HEPATITIS AUTOINMUNE (PRESENTACION DE EN CASO Y REVISION DE TEMA)

REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTOAMERICA LXIII (577)151-155; 2006 G A S T R O E N T R O L O G I A HEPATITIS AUTOINMUNE (PRESENTACION DE EN CASO Y REVISION DE TEMA) Júvel Quintanilla Gallo * Viviana Hernández de Mezerville ** Charles Gourzong Taylor *** S U M M A R Y Autoinmune Hepatitis is a syndrome that is characterized by a chronic, necroinflamatory hepatitis associated with autoantibodies and high blood levels of globulines. Evidence suggests that the injury results from an "inmune cellular attack" mediated by linfocytes T sensibilized by an auntoantigen. Signs and symptos are very inespecitic, and they range from asymptomatic patients to cirrhosis. It is classified in three groups depending on especific antibodies. Definite diagnosis is made by hepatic biopsy because it can be confused with other cause of chronic hepatitis. Generally, patients have a good response to esteroids and inmunosuppresors. The article illustrates this pathology with a review of a patient's case we had in the hospital Calderón Guardia. Abreviaturas: HLA (complejo de histocompatibilidad mayor) HAl (hepatitis autoinmune) ANA (anticuerpos antinuc1eares) ASMA ( anticuerpos anti-músculo liso) Anti-LKM 1 (anticuerpo anti-riñón-hígado microsomal) AMA (anticuerpos antimitocondriales) SLA (antígeno hepático soluble) ANCA (anticuerpo anticitoplasmático de neutrófilo) * Asistente Servicio Medicina Interna ** Residente Servicio de Medicina Interna *** Jefe Servicio Medicina Interna RESUMEN DE CASO Se trata de una femenina de 66 años de edad, vecina de Zapote, referida de la Clínica Carlos Durán a nuestro centro, con historia de 30 años de evolución de cuadros intermitentes de ictericia, coluria y dolor abdominal asociados a pérdida de peso que ameritó múltiples consultas e ingresos. En su primer internamiento se le realizó colecistectomía pero repitió cuadros similares posteriores. En su última consulta se le evidenció ictericia y ascitis por lo que se decidió ingresar para estudios. Negaba estar con algún tratamiento, no tenía antecedentes de enfermedad hepática en su familia ni había consumido licor. Se le realizaron múltiples

152 REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMERICA estudios (ver Tabla 1) Los hallazgos fueron compatibles con hepatopatía crónica evolucionada secundaria a una hepatitis autoinmune. Se le iniciaron esteroides, obteniéndose una mejoría evidente de su cuadro por clínica y por laboratorio. I N T R O D U C C I O N La Hepatitis Autoinmune (HAI) es un síndrome de causa desconocida que se caracteriza por presentar una hepatitis crónica necroinflamatoria asociada a autoanticuerpos y niveles séricos de globulinas altas (1). Se describió inicialmente por Waldenstrom en 1950 cuando documentó en una paciente la existencia de cirrosis, infiltración de células plasmáticas en el hígado e hipergamaglobulinemia. Kunkel, en 1950, y Verán, en 1956, encontraron otras características asociadas de esta enfermedad que incluían hepatoesplenomegalia, ictericia, acné, obesidad y amenorrea (2,3). Puede ocurrir en ambos géneros pero ocurre el 80 % en mujeres (2,4). El mecanismo de esta predilección no es conocido, pero se ha planteado que tiene relación con los factores hormonales (1,2,3,5). Puede aparecer a cualquier edad, con un pico entre los 15 y 40 años (1,2,4). Representa aproximadamente el 20 % de las hepatitis crónicas en caucásicos (3). Tiene mayor prevalencia en el norte de Europa que se cree está relacionada con la alta frecuencia de complejos de histocompatibilidad DR3 y DR4. En los Estados Unidos, la frecuencia varía entre el 11 y 23% (2). Su diagnóstico temprano es crucial ya que un porcentaje grande responde favorablemente a la terapia antinflamatoria e inmunosupresora antes de desarrollar complicaciones o secuelas a largo plazo (1,2,5). PATOGÉNESIS Inicialmente se creyó que tenía una etiología viral y se creía que la hipergamaglobulinemia se relacionaba con las anticuerpos contra el virus que podían inducir a lesión hepática (6,7). Luego Mackay y colaboradores sugirieron una predisposición genética a que, luego de una injuria hepática por cualquier agente (virus, drogas como la alfametildopa y la nitrofurantoína, alcohol), los antígenos hepáticos liberados de los hepatocitos dañados provocaban una respuesta inmune continua y perpetuante que llevaba a necrosis heptocelular (4). Eddleston y Wiliam postularon que luego de una infección por un virus hepatotrófico se estimulaba la reacción contra células hepáticas causando así la injuria (4). Además, propusieron que en los individuos normales había un mecanismo "supresor" que frenaba la producción de autoanticuerpos una vez que el virus se eliminaba. Actualmente se acepta que previamente existe una predisposición a la HAI que se relaciona con uno o más defectos en los procesos inmunológicos que controlan la autorreactividad y que se necesita un factor desencadenante para producirla (4,5). Dada la preferencia de la patología por localización periportal, se cree que los autoaanticuerpos están presentes en los hepatocitos periportales o que en ese sitio hay factores locales que hacen a las células más vulnerables (4). La evidencia actual sugiere que la lesión resulta de un "ataque inmunológico" celular. Una presentación aberrante del HLA clase II en la superficie de los hepatocitos facilita la presentación de las membranas celulares normales a las procesoras del antígeno. Estas células activadas, estimulan la expansión clonal de los linfocitos T citotóxicos sensibilizados por el autoantígeno. Estos infiltran el tejido hepático, liberan citokinas y ayudan a destruir las células (2,4,5). Algunos pacientes parecieran estar genéticamente susceptibles a desarrollar HAI. Esta condición se asocia con el alelo del complemento C4AQ0 y con los haplotipos HLA B8, B14, DR3, DR4 Y Dw3. Delecciones del gen C4A se asocian con el desarrollo de la enfermedad en jóvenes y el HLADR3 a la forma más agresiva con menor respuesta al tratamiento. Los pacientes que tienen HLAD4 tienen mayor probabilidad de desarrollar manifestaciones

QUINTANILLA, HERNANDEZ, GOURGONZ: HEPATITIS AUTOINMUNE 153 extrahepáticas (2). Los autoanticuerpos descritos en la HAI son: antinúcleo (ANA), antimúsculo liso (ASMA), antiriñónhígado microsomal (anti-lkm 1), contra el antígeno hepático soluble (anti- SLA), antifosfolípidos y antimitocondriales (AMA) (1, 2, 4,5). CLASIFICACIÓN Se basa en la presencia de autoanticuerpos circulantes aunque no es sabido si esto juega un rol en la patogénesis (1). Existen 3 tipos definidos que se diferencian por las características anotadas en la Tabla 1 (1,2,5). En algunas ocasiones se presenta un llamado "síndrome de traslape" donde se observan características de la HAI y cirrosis biliar primaria o HAI y colangitis esclerosante primaria. Puede presentar AMA, ANA, SMA y ANCA (1). CLÍNICA La HAI tiene características clínicas muy heterogéneas (l,2,5,9). Muchos pacientes son asintomáticos y su diagnóstico es incidental al realizar laboratorios de tamizaje (1,2,5). Aproximadamente la tercera parte se presenta como episodio de hepatitis aguda y en un 20% con síntomas de descompensación de una cirrosis (2). Pueden presentar fatiga, hepatoesplenomegalia, ictericia, artralgias, dolor abdominal, prurito, anorexia, mialgias, diarrea, artralgias, rash, acné, edemas, ESTUDIOS RESULTADOS Proteínas totales 5,2 g/dl Albúmina 1,7 g/di Bilirrubina Total 7,7 mg/dl Bilirrubina directa 5,59 mg/dl Aspartato amino transferasa 70 mg/dl Alanino transferasa 38 mg /dl Fosfatasa alcalina 241 mg/dl Tiempo de protrombina 18,8 seg Tiempo de tromboplastina 48 seg Velocidad de eritrsedimentación 75 mm Proteína C Reactiva 21 mg/dl Serología por Epstien- Barr, Citomegalovirus, Hepatitis A,B,C (-) HIV (-) Anticuerpos anti- nucleares (+) Anticuerpos anti- centrómero (+) Anticuerpos anti-dna (-) Anticardiolipinas (-) ANCA p, ANCA c (-) Ceruloplasmina Normal L-1 antitripsina Normal Citología de líquido ascítico Inflamatorio Ultrasonido de abdomen Hepatopatía crónica evolucionada, ascitis, esplenomegalia GI Biopsia hepática Hepatitis crónica G3 portal, Grado 3 lobulillar, estadío 3 de fibrosis; estado precirrótico Tabla 1: Resultados de laboratorios y estudios de la paciente a su ingreso Fuente: Expediente clínico

154 REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMERICA CARACTERíSTICAS CLíNICAS TIPO 1 TIPO 2 TIPO 3 Autoanticuerpos ASMA, ANA, Anti-LKM, core Antígeno Antiactina, sintético, soluble hígadocomúnmente anticuerpos riñón ANCA; 10% microsomales antígeno anti-hígado y hepático soluble riñón Edad Bimodal (10-20 Pediátrico (2-14 Adultos (30-50 y 45-70 años) años); raro en años) adultos Mujer 78 89 90 Enfermedad inmunología concurrente 41 34 58 Elevación de +++ + ++ gammaglobulinas Inmunoglobulina A - bajo No Ocasionalmente No Asociación de HLA B8, DR3, DR4 814, Dr3, Desconocido C4AQO Respuesta a esteroides +++ ++ +++ Progresión a cirrosis 45 82 75 (%) Tabla 2: Clasificación de la Hepatitis Autoinmune mas, amenorrea y pleuritis (1,2,5). Frecuentemente, y especialmente en la HAI tipo 2, se asocia con otras enfermedades de origen autoinmune como vitiligo, desórdenes de las tiroides, diabetes mellitus, anemia hemolítica autoinmune, artritis reumatoide, colitis ulcerativa crónica idiopática, síndrome de Sjögren, eritema nodoso, uveítis, esteatosis hepática no alcohólica, etc (1,2,5). DIAGNÓSTICO No hay un examen diagnóstico único y puede inicialmente ser indistinguible de otros desórdenes hepáticos (1,2). Si ya está avanzada, se documentan datos de hepatopatía crónica como hipoproteinemia, coagulopatía, etc. En 1992, un panel de 27 clínicos y patólogos se reunieron para revisar los criterios diagnósticos de la HAI y en 1998 se publicaron los criterios definitivos que se presentan en la Tabla 1 (9). Las aminotransferasas (aspartato aminotransferasa y alanino transferasa) se encuentran elevadas en el 100% de los pacientes, con un promedio de 200-300 U/L. Correlacionan pobremente con el grado de necrosis hepática; sin embargo, valores muy altos pueden indicar hepatitis aguda. Si esta elevación persiste durante la terapia, es indicador de que el proceso inflamatorio continúa (2,5). Su normalización es un marcador de buena respuesta al tratamiento. Una nueva elevación luego de la remisión puede indicar recaída (2). La HAI además presenta hiperbilirrubinemia y aumento de la fosfatasa alcalina (FA) en aproximadamente 80-90% de los casos (2,5). Una elevación brusca de la FA puede indicar desarrollo de cirrosis biliar primaria o de un hepatocarcinoma (2). Otras anormalidades comunes de laboratorio son: leucopenia leve, anemia normocrómica, anemia hemolítica coombs +, trombocitopenia, velocidad de eritrosedimentación elevada, y eosinofilia (2). La biopsia hepática hace el diagnóstico

QUINTANILLA, HERNANDEZ, GOURGONZ: HEPATITIS AUTOINMUNE 155 definitivo. En la histología se observa infiltrado inflamatorio crónico con predominio de células plasmáticas, necrosis en puente, colapso lobular y fibrosis. Además puede ayudar en el diagnóstico diferencial (2,5). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial se hace con las patologías que producen hepatitis crónica: infecciosas (hepatitis A, B, C, D, E, Epstein Barr, Citomegalovirus, Herpes) autoinmunes (cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria), alcohólica, deficiencia de Alfa 1 antitripsina, virus de la inmunodeticiencia humana, hemocromatosis, hepatitis granulomatosa, Lupus Eritematoso Sistémico y enfermedad Wilson (1,2,5). TRATAMIENTO Los pacientes generalmente responde bien a terapia con esteroides (1,2,5). Se utilizan como antinflamatorios e inmunmosupresores. Se puede usar la azatioprina como alternativa para disminuir la dosis de ellos. Se recomienda iniciar con prednisona 20-30 mg (1.5), aunque en otras series norteamericanas se sugiere iniciar con dosis de 60 mg/d y luego disminuir dosis paulatinament hasta llegar a 20 mg/d (2,5). Otra alternativa es utilizar prednisona a 10-20 mg más azatioprina 50 mg/d (2,5). Otras drogas se han propuesto como alternativas del tratamiento de la HAI. Se pueden clasificar como inmunosupresores (budesonide, ciclosporina o rapamicina) o citoprotectores (tiazolidine carboxilato y ácido ursodoxicólico). Un autor mostró que el uso de ciclosporina indujo remisión en pacientes que fueron refractarios a esteroides con muy buena tolerancia (11 ).Estas terapias están en estudio y aún no han sido incorporados dentro del régimen (9). PRONÒSTICO El porcentaje de remisión inducida por la terapia inicial es de aproximadamente 80 % y la sobrevida a los 10 años en los pacientes tratados (incluso los que presentan cirrosis) es del 90 % (2,5). Aproximadamente 50% de los pacientes se mantienen en remisión o tienen sólo leve actividad luego de suspender el tratamiento inicial, pero la mayoría requieren terapia de mantenimiento. R E S U M E N La hepatitis Autoinmune (HAI), es un síndrome de causa desconocida que se caracteriza por presentar una hepatitis crónica necroinf1amatoria asociada a auto anticuerpos y niveles de globulinas séricas altas. La evidencia actual sugiere que la lesión resulta de un "ataque inmunológico celular" mediado por linfocitos T sensibilizados por un auto-antígeno. La presentación clínica es muy heterogénea; puede manifestarse con una gama amplia de hallazgos que va desde diagnóstico incidental hasta la cirrosis. Se clasifica en tres grupos dependiendo de la presencia de autoanticuerpos específicos. Su diagnóstico definitivo lo hace la biolpsia hepática porque puede confundirse con otras etiologías de hepatopatías crónicas. Generalmente, los pacientes tienen buena respuesta al tratamiento con esteroides e inmunosupresores. En el artículo se ilustra la patología con un caso clínico de una paciente ingresada en el Hospital Calderón Guardia. B I B L I O G R A F I A l. Braunwald E. Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson L Harrison's Principales 01' Internal Medicine. 15 edición, Estados Unidos págs 1750-1752 2. Czaja, A. Drug therapy en the management of type 1 Autoinmune Hepatitis. Drugs 1999; 57 (1): 49-68. 3. Eaton, M. Heterogenetic antibodies in acute hepatitis. J Exp Med 1944; 79: 539-57. 4. Fernández, NI. Am J Gastroenterol 1999 Jan; 94 (1): 241-8 5. lnternational Autoinmune Hepatitis Group: review of criteria for diagnosis 01' autoinmmune hepatitis. Journa1 of Hepatology 1999; 31: 929-38. 6. Krawitt, E. Can you recognize autoinmune hepatitis? Posrtgrad Med 1998; 104 (2): 145-150. 7. Mackay, 1. Autoinmune hepatitis. Ann NY Acad Sci 1965; 124: 767-80. 8. Mc Farlane 1. Autoinmunity and the female liver. Hepatol research 2004 Apr: 28 (4): 171-176 9. Mc Farlane, 1. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Biomed and Pharmacother 1999; 53: 255-63. 10. Unithan V. R. www.emedicine.com.autoinmune Hepatitis. 14 de Abril del 2005 11. Zimmerman H. Extreme hyperglobulinemia in subacute hepatic necrosis. N Engl J Med 1951; 244: 245-9.