Curso Sociedad Médica Santiago 2007 El concepto nació de la observación clínica repetida de sujetos que presentaban un conjunto de alteraciones: como obesidad, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, e hiperuricemia. Que sugería una alteración metabólica específica 1
Nombres Síndrome de Resistencia Insulínica Prediabetes Síndrome X Cuarteto de la Muerte Síndrome Dismetabólico Síndrome Cardiometabólico La discusión acerca del nombre parece irrelevante es solo un nombre práctico para identificar una asociación de factores de riesgo (Scott Grundy 2005) Personalmente no tengo objeciones a aceptar el nombre de Sindrome Metabólico y me parece bien que uniformemos el lenguaje 2
Controversias Existe el? Significa un riesgo para la salud? Cómo se le diagnostica en clínica? Existen evidencias acerca de su rol en la prevención de DM2 y ECV? Controversias Existe el? Significa un riesgo para la salud? Cómo se le diagnostica en clínica? Existen evidencias acerca de su rol en la prevención de DM2 y ECV? 3
Existe el? La respuesta depende de la definición de lo que es un síndrome. Conjunto de síntomas y signos asociados Que obedecen a una causa común Que tienen un tratamiento y pronóstico común Sindrome Metabólico Diabetes tipo 2 ( IG ) ATEROSCLEROSIS Hipertensión Arterial Dislipidemia (! Tgs, " HDL, LDL densas )! PAI-1 RESISTENCIA A LA INSULINA Mediadores pro-inflamatorios (! prot. C reactiva ) Obesidad visceral Acantosis nigricans Hiperuricemia Sd. Ovario poliquístico Adapted from Consensus Development Conference of the American Diabetes 4
Diagnosing the Metabolic Syndrome in a person has neither pedagogical or clinical utility, and I suggest that the clinical enphasis should be on treatment effecttively any CVD risk factor that is present Reaven GM The Metabolic Syndrome; is this diagnosis Neccesary? Am J Clin Nutr 2006: 86: 1237-47 5
Estudios Factoriales y de Enclaustramiento Girman CJ et al HOORN STUDY Am J Epidemiol 2005;162 : 438 Goodman et al PRINCETON SCHOLL DITRICT STUDY 2005;111:1970 Yudkins JF et al HIFMECH STUDY Metabolism 2004 53: 852 Hodge AM et al. MAURITIANS STUDY Int J Relat Met disorders 2001; 25: 126 Ang LW et al SINGAPOUR NATIONAL HEALTH SURVEY Diab Res Clin Pract 2005; 67: 53 Hawley AJ et al THE INSULIN RESISTENCE ATHEROSCLEROTIC STUDY Diabetes 2002: 51;2642 Estudios factoriales y de enclaustramiento Desarrollados en poblaciones con estudios prospectivos observacionales con registro de incidencia patológica. Selección de los factores de riesgo, definición del grado de asociación mediante correlación múltple, diseño de claustros o agrupaciones de factores, y análisis, de los nexos subyacentes y su rol predictor 6
Los análisis factoriales y de enclaustramiento concluyen que el SM no parece tener un nexo común único. Que existirían dos o tres componentes, con la identificación de tres grupos: Dislipidemia, Hiperglicemia e Hipertensión Principales causas de enclaustramiento Obesidad Susceptibilidad Resistencia insulínica Agrupación de factores de Riesgo Grundy 7
Factores involucrados en la génesis de RI Incremento de grasas abdominal Obesidad RI genética Factores raciales Y étnicos Susceptibilidad Resistencia Insulínica Disfunción Endocrina Edad avanzada Sedentarismo Agrupación de factores de riesgo Grundy Rol de la Obesidad como posible causa de enclaustramiento de FR Incremento de la grasa visceral Adipokinas Agrupación de factores de riesgo Grundy 8
Principales Citokinas del Adiposito visceral NEFA (Resistencia Insulínica)) TNF_ (Inflamación) IL 6 11_ HSD-1 (Resistencia Insulínica) Adiponectina (Resistencia Insulínica) Leptina Resistina (Resistencia Insulínica) Angiotensina (Hipertensión arterial) 9
Utilización deglucosa (mg/kg LBM/min) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000 Volumen de tejido adiposo visceral por unidad de superficie (ml/m 2 ) Banerji et al. Am J Physiol. 1997;273:E425-E432. Mujeres Hombres Utilización de glucosa (mg/kg LBM/min) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Mujeres Hombres 0 0 5,000 10,000 15,000 20,000 25,000 Volumen total del tejido adiposo subcutáneo por unidad de superficie (ml/m 2 ) Banerji et al. Am J Physiol. 1997;273:E425-E432. 10
Controversias Existe el? Significa un riesgo para la salud? Cómo se le diagnostica en clínica? Existen evidencias acerca de su rol en la prevención de DM2 y ECV? Es un factor de Riesgo Independiente? Su riesgo es superior al de sus componentes? 11
RR de mortalidad Cardiovascular del SM según criterio ATPIII clásico y modificado Onat 2002 Ladka 2002 Resnik 2003 Ridker PCR_ PCR_ Sattar 2003 Girna 2004 Ford 2004 Katnarcyk 2004 Rutter 2004 MacNeill 2005 M Macneill 2005 H Promedio Heterogeneidad p<0.001 1 1.74 Riesgo relativo Estimado Cuadrado lleno Criterio ATPIII Cuadrado vacío Otros criterios Hanley AJG et al Circulation 2005; 112:3713-3721 Asociación entre el SM diagnosticado según ATP III e incidencia de DM2 Laaksonen 2002 Resnick 2003 Lorenzo 2003 Stern 2004 Promedio Heterogeneidad p=<0.001 0.1 1 2.99 10 Riesgo Relativo Estimado Hanley AJG et als Circulation 2005;112: 3713-3721 12
60 Incidencia de Diabetes después de estratificar por edad, IG, y SM p<0.0001 50 40 % 30 20 Casos % P=0.018 p<0.0001 SM (NCEP ATPIII) 10 0 SI IG IGT NO Yes Si No NO Ref. Lorenzo et al, Diabetes Care, 2003, 26: 3153-3159 Riesgo de presentar eventos cardiovasculares (CC+AVE) en 30378 sujetos en 10 años, en relación a la presencia o ausencia de disglicemias y síndrome metabólico. Estudio CMCS China Razón de Chance (OD) 5 4 3 2 1 Glicemia normal sin SM IFG sin SM DM sin SM Glicemia normal con SM IFG con SM DM con SM 0 Jing Liu, Scott M. Grundy, Wei Wang et al. Am. Heart J 2007: 153: 552-8 13
Cuales son los atributos que confieren el riesgo? Dislipidemia Hipertensión arterial Hiperglicemia Estado Protrombótico Estado Proinflamatorio _ TGS _Apo B _ LDL chicas _HDL Obesidad Visceral Cuales son los Riesgos del? DM2 Riesgo Relativo : 5 x ECV Riesgo Relativo : 2 x Hígado Graso Apnea del sueño Colelitiasis SOP Grundy S 2006 14
Como el SM aumenta el Riesgo? ECV Dislipidemia Aterogénica Hipertensión Hiperglicemia Inflamación Protrombósis DM2 Activación del Receptor de Insulina Serinkinasas Efectos metabólicos Tirosinkinasas RI Efectos mitogénicos SHC MAPK Activación de genes Activación de enzimas Transporte de glucosa Síntesis DNA Transcripción genes M. Kellerer et als. Exp.Clin.Endocrinol. Diabetes 1999; 107 15
Diabetes, Insulinoresistencia y Dislipidemia Adipocitos Hígado!FFA CE IR X! TG! ApoB! VLDL CE!VLDL (CETP) (CETP) TG TG HDL lipasa hepática Apo A-1 Riñón Insulina LDL SD LDL lipasa hepática Slide Source: Lipids Online www.lipidsonline.org Es prácticamente imposible demostrar que la sumatoria del riesgo de sus atributos es mayor o menor a la del SM Lo único que se ha demostrado es que RCV del síndrome es superior a cada uno de los Atributos aislados 16
El es un mejor predictor Cardiovascular que sus componentes Resistencia Insulínica Hipertensión arterial Colesterol de HDL bajo Triglicéridos altos Obesidad Abdominal 0.1461 0.0947 0.0530 0.0311 0.3470 <0.0001 RR 1.0 Reducción Incremento Ninemikra JK et al. Circulation 2004; 109: 42-61 Con o Sin Controversias Existe el? Significa un riesgo para la salud? Cómo se le diagnostica en clínica? Existen evidencias acerca de su rol en la prevención de DM2 y ECV? 17
Utilidad clínica de identificar al SM? Pese a todas las controversias, la Federación Internacional de Diabetes (IDF 2006), El Instituto Nacional de Salud USA (NIH 2005) y la Sociedad de Cardiología USA (AHA 2005), Recomiendan la identificación del SM, con una metodología al alcance del médico general. Además lo definen como un factor de riesgo independiente de DM2 y ECV, y recomiendan su enfrentamiento como parte de las estrategias de su prevención Recomendación del NCEP ATP III 2004 para el Diagnóstico Clínico de SM 1. Perímetro de cintura: mujer 102, hombre 88 cm. 2. Presión arterial!130/85 mmhg, o en terapia. 3. Triglicéridos séricos! 150 mg/dl, o en terapia 4. C-HDL Mujer <50 mg/dl Hombre < 40 mg/dl,o en terapia 5. Glicemia! 100 mg/dl, o en terapia* Diagnóstico( + ) con 3 o más atributos * ATP III 2004 para homologar valor de glicemia normal de ADA 18
El diagnóstico es clínico Frecuencia del por sexo y edad Encuesta Nacional de Salud (ENS MINSAL Chile 2003) Frecuencia (%) 60 50 40 30 20 10 n= 1818 Hombres Mujeres Total 0 17-24 25-44 45-64 65-+ Total Grupos etarios Totales: T 6.7% 24.9% 44.4% 55.5% 31.8% Criterio NCEP ATP 2004 MINSAL-PUC 2007 19
Utilidad clínica de identificar el SM,acuerdos pendientes Los diferentes criterios diagnósticos enfatizan en forma diferente los atributos del SM La OMS exige la presencia de algún grado de intolerancia a la glucosa La IDF exige la presencia de obesidad central El NCEP ATP 3 (2004) no exige la presencia obligada de alguno de los factores involucrados Utilidad clínica de identificar el SM, principio de acuerdo! Existe un principio de acuerdo (IDF y NIH) de considerar la obligatoriedad de la presencia de obesidad abdominal. Pero considerando la magnitud del perímetro abdominal requerido para su diagnóstico, según razas y etnias.! Existe acuerdo en utilizar el nivel de glicemia de " 100 mg/dl para la identificación de éste atributo! Mientras no se consolide el acuerdo, se decide seguir utilizando el criterio del NCEP ATP III 2004 20
Puntos de cortes sugeridos del perímetro abdominal para el diagnóstico del SM (IDF 2006) Población Hombres Mujeres Europeos " 94 cm " 80 cm Sud Asiáticos " 90 cm " 80 cm Chinos " 90 cm " 80 cm Japoneses " 85 cm " 90 cm Centro y Sud América " 90 cm " 80 cm Africa Sur-Sahariana " 94 cm " 80 cm Asia Mediterránea " 94 cm " 80 cm NCEP ATP III 2004 "102cm " 88 cm Puntos de Corte de la circunferencia de cintura mediante regresión logística. Muestra expandida. MINSAL ENS Chile 2003 IMC! 25 Kg/ m2 IMC! 30 Kg/ m2 Hombres 87 cm 94 cm (Area ROC 0.943) (Area ROC 0.947) Mujeres 81 cm 88 cm (Area ROC 0.946) (Area ROC 0.942) * Población < 65 años de edad MINSAL-PUC 2007 21
Cualquiera que sea el criterio para identificar el,el RR de ECV es similar Estudio HORN 1.80 1.86 1.45 2.25 ACE EGIR WHO NCEP 1 2 3 4 5 RR. De Infarto del miocardio Dekker SM. Et al. Circulation; 112: 666-673 Utilidad de utilizar un indicador de resistencia Insulínica? Si aceptamos a la resistencia insulínica como el principal nexo común del síndrome. La utilización de un indicador bioquímico simple puede ser útil para controlar la efectividad del tratamiento. El HOMA-IR es un indicador disponible requiere de una determinación insulina (#Ud/ml) y glicemia en ayunas (mm/dl) (InsulinaxGlicemia) / 22.5) 22
Controversias Existe el? Significa un riesgo para la salud? Cómo se le diagnostica en clínica? Existen evidencias acerca de su rol en la prevención de DM2 y ECV? Evidencias acerca de la prevención de DM2 y ECV tratando el SM No existen evidencias acerca de la reducción de los eventos cardiovasculares, con el enfrentamiento del SM. Si existen evidencias de la reducción de la incidencia de DM2, con el enfrentamiento del SM en sujetos con intolerancia a la glucosa 23
Enfrentamiento del SM Cambios en el estilo de vida (primera línea de intervención) Dieta individualmente adaptada para reducir sobrepeso y/o mantener un peso aceptable Iniciar un programa de ejercicio físico aeróbico (mínimo 2 horas a la semana) Suprimir el tabaco Enfrentamiento del SM Drogas! Insulino sensibilizadoras (Metformina, Glitazonas Acarbosa)! Hipolipemiantes ( Fibratos y Acido Nicotínico)! Drogas para reducir sobrepeso (Sibutramina, Orlistat)! Hipotensoras (Bloqueadoras del receptor de angiotensina y/ o inhibidoras de la enzima convertidora)! Aspirina 24
Evidencias de que el tratamiento del SM reduce la incidencia de DM Estudio Intervención Reducción DM 2 Da Quing Cambio estilo de vida _ 40% Tuomilehto Cambio estilo de vida _ 58% DPP Cambio estilo de vida _ 58% Metformina _ 31% Tripod Troglitazona _ 55% Stop A Acarbosa _ 25% Evidencias de que el tratamiento del SM reduce la incidencia de DM Estudio Intervención Reducción DM 2 Da Quing Cambio estilo de vida _ 40% Tuomilehto Cambio estilo de vida _ 58% DPP Cambio estilo de vida _ 58% Metformina _ 31% Tripod Troglitazona _ 55% Stop A Acarbosa _ 25% 25
Cumulative incidence (%) 40 30 20 10 DPP : Percent Incidencia developing diabetes de Diabetes All participants Placebo (n=1082) Metformina(n=1073, Lifestyle (n=1079, p<0.001 p<0.001 vs. Met vs., p<0.001 Placebo) vs. Plac ) Estilo Metformin de vida (n=1073, (n=1079, p<0.001 p<0.001 vs. Plac) vs. Metformina, Placebo (n=1082) p<0.001 vs. Placebo ) Reducción riesgo: 31% para metformina 58% para estilo de vida 0 0 1 2 3 4 Years from randomization The DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002 Estudio Finlandés objetivos alcanzados el primer año 86 Cumplimiento (%) 90 43 47 13 Intervenido Control 36 26 11 25 12 71 0 Reducción Ingesta grasa Grasas saturadas Fibra Ejercicio De peso >6% <30% < 10% 15g x 1000Cal > 2 hrs semana Tuomilehto et al. NEJM 2001 ;343 : 1343 26
Beneficios de tratar el Después de 4 años de tratar El SM la incidencia de DM 2 Se redujo en 58 % 25% 20% 15% 10% 5% 0% 11% (6 15 CI) 23% (17 29 CI) Intervención Control % con Diabetes Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1350. Aparentemente la raíz del problema reside en una controversia entre razonamientos académicos y prácticos La identificación del SM, con una metodología al alcance de la gran mayoría de los médicos, parece útil para tratarlo en forma específica, en adición al manejo del C-LDL, en la prevención de ECV Igualmente para identificar a los cambios del estilo de vida cómo una estrategia válida de prevención de las patologías relacionadas 27
Conclusiones _A pesar de las controversias, el análisis de los pro y contras, nos lleva a concluir en la utilidad de mantener el término de,a la vez que una definición clínica práctica de él, para estimar el riesgo de DM2 y de ECV. _Igualmente su corrección debe ser parte de las estrategias de prevención de la DM 2 y posible de ECV _Existe conciencia de la existencia de puntos discutibles los cuales deberán ser aclarados con investigaciones en área básica,clínica y epidemiológica FIN 28