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Alejandro Naranjo Domínguez
hace 8 años
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2 Historia Clínica Hombre de 54 años con ictericia progresiva. Laboratorio: bilirubina 7.6 mg/dl, fosfatasa alcalina 402 IU/L, transaminasas, amilasa y lipasa normales. US dilatación proximal del colédoco del que se obtuvieron biopsias endoscópicas Historia médica: cáncer de colon a los 34 años. Historia familiar: hermana con cáncer de colon y endometrio. Hermano muerto de complicaciones posquirúrgicas de cáncer de colon a la edad de 49 años. Madre de 72 años con cáncer de mama. Padre de 82 años con cáncer de colon a la edad de 42 años. Dos hijos de 21 y 23 años sanos.

US dilatación proximal del colédoco del que se obtuvieron biopsias endoscópicas Historia médica: cáncer de colon a los 34 años.

3 Colédoco

4 Colédoco

5 Colédoco

6 Colédoco

12 MLH1 MSH2 MSH6 PSM2

16 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2

17 Modelo genético de oncogénesis colorectal más común APC K RAS p53 SMAD4 Otras alteraciones Fearon y Vogelstein

18 Genes reparadores (cromosoma) hmsh2 (2p) hmlh1 (3p) hpms2 (7p) hmlh6 (2q) C A C A C A C A Reparación normal C A C A C A C A Excisión C A C A C A CA G T G T G T G T G T G T G T C A C A G T G T Microsatélites inestables Mutaciones en genes reguladores del crecimiento (TGFBR2, BAX)

A C A CA G T G T G T G T G T G T G T C A C A G T G T Microsatélites

19 Identificación de pérdidas cromosómicas e inestabilidad de microsatélites TSG TSG a CACACACACACA A b 1 a CACACA A b 2 A 3 Segmento perdido PCR A 1 PCR A 2 A 1 A 2 A 3A 2 AUTORADIOGRAFIA Pérdida (LOH) Cambio en la banda error en la replicación (RER) inestabilidad de microsatélites (MSI)

perdido PCR A 1 PCR A 2 A 1 A 2 A 3A 2 AUTORADIOGRAFIA Pérdida (LOH)

20 Cáncer de Colon Inestabilidad de Microsatélites Gryfe R, et al NEJM 2000;342,69.

21 Inactivación de Genes Reparadores Mutaciones heredadas (Síndrome de Lynch). Adquiridas: supresión de la expresión del gene a través de metilación.

22 CH 3 CH 3 CH 3 Metilación MLH1 Normal catcatcatcatcatcatcgcgcgcgcgcagttagccgtatacg Promotor Carcinoma Colorectal CH 3 CH 3 catcatcatcatcatcatcgcgcgcgcgcagttagccgtatacg

23 Síndrome de Lynch Cancer Colorectal Hereditario sin Poliposis Forma más común de cáncer colorectal hereditario 2 a 5% de los tumores colorectales Patrón hereditario: autosómico dominante con penetrancia variable. Mutaciones en células germinales de los genes reparativos: MLH1 y MSH2 > 90% MSH6 y PMS2

24 2% de los canceres colorectales Cáncer colorectal en personas relativamente jóvenes. Consejo genético: desarrollo de tumores en 50% de parientes cercanos.

25 Criterios de Bethesda Actualizados para el Diagnóstico de Síndrome de Lynch Cáncer colorectal diagnosticado antes de los 50 años Multiples cánceres colorectales u otros tumores asociados al síndrome de Lynch. Cáncer colorectal cuyo tipo histológico este asociado a inestabilidad de microsatélites en pacientes menores de 60 años. Cáncer colorectal u otro tumor asociado al síndrome de Lynch en un familiar cercano antes de los 50 años. Cáncer colorectal u otro tumor asociado al síndrome de Lynch diagnosticado en dos familiares a cualquier edad.

26 Canceres Asociados al Síndrome de Lynch Carcinoma de intestino delgado Carcinoma gástrico Carcinoma de vías biliares Carcinoma pancreático Carcinoma endometrial Carcinoma ovárico Carcinoma ureteral o de la pelvis renal Tumores cerebrales (glioblastoma multiforme)

27 Alteraciones Histopatológicas Asociadas a Inestabilidad de Microsatélites Linfocitos intratumorales. Infiltados linfoides tipo Crohn Carcinoma mucinoso (coloide) o con células en anillo de sello. Carcinoma medular.

34 MLH1 MSH2 MSH6 PSM2

35 Síndrome de Muir Torre Uno o varios tumores asociados al síndrome de Lynch Tumores de glándulas sebaceas y queratoacantomas Frecuencia: baja Mutaciones MSH2 específicas (c.942+3a>t) más frecuentes en familias con STM (75% vs 25%) South CD, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:

36 Jenkins M, et al. Gastroenterology 2007;133:48 56

37 Ewald J, et al. Brit J Surg 2007;94:

38 Ewald J, et al. Brit J Surg 2007;94:

39 Ewald J, et al. Brit J Surg 2007;94:

40 Consejo Genético Pacientes con cánceres deficientes en MLH1 Menores de 50 años Historia de cancer familiar Pacientes con cánceres deficientes en MSH2 Todos Ewald J, et al. Brit J Surg 2007;94:

43 MLH1 ausente, MSH2 presente, MSH6 presente, PMS2 ausente. Inactivación por metilación del gen MLH1 o síndrome de Lynch syndrome por mutación germinal del gen MLH1. Metilación vs mutación Cuantificación de la metilación del gen MLH1 (hipermetilación). Secuenciación del MLH1

44 MLH1 presente, MSH2 presente, MSH6 presente, PMS2 presente. Patron normal. Estudios moleculares (inestabilidad de microsatélites) si: Patiente satisface los criterios de Bethesda. Si el tumor es inestable: Resultado de IHC falso negativo. Anomalia en otro gen reparador.

45 MLH1 present, MSH2 ausente MSH6 ausente, PMS2 presente. Mutación germinal del gen MSH2 Secuenciación del gen MSH2

46 MLH1 presentemsh2 presente, MSH6 presente, PMS2 ausente. Mutación germinal de PMS2. Mutación no estructural del gen MLH1. Secuenciación de los genes MLH1 y PMS2

47 MLH1 presente, MSH2 presente, MSH6 ausente, PMS2 presente. Mutación germinal del gen MSH6 Secuenciación del MSH6

48 MLH1 ausente, MSH2 presente, MSH6 presente, PMS2 presente. Resultado falso negativo sin importacia clínica.

49 MLH1 presente, MSH2 ausente, MSH6 presente, PMS2 presente Resultado falso negativo sin importacia clínica.

50 Tumores con Inestabilidad Microsatelital Alteraciones Moleculares Inestabilidad microsatelital Mutación BRAF Metilacion del promotor de MLH1 Mutaciones germinales en los genes reparadores Lynch Esporádico

51 Tumores con Inestabilidad Microsatelital Alteraciones Moleculares Lynch Esporádico Inestabilidad microsatelital Si Si Mutación BRAF No Si Metilacion del promotor de MLH1 Mutaciones germinales en los genes reparadores No Si Si No

52 Tumores con Inestabilidad Microsatelital Inmunoreactividad Lynch Esporádico Ausencia de MLH1 y PMS2 Si, algunos Si Ausencia de MSH2 y MSH6 Si, algunos No Ausencia de MSH6 o PMS2 Si, muy pocos No

53 Tumores con Inestabilidad Microsatelital Inmunoreactividad Ausencia de MLH1 y PMS2 Ausencia de MSH2 y MSH6 Ausencia de MSH6 o PMS2 Lynch Esporádico

54 Tumores con Inestabilidad Microsatelital Características Clínicas Lynch Esporádico Edad < 50 años > 70 años Sexo M = H M >> H Otros tumores asociados al síndrome de Lynch Tumor proximal Si Si Si No

55 Tumores con Inestabilidad Microsatelital Características Clínicas Edad Sexo Otros tumores asociados al síndrome de Lynch Tumor proximal Lynch Esporádico

56 Tumores con Inestabilidad Microsatelital Características Clínicas Lynch Esporádico Edad < 50 años > 70 años Sexo M = H M >> H Otros tumores asociados al síndrome de Lynch Tumor proximal Si Si Si No

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