Cáncer colorrectal hereditario.

Cáncer colorrectal hereditario. Dr. Ignacio Blanco Director, Programa de Consell Genètic en Càncer Institut Català d Oncología

El cáncer colorrectal (CCR) es un problema sanitario importante

El cáncer colorrectal (CCR) es un problema sanitario importante

Historia natural del cáncer colorrectal Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon

Historia natural del cáncer colorrectal Abordaje Terapéutico Prevención Diagnóstico precoz

Factores Ambientales Factores Genéticos Etiología del cáncer colorrectal

Dieta, Estilo de vida, tabaco, etc Factores Genéticos Factores Ambientales Etiología del cáncer colorrectal

Iniciación, progresión, predisposición Factores Ambientales Factores Genéticos Etiología del cáncer colorrectal

Historia natural del cáncer colorrectal Mutaciones MMR genes (somáticas) Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon Mutaciones APC Hipometilación Sobreexpresión COX-2 Mutaciones K-ras Mutaciones p53 Pérdida del 18q

Mutaciones somáticas Mutación somática (p.e. Colon) Ocurre en tejidos no germinales No Heredable 90-95%

Mutaciones somáticas Mutaciones en línea germinal Padre Hijo Mutación somática (p.e. Colon) Mutación en óvulo o esperma Todas las células de la descendencia estarán afectas Ocurre en tejidos no germinales No Heredable Presente en óvulos o esperma Heredable Causan Síndromes de cáncer familiar 90-95% 5-10%

Carcinogénesis secuencial Mutaciones MMR genes (somáticas) Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon Mutaciones APC Hipometilación Sobreexpresión COX-2 Mutaciones K-ras Mutaciones p53 Pérdida del 18q

Carcinogénesis secuencial Mutaciones MMR genes (germinal) Mutaciones MMR genes (somáticas) Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon Mutaciones APC Hipometilación Sobreexpresión COX-2 Mutaciones K-ras Mutaciones p53 Pérdida del 18q

Todos los tumores son genéticos.. pero NO TODOS, sólo unos pocos (5-10%), son hereditarios

60 a 74 a 67 a CCR 65 58 a No FCC 60 a 66 a 56 a 35 a FCC 02 N 33 a 32 a FCC 02 N 12 a 11 a 3 a

60 a 74 a 67 a 58 a No FCC 60 a 66 a 56 a 35 a FCC 02 N 33 a CCR 33a 32 a FCC 02 N 12 a 11 a 3 a

60 a CCR 52 74 a CCR <50 a CCR 72 a 67 a CCR 65 Ureter 58 58 a No FCC 60 a 66 a 56 a 35 a FCC 02 N 33 a CCR 33a 32 a FCC 02 N 12 a 11 a 3 a

Causas de la susceptibilidad hereditaria al CCR Esporádico (65% 85%) Síndromes raros de CCR (<0.1%) Peutz-Jeghers Poliposis Juvenil Sd. Cowden Otros Cáncer Colorectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) (5%) Familiar (10% 30%) Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) (1%) Burt RW et al. Prevention and Early Detection of CRC, 1996

Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (CCHNP) Diagnóstico del CCR a edad temprana.

Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Varones: 68,7% (95%; 58,6-78,9) Mujeres: 52,2% (95%; 37,6-66,9) Riesgo de cáncer colorrectal en familias HNPCC. Edad media al diagnóstico Probandos Familiares HNPCC Pob General Cáncer colorrectal 44,0 (41,0-46,3) 61,2 (56,3-68,0) 55-60 65

Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. El 70% de los tumores aparecen antes del ángulo esplénico

Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. El 25-30% de los pacientes presentan un segundo tumor a los 10 años de la primera intervención quirúrgica si ésta no fue una colectomía subtotal.

Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. Patrón de herencia autosómica dominante.

Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. Patrón de herencia autosómica dominante. Aumento del riesgo de tumores extracolónicos. Endometrio 60% Gástrico 13% Ovario 12% Vías urinarias 4% SNC 3,7% Riñón 3,3% Vías biliares 2% Sarcomas?? Carcinoma adrenal cortical? Próstata?

Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. Patrón de herencia autosómica dominante. Aumento del riesgo de tumores extracolónicos. Características anatomo-patológicas Tumores pobremente diferenciados, Patrón mucinoso o en células en anillo de sello. Reacción Crohn s-like, Infiltrado linfocitario importante. Inestabilidad en microsatélites

Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. Patrón de herencia autosómica dominante. Aumento del riesgo de tumores extracolónicos. Características anatomo-patológicas. Aumento de la supervivencia.

Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. Patrón de herencia autosómica dominante. Aumento del riesgo de tumores extracolónicos. Características anatomo-patológicas. Aumento de la supervivencia. 5 10 años Carcinogénesis acelerada. 2-3 años

Criterios clínicos del CCHNP 3 2 1-0 3 ó más familiares DIRECTOS afectos de cáncer colorrectal o tumores relacionados (endometrio, vías biliares, I. delgado, tracto urinario). 2 ó más generaciones afectadas. Al menos un afecto diagnosticado antes de los 50 años de edad. Debe descartarse la PAF Criterios de Amsterdam I/II

Criterios clínicos del CCHNP 3 2 1-0 3 ó más familiares DIRECTOS afectos de cáncer colorrectal o tumores relacionados (endometrio, vías biliares, I. delgado, tracto urinario). 2 ó más generaciones afectadas. Al menos un afecto diagnosticado antes de los 50 años de edad. Debe descartarse la PAF Criterios de Amsterdam I/II

Genética del HNPCC Alteraciones en los genes reparadores (DNA mismatch repair genes).

Genética del HNPCC Alteraciones en los genes reparadores (DNA mismatch repair genes).

Genética del HNPCC Alteraciones en los genes reparadores (DNA mismatch repair genes). MSH6 MSH2 MLH1 PMS2 PMS1 Chr 7 Chr 2 Chr 3 El CCHNP se asocia con mutaciones en línea germinal de cualquiera de los genes reparadores del ADN.

THE MMR SYSTEM MMR process may be divided in three steps: (i) initiation: mismatch recognition MSH2/MSH6 or MSH2/MSH3 recruitment of other molecules MLH1/PMS2 or MLH1/MLH3; (ii) excision (up to 1000 bp): helicase II, RecJ, ExoVII, ExoI and ExoX) (iii) resynthesis: pol III, SSB and ligase.

Structure of E. coli Mut S homodimer bound to DNA MSH2 MSH6

Gruber S, et al. Gastroenterology 2006

Inestabilidad en microsatélites (MSI) Los microsatélites son regiones con repeticiones de nucleótidos (mono, di, tri, tetra o pentanucleótidos) AAAAA (A) 12 CACACACA (CA) 11 GCTGCTGCTGCT (GCT) 15 10% 15% de los tumores esporádicos presentan MSI El 95% de los tumores HNPCC presentan MSI en múltiples loci. Normal Tumor MSI Gel Electroforesis

Second hit en el HNPCC Mutación germinal MSH2 MLH1 MSH6 PMS2 Mutación, LOH o cambios epigenéticos Mutación germinal CH3

No todas las personas con un gen alterado desarrollan cáncer Probabilidad Carcinógenos Dieta Cribados (diagnóstico precoz)

No todas las personas con un gen alterado desarrollan cáncer Probabilidad Carcinógenos Dieta Disminución del riesgo de CCR del 62% Disminución de la mortalidad global del 65% Cribados (diagnóstico precoz)

No todas las personas con un gen alterado desarrollan cáncer Cirugía preventiva (profiláctica) Probabilidad Carcinógenos Fármacos preventivos (quimioprofilaxis) Dieta Cribados (diagnóstico precoz)

Colectomía subtotal profiláctica? Técnica de elección ante el diagnóstico de un tumor. Dificultad o imposibilidad de seguimiento endoscópico.

69/210 (33%) 12/223 (5,5%)

No todas las personas con un gen alterado desarrollan cáncer Cirugía preventiva (profiláctica) Probabilidad Carcinógenos Fármacos preventivos (quimioprofilaxis) Dieta Terapia génica???? Cribados (diagnóstico precoz)

Criterios clínicos de sospecha (Amsterdam I/II) Normal Tumor MSI MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 Estudio de los genes reparadores en línea germinal

Diagnóstico genético y CCHNP Diagnóstico genético (genes reparadores) del probando (afecto) Detectada la mutación patogénica patogénica en el gen APC No se detectan mutaciones patogénicas patogénicas en el gen APC Diagnóstico genético de los familiares en situación de riesgo Detectada la mutación en el gen APC Cribado según protocolo No Detectada la mutación mutación en el gen APC Fuera programa de de cribado CCHNP PCF Cribado de los familiares en situación de riesgo según protocolo

Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. Patrón de herencia autosómica dominante. Aumento del riesgo de tumores extracolónicos. Características anatomo-patológicas. Aumento de la supervivencia. Carcinogénesis acelerada. Mutación deletérea en los genes reparadores del ADN en línea germinal.

Nonpolyposis Familial Colon Cancer Syndromes Lynch Syndrome (Hereditary DNA Mismatch Repair Deficiency Syndrome) Lynch Syndrome MLH1 Lynch Syndrome MSH2 Lynch Syndrome MSH6 Lynch Syndrome PMS2 Other Familial Colorectal Cancer Type X (Nonpolyposis Familial Colon Cancer Syndrome Not Due to Hereditary DNA Mismatch Repair Gene Mutations) Subtypes Unknown

Relación genotipo-fenotipo Genes modificadores Interacciones: Gen/es Gen/es Gen/es Ambiente

Relación genotipo-fenotipo Genes modificadores Interacciones: Gen/es Gen/es Gen/es Ambiente Síndrome de Turcot CCR 41 SNC 55

70 CE 70 CCHNP 75 CCR 65 85? LC 70? 51 CFT 40 CE 42 CEC 43 AS 43 CCR 41 SNC 55 27 24 33 22 21 16 30 25

70 CE 70 75 CCR 65 85? LC 70? WT Mut Mut Mut 51 CFT 40 CE 42 CEC 43 AS 43 CCR 41 SNC 55 Mut? Mut WT WT WT 27 24 33 22 21 16 30 25

Causas de la susceptibilidad hereditaria al CCR Esporádico (65% 85%) Síndromes raros de CCR (<0.1%) Peutz-Jeghers Poliposis Juvenil Sd. Cowden Otros Cáncer Colorectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) (5%) Familiar (10% 30%) Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) (1%) Burt RW et al. Prevention and Early Detection of CRC, 1996

Poliposis Adenomatosa Familiar > 100 pólipos en colon y recto Penetrancia aproximada de los adenomas >90% Riesgos de tumores extracolónicos (HCEPR, tracto GI superior, desmoides, osteomas, tiroides, SNC, otros) El riesgo de CCR en la poliposis no tratada es del 100%

Poliposis Adenomatosa Familiar Herencia autosómica dominante Causada por mutaciones en el gen supresor tumoral APC en el cromosoma 5q

Gen APC, un gen supresor tumoral Genes normales (previenen el cáncer) 1ª mutación (portador susceptible) 2ª mutación ó pérdida (conduce al cáncer) ASCO, 2004

bp GEN Y PROTEÍNA APC 1500 3000 4500 6000 7500 8.532 pb Exon 15

bp AA GEN Y PROTEÍNA APC 1500 3000 4500 6000 7500 8.532 pb Exon 15 500 1000 1500 2000 2500 Repeticiones 7 AA apolars Repeticiones Armadillo Repeticiones 15 AA Repeticiones 20 AA Región básica Homodimerización Unión a β-catenina Degradación de β-catenina Unión a axin/conductina Unión a DLG Unión a EB-1 Unión a microtúbulos

Poliposis Adenomatosa Familiar Herencia autosómica dominante Causada por mutaciones en el gen supresor tumoral APC en el cromosoma 5q Hasta un 30% de los pacientes presentan mutaciones germinales de novo La mayoría de las mutaciones dan lugar a una proteína truncada Empezamos a conocer las relaciones Genotipo/Fenotipo

La edad de inicio del cáncer colorrectal se asocia con diferentes mutaciones, pero principalmente con las mutaciones en el codón 1309 (edad media 39 años). Los tumores desmoides se asocian con mutaciones situadas más allá del codón 1310. Los adenomas duodenales se asocian con mutaciones situadas entre los codones 967 y 1067. Las formas atenuadas se asocian a mutaciones en los extremos 3 y 5

Seguimiento colorrectal en la PAF Fenotipo e historia natural de la PAF Aparición difusa de pólipos adenomatosos en el Colon y Recto 15% a los 10 años de edad 50% a los 15 años de edad 75% a los 20 años de edad 90% a los 30 años de edad

Seguimiento colorrectal en la PAF Sigmoidoscopia: Anual: 10-14 años hasta 25 a. Bienal: 26 años hasta los 35 a. Familiares directos: Padres, hijo/as, hermano/as. Trienal: 36 años hasta los 45 a. COLONOSCOPIA TOTAL

Manejo Quirúrgico de la PAF Cirugía Profiláctica cirugía primaria Colon y recto Colectomía con IRA (anastomosis ileorectal ) Proctocolectomía con IPAA (anastomosis ileal-pouch- anal) Proctocolectomía con ileostomía terminal (en desuso)

Manejo Quirúrgico de la PAF

Manejo Quirúrgico de la PAF Cuándo?

Seguimiento post-quirúrgico en la PAF IRA (Ileo-rectoanastomosis): Rectoscopia c/6-12 meses IPAA (coloproctectomía + anastomosis ileal-pouch-anal): Reservorioscopia c/1-3 años

Seguimiento gastro-duodenal en la PAF

Seguimiento gastro-duodenal en la PAF Incidencia acumulada de cáncer de duodeno a los 57 años del 4,5% Bülow S, et al. Gut 2004;53:381 386.

Seguimiento gastro-duodenal en la PAF Bülow S, et al. Gut 2004;53:381 386.

Manejo de los tumores desmoides en la PAF

Manejo de los tumores desmoides en la PAF Sturt NJH, et al. Gut 2004;53:1832-1836.

Manejo de los tumores desmoides en la PAF

RIESGO CARDIOVASCULAR Y COXIBs

Resultados: aparecieron adenomas en 9/21(43%) de los tratados con Sulindac, versus 11/20(55%) del grupo placebo. No hubo diferencia estadísticamente significativa ni en el número ni en el tamaño de los pólipos. Sulindac no previene la aparición de pólipos

Manejo de otras manifestaciones extracolónicas

Diagnóstico genético (gen APC) del probando (afecto) Detectada la mutación patogénica en el gen APC No se detectan mutaciones patogénicas en el gen APC Diagnóstico genético de los familiares en situación de riesgo Detectada la mutación en el gen APC Cribado según protocolo No Detectada la mutación en el gen APC Fuera programa de cribado PCF Cribado de los familiares en situación de riesgo según protocolo

Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada Definición confusa (inicio tardío, menor número de pólipos, predominio afectación derecha, posibilidad de manifestaciones extracolónicas, etc) Frecuente presentación de novo, sin historia familiar. Baja tasa de mutaciones en el gen APC.

Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada Familiares directos (HAD) Colonoscopia total Inicio: 25 30 años Periodicidad: 1 3 años

Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada Familiares directos (HAD) Imposibilidad de control endoscópico Técnica: Colectomía total + IRA

Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada Estudio genético APC

Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada Incógnitas Historia familiar (elevado número de casos de novo ) Patrón recesivo? Expresión fenotípica

Transversión G:C T:A (característica del daño oxidativo del ADN)

Transversión G:C T:A (característica del daño oxidativo del ADN) 21 15-100 pólipos 131 3-15 pólipos 6/21 (29%) Carácter recesivo

Reparación n daño o oxidativo Alteración bialélica lica

Mutaciones MMR genes (somáticas) Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon MYH Mutaciones APC Hipometilación Sobreexpresión COX-2 Mutaciones K-ras Mutaciones p53 Pérdida del 18q

Poliposis Adenomatosa asociada a MYH (MAP) Presencia de poliposis múltiple (principalmente >15 y menos de 100) Inicio tardío. Asociado a un aumento del riesgo de cáncer colorrectal Se ha descrito afectación extracolónica Patrón de herencia autosómico recesivo Asociada a mutaciones bialélicas en el gen MYH

Poliposis Adenomatosa asociada a MYH (MAP) (Y165C, G382D, otras)

Poliposis Adenomatosa asociada a MYH (MAP) A quién debe recomendarse el estudio genético? Seguimiento portadores mutación bialélica? Seguimiento portadores heterozigotos? 74 a AVC 71 a IAM. 47 a. CCR 47 a WT G382D 59 a 48 a APAF 46 a APC Y165C Y165C 46 a FCC N 36 a FCC N Y165C Y165C 34 a Y165C G382D 25a 23 a Y165C WT 7 a 2 a?

Poliposis Adenomatosa asociada a MYH (MAP) Estudio de asociación de base poblacional 2.239 casos, 1.845 controles BER genes: MYH, OGG1, MT1

Poliposis Gastrointestinal Hereditaria asociada a Cáncer Poliposis Adenomatosa Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP) Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada (AFAP) Poliposis Adenomatosa asociada al MYH (MAP) Poliposis Hamartomatosa Síndrome de Peutz-Jeghers Poliposis Familiar Juvenil Síndrome de Cowden Ganglioneuromatosis Intestinal Síndrome de Bannayan-Riley Esclerosis Tuberosa Otras Poliposis Poliposis Mixta Familiar Poliposis hiperplásica Familiar

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