TRABAJOS CIENTIFICOS 2. Técnica del Ganglio Centinela en Cáncer de Mama Experiencia en 70 casos consecutivos Autores Dr. Francisco Terrier Dr. Luis Barbera Dr. Luis Llanes Lugar de trabajo: Breast - Clínica de la Mama Hospital Italiano de La Plata Resumen Introducción: La biopsia del Ganglio se está convirtiendo paulatinamente en un innovador y promisorio procedimiento para estadificar a las pacientes con cáncer de mama. Numerosos artículos intentan objetivar el valor predictivo del análisis histopatológico del Ganglio Centinela para revelar la presencia de metástasis en los ganglios de la axila, sin recurrir a la disección total de la misma. Marco de referencia: Centro Privado de Mastología y Hospital Privado de Comunidad. Diseño: Estudio prospectivo Material y Métodos: En el presente trabajo, se estudiaron 70 pacientes con cáncer de mama T a 3 cm.-no. Se les inyectó Gelatina de Colágeno Bovino, marcada con Tecnecio99. No se realizó gamma cámara. Se efectuó la detección radioguiada intraquirúrgica del Ganglio Centinela, su extirpación y análisis anatomopatológico y posteriormente el vaciamiento axilar completo. Resultados: Mediante la técnica, se identificó el ganglio centinela en el 97,1% de los casos, se predijo el estado axilar en el 97%; la sensibilidad del método fue del 93,1%. Conclusiones: Consideramos indispensable el trabajo en equipos multidisciplinarios para desarrollar la técnica exitosamente, la realización del entrenamiento adecuado, la definición de un protocolo preciso. La duración de la curva de aprendizaje no se encuentra definida, debiendo extenderse de acuerdo a la evaluación de los resultados propios. Presentamos la utilización de un radiocoloide no publicado anteriormente por otros autores. Consideramos que la técnica del ganglio centinela se convertirá en un standard para la estadificación de las pacientes con cáncer de mama. Introducción La aceptación del concepto del Ganglio Centinela (G.C.) en el cáncer de mama, entendiendo como tal el primer ganglio al que llega el flujo linfático desde un tumor primario, de acuerdo a la definición original postulada por Cabanas en 19771, trae aparejada la admisión de una serie de fundamentos, a saber: el flujo linfático es ordenado y previsible; las células tumorales diseminan secuencialmente; el estado del G.C. predice el estado del resto de la axila; en estadios tempranos de la enfermedad, el compromiso axilar es poco frecuente y el vaciamiento axilar podría restringirse exclusivamente a las pacientes con axila positiva. Fundado en estas bases, la detección del G.C., a partir de su primera comunicación en cáncer de mama por Krag en 19932, se está convirtiendo paulatinamente en un innovador y promisorio procedimiento para estadificar a las pacientes con cáncer de mama. Numerosos trabajos intentan objetivar el valor predictivo de la detección y análisis histopatológico del G.C. para revelar la presencia de metástasis en los ganglios de la axila, sin recurrir a la disección total de la misma. 3,4,5 La marcación del G.C., mediante sus diferencias técnicas está imponiéndose como válida. Pero la incorporación de esta nueva técnica implica un cambio enorme en el paradigma de la actual sistemática, similar a cuando la mastectomía total dejó de ser la indicación única y obligada, para dar paso a la cuadrantectomía. Los nuevos datos que se van agregando, fortale- 16
cen y validan esta innovación. No obstante debe continuar recolectándose información que fundamente la nueva técnica, que determine su apropiada indicación clínica y precise los protocolos. Al mismo tiempo, cada grupo que se acerca a trabajar en el tema, debe desarrollar una curva de aprendizaje y entrenamiento en la técnica, y exponer los resultados ante su sociedad de referencia, demostrando, mediante una experiencia documentada, su propia validación del procedimiento, incluyendo la del material con que se plantea llevarla a cabo. El proyecto se complejiza aún más en nuestra región, pues la técnica involucra varias especialidades médicas, y el trabajo multidisciplinario no es un elemento cultural frecuente en estas latitudes. Habiendo formalizado un abordaje multidisciplinario del tema, nuestro grupo de trabajo intenta con esta presentación, aportar un análisis crítico de nuestra experiencia, de las curvas de aprendizaje, y comentar los resultados obtenidos con un radiofármaco cuyo empleo no estaba descrito con anterioridad. Material y Metodos Entre julio de 1999 y septiembre de 2000, se incluyeron en el protocolo 70 pacientes de sexo femenino, portadoras de cáncer de mama, con tumores de hasta 3 cm. de diámetro y axila clínicamente negativa. La edad media de los pacientes fue de 48,2 años (rango 26 a 75) y el tamaño tumoral promedio de 17,2 mm. Se efectuó la marcación e identificación radioguiada intraquirúrgica del G.C. y seguidamente el vaciamiento axilar completo (niveles I, II Y III). Fueron criterios de exclusión el embarazo, los carcinomas multicéntricos/multifocales y la neoadyuvancia. No incluimos el empleo de la cámara gamma en nuestra sistemática. Técnica: Para la marcación del G.C. se utilizó Gelatina de Colágeno Bovino, marcada con Tecnecio 99, y un detector portátil de radiaciones gamma, modelo C-Trak System, Care Wise, USA, para el rastreo intraoperatorio. Se inyectaron 1 a 2 cm3 del radiofármaco, con una actividad de 2 mci, entre 3 y 12 hs. previas a la cirugía. En las pacientes con tumores palpables (63,4%) y en las que habían sido sometidas a una biopsia escisional previa (17,2%), la inyección fue peritumoral, en el momento de la marcación preoperatoria, bajo guía ecográfica o mamográfica según correspondiera. El mapeo mediante el detector gamma portátil, se inició antes de la incisión cutánea, rastreando la axila con la sonda, guiándose con las señales digital y auditiva que emite el aparato. Medida la actividad de fondo, y una vez identificado el hot spot que se interpretó como G.C., se procedió a la disección y extirpación del mismo. Una vez extirpado el ganglio, y realizado el conteo promedio de radiaciones durante 20 segundos, se constató la ausencia de actividad radiactiva residual. En caso de persistir en el lecho una actividad mayor al 10% de la medida en el ganglio resecado, se investigó la existencia de otro ganglio marcado. Completada la escisión del o los ganglios marcados, se llevó a cabo en todos los casos, el vaciamiento axilar cimpleto. Resultados Se logró la identificación del G.C. en 68 pacientes (97,1%). En 36 pacientes se identificó un G.C. (53%), en 31 se identificaron 2 G.C. (45,6%) y solo en un caso se identificaron 3 G.C., extirpándose un promedio de 1,36 ganglios. El estudio histopatológico diferido de los G.C. fue positivo en 27 casos (39,7%) y negativo en 41 casos (60,3%). El vaciamiento axilar total demostró la presencia de ganglios positivos en 2 casos en los que el G.C. era negativo. En consecuencia nuestro porcentaje de falsos negativos (dos) ascendió al 6,8%. En 8 casos de G.C. positivo, el estudio del resto de la axila reveló que éste era el único ganglio metastásico (29,6%) y en dos de estos casos se trató de micrometeastasis (`< a 2 mm). Por lo tanto, en la serie analizada, la técnica del ganglio centinela predijo el estado axilar en el 97% de los pacientes. La sensibilidad del método fue del 93,1%. El valor predictivo positivo fue del 100% y el valor predictivo negativo ascendió al 95,1%. Discusión El entusiasmo que la biopsia del G.C. ha despertado, se encuentra ampliamente justificado por los resultados de las últimas publicaciones y el potencial beneficio que el empleo de la técnica proporcionará a un 60% aproximadamente de las pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos. En un reciente análisis de nuestra propia estadística 6, de 621 pacientes en las que se efectuó la disección axilar completa, solo en el 39% de los casos se encontraron ganglios positivos. Del restante 61%, en las que el vaciamiento podría haberse evitado, el 68%, presentó algún grado de morbilidad atribuible a la cirugía axilar. Cuando decidimos encarar el abordaje multidisciplinario del tema, planificamos dos etapas; la primera consistió en el entrenamiento teórico práctico del equipo en centros del extranjero con reconocida experiencia en la técnica (Instituto Europeo de Oncología, Milán, Italia y Fox Chase Cancer Center, Filadelfia, USA). La segunda etapa fue la definición de un protocolo, la realización de la técnica, su documentación y la evaluación de los resultados. Consideramos que las pautas del Consenso de la American Society of Breast Surgens, 7 referentes al G.C. podían ser una buena guía para orientar nuestra experiencia. Los requisitos del citado Cnsenso consisten en la asistencia a 17
un curso teórico práctico, la realización de por lo menos 30 procedimientos como cirujano o primer asistente, con un porcentaje de identificación del G.C. mayor del 85% y una cifra de falsos negativos menor del 5%. A pesar de haber superado las cifras propuestas por el Consenso al evaluar nuestros primeros 30 casos, 8 decidimos continuar con la aplicación del protocolo establecido. En nuestra serie, el G.C. predijo el estado axilar en el 97% de los casos. Consideramos elemental remarcar algunos puntos acerca de la interpretación de los resultados. Con respecto al porcentaje de identificación del ganglio centinela que obtuvimos (97,1%) consideramos al mismo óptimo y concordante con los mejores resultados de la literatura. El dato más representativo para evaluar la sensibilidad es, sin duda, el porcentaje de falsos negativos; el número de estudios entre los que habrá que calcular el porcentaje de falsos negativos será el de los casos con axila positiva, no el total de casos de la serie. Por eso, en nuestra serie, el porcentaje de falsos negativos llega al 6,8% (tomando un total de 29 axilas positivas) y no al 2,9% que resultaría de contabilizar los 68 casos identificados en la serie. Consiguientemente, la sensibilidad del método fue del 93,1%. No encontramos motivo que permita explicar nuestros 2 falsos negativos. Los tumores no estaban en una ubicación próxima a la axila, hecho que algunos autores puntualizan como posible causa de error9. Su tamaño estaba dentro del rango de 1,5 a 2 cm.; eran lesiones palpables y fueron inyectadas en forma subdérmica al igual que la mayoría. Los ganglios positivos de estos casos, identificados como tales en el vaciamiento, y que no fueron detectados como centinela, no mostraron una infiltración extrema neoplásica, que pudiera explicar el bloqueo de estos ganglios, y la derivación del material a los ganglios detectados como centinela.9 No se nos escapa que la sensibilidad de nuestra experiencia (93,1%), está aún por debajo de la alcanzada por los grupos internacionales más prestigiosos, que llevan varios años trabajando en el tema, y detentan una tasa de falos negativos menor del 5%. Cabe mencionar que esos mismos grupos, en sus comienzos, mostraron cifras de falsos negativos del 10,6% y 11,4%. 10,11 Ha sido comentada la directa relación entre la experiencia adquirida por el equpio quirúrgico y el éxito con esta técnica. 12,13 Numerosos autores relatan que los falsos negativos se encontraron entre los primeros casos de sus series. Nuestra observación no coincide estrictamente con esto último, los falsos negativos, aparecieron después del paciente 32 de la serie. Deseamos recalcar que nuestro grupo adhirió y superó los requisitos establecidos en el consenso de la American Society of Breast Surgeons y efectuamos una comunicación con esos resultados. 8 En aquellos primeros 30 casos que requería ese Consenso, y no habiendo tenido ningún falso negativo, nuestra sensibilidad fue del 100%. No obstante, al continuar la serie, aparecieron los 2 falsos negativos, que bajaron nuestra sensibilidad al 93,1%. Es indudable que esos falsos negativos podemos atribuirlos a insuficiente habilidad de nuestra parte con el empleo de la técnica, y que es esperable que con mayor experiencia nuestros resultados se aproximen a los ideales para considerarnos aptos en su empleo; pero también es insoslayable que nuestra inhabilidad se hizo evidente después de los casos propuestos como mínimo para habilitarse en el método, de acuerdo a una de las más reconocidas Sociedades internacionales relacionadas con el tema. Consideramos imprescindible la realización de una curva de aprendizaje más extensa. Proponemos que todos los grupos que decidan aplicar la técnica se planteen desarrollar un esquema de aprendizaje similar, con una experiencia controlada, no anecdótica, lo cual serviría para aportar más soportes a la validez de la técnica, tanto como para legitimar su empleo por parte de ese grupo. Al desarrollar nuestro protocolo se decidió la inclusión de tumores de hasta 3 cm. De diámetro, siguiendo los datos de diferentes series, en las que al aumentar el tamaño del tumor, aumentaba el porcentaje de falsos negativos. 5,14 En la actualidad estamos aplicando la técnica en lesiones de mayor tamaño con buenos resultados, coincidentemente con otras series.15 No excluimos en nuestro protocolo a las pacientes que habían sido sometidas a una biopsia escisional previa. Al analizar estos 11 casos, no encontramos entre ellos ningún falso negativo, y en dos de estos once casos el ganglio centinela fue positivo, siendo el único ganglio comprometido de la axila. La no inclusión de los tumores multifocales y multicéntricos en nuestro trabajo, se debe a la existencia de reportes 5 de falsos negativos en el análisis del G.C. en estos pacientes; probablemente esto se relacione con la posibilidad de que las formaciones multifocales comprometan más de un trayecto linfático de la mama a la axila. Las pacientes con neoadyuvancia previa fueron excluídas de este protocolo por la clara posibilidad que la quimioterapia hubiera negativizado el ganglio. Creemos que se necesitan series mucho más numerosas para poder precisar las indicaciones y los criterios de exclusión de la técnica. En esta frase de nuestra experiencia, al igual que en otros centros, 4,10,16 no utilizamos la Cámara Gamma. Dado el conveniente bajo número de ganglios marcados en cada paciente (solo en uno se marcaron mas de 2) era de escaso interés el dato que podía aportar la centellografía respecto al primer ganglio al que drenaba el material. Somos conscientes que la gamma cámara hubiera permitido la detección de un eventual drenaje a la cadena mamaria interna, pero ese dato tampoco hubiera alterado la conducta sistemática a emplear, por lo cual no consideramos relevante la gammagrafía en esta etapa. Contando con sólo uno o dos ganglios para estudiar, en lugar de los 19.2 que resecamos en promedio cuando realizamos el vaciamiento axilar completo6, se puede examinar esas muestras con la tradicional Hematoxilina 18
Eosina, y en caso de ser necesario, realizar múltiples cortes en forma seriada; en nuestro medio, el alto costo impide que sea de uso habitual en el estudio de todos los ganglios de un vaciamiento axilar. Probablemente, esa posibilidad de exámenes más amplios favoreció la detección de micrometástasis que se evidencia en nuestros resultados. Es de recalcar la trascendencia del hallazgo de esas micrometástasis dificilmente detectadas con los métodos histológicos de rutina; su develamiento implicaría poder tomar decisiones sobre una terapia adyuvante. Deseamos hacer hincapié en que en 8 casos (29,6 % de las axilas positivas), el G.C. fue el único positivo. Con la metodología habitual de estudio de un vaciamiento completo, sin la realización de múltiples cortes, es probable que algunas metástasis pasaran desapercibidas. Si el estudio histológico seriado y minucioso del G.C. continúa siendo negativo, hay autores que proponen el empleo de técnicas de inmunohistoquímica 17, 18 y de RT-PCR, 19, 20 para sensibilizar la detección; aún no está totalmente determinado el valor potencial pronóstico de las micro metástasis percibidas exclusivamente de esta forma.21 Hay publicaciones recientes en las que se informan importantes series de pacientes con G.C. negativo, a las que no se les efectuó vaciamiento axilar y seguimiento de 20 y 39 meses, sin registrarse recidivas axilares, probando la validez del método y encaminándose hacia su estandarización. 22, 23 Consideramos que las resistencias al trabajo multidisciplinario que existen en nuestro medio son una de las principales causas de que esta valiosa técnica no se haya desarrollado aún en su justa medida. Este no es un comentario superficial; refleja objetivamente la experiencia de nuestro grupo. El recelo de los médicos nucleares a que una práctica salga del Servicio de Medicina Nuclear, no admitiendo que los datos de la detección radioguiada intraquirúrgica pueden ser tan o más contundentes que la imagen obtenida con la cámara gamma; la renuencia de los cirujanos a ser orientados en las pautas de la detección radioguiada por alguien no perteneciente al ambiente quirúrgico debiendo incorporar hábitos como los cuidados para evitar la contaminación, o la calibración del equipo. Es imprescindible la definición de un protocolo preciso que en su primera etapa debe incluir la realización del vaciamiento axilar. La duración de las curvas de aprendizaje no se encuentra definida con precisión, debiendo extenderse de acuerdo a los resultados obtenidos por el grupo. Por último, creemos que de esta manera la biopsia del G.C. se convertirá a corto plazo en un procedimiento standard en el tratamiento y estadificación de las pacientes con cáncer de mama. BIBLIOGRAFIA Cabanas R. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977; 39: 456-466. Krag D,Weaver D,Alex J, et al. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993; 2: 335-340. Giuliano A, Jones R, Brennan M, et al. Sentinel lymphadenectomy in breast cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 2345-2350 Albertini J, Lyman G, Cox C, et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. JAMA 1996; 276: 1818-1822. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al. Sentinel node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet 1997; 349: 1864-1867. Barbera L, Font J, Terrier F. El vaciamiento axilar en el tratamiento del cáncer de mama. Revista de Cancerología 1999; 10: 3-7. American Society of Breast Surgeons: Consensus Statement on guidelines for performance of sentinel lymph node biopsy. News Release, November 2, 1998. Barbera L,Terrier F, Illanes L, et al. Desarrollo y aplicación de un programa de aprendizaje de la técnica del ganglio centinela. (Abstract) Revista Latinoamericana de la European School of Oncology. 2000; IX: 9. Mc Masters K, Giuliano A, Ross M, Reintgnen D, et al. Sentinel lymph node biopsy for breast cancer-not yet the standard of care. N Engl J Med 1998; 339: 990-995. Krag D, Weaver D, Ashikaga T, et al. The sentinel node in breast cancer. A multicenter validation study. N Engl J Med 1998, 339: 941-946. Hill A, Tran K, Akhurst T, et al. Lessons learned from 500 cases of lymphatic mapping for breast cancer. Ann Surg 1999; 229 (4): 528-535. Bass S, Cox C, Reintgen D. Learning curves and certification for breast cancer lymphatic mapping. Surg Oncol Clin N Am 1999; 8 (3): 497-509. Orr R, Hoehn J, Col N. The learning curve for sentinel node biopsy in breast cancer: practical considerations. Arch Surg 1999; 134 (7): 764-767. O Hea B, Hill A, El-Shirbiny A. Et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: Initial experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Am Coll Surg 1998; 186: 423-427. Bedrosian I, Reynolds C, Mick R, et al.accuracy of sentinel 19
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