infiltración de la MO o por IRC. Debilidad y fatiga. Normocítica Normocrómica.
Cuadro clínico Lesiones óseas: Se encuentran en el 80% de los recién diagnosticados. 58% Refieren dolor óseo, exacerbado por cambios de posición. Aplastamiento de los cuerpos vertebrales (dorsolumbar): Acortamiento de la estatura. Parestesias: compresión radicular. Fracturas patológicas: En los huesos largos. Osteoporosis generalizada.
Sitios comunes de lesiones óseas Cráneo Columna Pelvis Dorsal Lumbar Cervical Huesos Largos Cordón espinal compresión medular http://www.emedicine.com/radio/topic460.htm#section~introduction
Cuadro clínico Myeloma kidney Alteraciones en la función renal: Se reporta hasta en el 20-40% de los pacientes. Deshidratación Hipercalcemia Medicamentos Nefrotóxicos Sobrecarga de proteínas Daño tubular directo Hiperuricemia
Cuadro clínico Alteraciones en la función renal: IRA por deshidratación. Nefritis intersticial por depósito de calcio. Mayor susceptibilidad a nefrotoxicidad por fármacos: Aminoglucosidos Cisplatino Anfotericina B Ciclosporina A
Cuadro clínico Hipercalcemia 30-40% de los pacientes. Traduce enfermedad en fases avanzadas. Es el hallazgo inicial en el 15% de los pacientes: Letargia Poliuria Polidipsia Constipación Nausea y vómito Corregir Calcio con albumina
Cuadro clínico Síndrome de hiperviscosidad: Mielomas tipo IgA, por su polimerización. Hemorragias en mucosas. Trastornos visuales (disminución de la agudeza visual, con edema papilar) Neurológicos: Cefalea, vértigo, estupor.
Cuadro clínico Susceptibilidad a infecciones: Secundaria a hipogamaglobulinemia. Organismos encapsulados (25%): Streptococcus pneumoniae y Haemophilus Influenzae. Mas frecuentes: Bacilos gram negativos: 60%. Iniciar tratamiento empírico: Cefalosporinas 3ª generación y penicilinas de amplio espectro.
Diagnóstico Estudios de imagen: Esenciales para determinar la extensión y actividad de la enfermedad. Radiografía: Osteolisis Osteopenia Osteoesclerosis. Lesiones en saca bocado : Esqueleto axial Lesiones líticas excluyen el Dx: MGUS RMN: evaluación de compresión radicular y de plastocitoma solitario óseo. PET: detecta lesiones líticas pequeñas.
Diagnóstico Formación de Roleaux: Traduce altas concentraciones de proteína M sérica. Leucopenia y trombocitopenia características de enfermedad avanzada. Aspirado de MO: Normal: Celulas plasmáticas < 4% de células nucleadas. Plasmocitosis reactiva: Puede tener > 30-40% de células plasmáticas: Enfermedades autoinmunes Infecciones virales Carcinoma metastásico
Diagnóstico Aspirado de MO: Por lo anterior, es necesario diferenciar células plasmáticas con inmunoglobulinas monoclonales en el citoplasma. Tinción c/inmunohistoquímica. Bajo Células pequeñas Diferenciar.. Marschalko Asincróno Blástico Leucemia monoblástica aguda Estadificación de Bartl Intermedio Polimorfo Asíncrono Polimorfo Mielofibrosis primaria Blastico Bajo grado Linfoma B bajo grado Alto Sarcomatoso
Diagnóstico Bajo grado Grado Intermedio: Polimorfo Grado alto: Blástico
Diagnóstico Determinación de proteína M: Electroforesis de proteínas sérica o urinaria. Tipos de proteína M: IgM (mas común): 55% IgA 22% Solo cadenas ligeras 18% Biclonal 1% IgM < 1% 1% de los mielomas son No secretores Proteína de Bence-Jones 80% de los pacientes
Diagnóstico: Inmunofijación: Determina el tipo de proteína M Es el Gold estándar Detecta: Sérica: > 0.2 g/l Urinaria: > 0.04 g/l La cuantificación de proteína M: Marcador de actividad y respuesta a tratamiento.
Inmunofenotipo: Diagnóstico Identifica células plasmáticas neoplásicas en aquellos NO secretores. Mas comunes: CD 138 y CD 38. CD 56: Indicativa de malignidad. CD 117: Características clínicas favorables y CD 45 agresivas. CD 19: Raro en los mielomas, hace dx dif con linfomas de celulas B y diferenciación plasmocítica.
Diagnóstico Inmunohistoquímica: Permite determinar la extensión y patrón de infiltración: CD 138 También marca: Tumores epiteliales y linfomas plasmablástico e inmunoblásticos. Cyclina D1: 30-45%
Diagnóstico Determinación de b2 microglobulina Refleja el intercambio tumoral y la función renal. Sistema de Estadificación Internacional: Estadio I: b2 microglobulina < 3.5 mg/l, albúmina sérica > 3.5 g/dl Estadio II: b2 microglobulina < 3.5 mg/l + albúmina sérica < 3.5 g/dl o b2 microglobulina de 3.5 a 5.5 mg/l. Estadio III: b2 microglobulina > 5.5 mg/l
Diagnóstico Otros marcadores: Proteína C reactiva IL- 6 LDH elevada en aquellos pacientes con involucro ganglionar: Mal pronóstico.
Criterios diagnósticos Los criterios mínimos para el diagnóstico de MM son: ¾ Mas de 10 % de células plasmáticas en la médula ósea. ¾ Presencia de una paraproteína en el suero (generalmente mayor de 3 g/dl) ¾ Presencia de una paraproteína urinaria ¾ Lesiones osteolíticas Se requiere el criterio 1 y al menos uno de los otros tres Estos datos no deben estar relacionados con: carcinoma metastásico, enfermedades del tejido conectivo, linfomas o infección crónica. Debe hacerse el diagnóstico diferencial con la gammapatía monoclonal de causa desconocida y con el mieloma latente
Estadios Criterios Cel. Plasmáticas Calsificación de Durie Salmon
Factores de mal pronóstico: Uno de los siguientes Hipodiploidia t(4;14) o deleción 17p13 Niveles altos de b2 microglobulina o LDH Sistema de Estadificación Internacional III Sistema de Estadificación Internacional Estadio I: 62 meses Estadio II: 44 meses Estadio III: 22 meses
Factores de mal pronóstico
Tratamiento Tratar inmediatamente: Enfermedad sintomática. Asintomáticos: Observación clínica. Tratamiento temprano no ha demostrado beneficio. Determinante: Edad < 65 años sin datos de insuficiencia renal, cardiaca, hepatica o pulmonar son candidatos a trasnplante.
Tratamiento En el momento actual las opciones terapéuticas para los pacientes con MM sintomáticos van desde pulsos de dexametasona, con o sin talidomida, la quimioterapia convencional y las altas dosis de quimioterapia con trasplante de células hematopoyéticas (TCH). La decisión del tratamiento depende de la edad, el estado general del paciente y de la opinión o preferencia del paciente. Las 5 estrategias actuales en la terapéutica del MM son las siguientes: Altas dosis de corticosteroides (dexametasona o metilprednisolona) Talidomida (sola o combinada con altas dosis de dexametasona) Quimioterapia convencional: VAD, melfalan/prednisona, ciclofosfamidaprednisona, VMCP, MOAP, TCH, autólogo o alogénico, de células progenitoras de sangre periférica Inhibidores del proteosoma (bortezomid)
Tratamiento Terapia de inducción en candidatos a transplante: Talidomida, lenalidomida o bortezomib. 3 a 6 ciclos en la terapia de inducción. La combinación con dexametasona, respuesta completa (Doble esquema): Talidomida: 8% Bortezomib: 15% Lenalidomida: 16%
Tratamiento Triple esquema: Bortezomib + Dexametasona +...: Doxorubicina: 7% Ciclofosfamida: 39% Talidomida: 32% Lenalidomida: 57% Dosis de dexametasona es variable: 160 mg/mes Altas dosis de dexametasona: 480 mg/mes Hipercalcemia uso de Bifosfonatos Compresión radicular..uso de Radioterpia Falla renal incipiente Dolor intenso
Trasplante de células hematopoyéticas TCH autólogo El TCH autólogo simple está indicado en pacientes menores de 60 años, en primera remisión, sin enfermedades asociadas. El daño renal no es contraindicación absoluta del TCH. El TCH autólogo doble puede ser realizado en los pacientes que no obtengan remisión completa después del primer trasplante. La sangre periférica es la fuente de CH preferida, con un mínimo de células CD34+ de 2x106/kg. El melfalán no debe ser utilizado en los pacientes candidatos a TCH. Las altas dosis de melfalán (200 mg/m2) es el tratamiento de acondicionamiento recomendado para los pacientes con una función renal normal. La dosis de 140-100 mg/m2 son recomendadas para los pacientes con daño renal. No está definido el valor de utilizar algún tratamiento de consolidación post- TCH. Algunos grupos recomiendan el IFN-α (solo o asociado a esteroides). La mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) es 5 %, la mediana sobrevida es alrededor de 3 y 5 años y la mediana de duración de la respuesta es de 24 a 36 meses.
Otras medidas Cuidados Generales Tratamiento de la anemia Radioterapia Bifosfonatos: indicado para todos los pacientes que requieran terapia, independiente de presencia de lesiones óseas. Hipercalcemia Insuficiencia renal Síndrome de Hiperviscocidad: Plasmaferisis, inicio de quimioterapia Compresión Medular
Esquemas recomendados
Futuras direcciones de las nuevas terapias Las nuevas combinaciones ofrecen terapia dirigida personalizada que inhiben las diferentes vias moleculares del desarrollo del Mieloma: Bortezomib and Talidomida han sido trasladados desde terapia refractaria a terpia de primera linea Lenalidomide es una nueva opcion de terapia Mieloma Multiple es percibida con una ENFERMEDAD CRONICA ASH 2008 Highlights for Physicians
Management and Treatment of Emergent Side Effects and Defining Long-Term Effects of Multiple Myeloma Beth Faiman, MSN, APRN-BC, AOCN Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute - Cleveland, OH
Cinco categorías de los efectos ocasionados por la terapia Mielosupresion Eventos tromboembolicos Neuropatias periférica Sintomas gastrointestinales Efectos asociados a los esteroides Desafío para el manejo en enfermería: Perdida de la practica en el uso de guías que rompen las barreras en el cuidado de los pacientes IMF-NLB Consensus Statements CJON June 2008
GRACIAS