Caso 9: Farmacocinética de digoxina 61 Caso 9. Estimar el modelo óptimo que caracteriza la cinética plasmática de Digoxina administrada por vía i.v. (REGRESIÓN NO LINEAL PONDERADA) (J. MARTÍNEZ LANAO, USAL) CASO PRÁCTICO La Digoxina constituye un cardiotónico que presenta una amplia distribución en el organismo. Tras la administración del fármaco marcado radiactivamente por vía intravenosa tipo bolus se obtuvieron muestras de sangre de un voluntario a tiempos previamente programados que fueron analizadas mediante un contador de centelleo. Las concentraciones plasmáticas de Digoxina obtenidas a los diferentes tiempos fueron las siguientes: El error asociado a las concentraciones plasmáticas de Digoxina (desviación han sido calculadas con un coeficiente de variación constante del 7%. TEORÍA El análisis farmacocinético de la disposición de la Digoxina, recurre habitualmente a la utilización de modelos compartimentales que se caracterizan por el uso de ecuaciones matemáticas poliexponenciales. Dos de los modelos multicompartimentales más frecuentemente utilizados para caracterizar la disposición de fármacos en el organismo animal o humano son los modelos bi y tricompartimental, cuyo esquema se comenta a continuación. El modelo bicompartimental considera el organismo dividido en dos compartimentos de distribución. Uno central (compartimento 1) que agrupa el plasma y los tejidos fuertemente irrigados del organismo y donde se asume una distribución homogénea e instantánea del fármaco y un compartimento periférico (compartimento 2) que agrupa aquellos órganos y tejidos donde se produce un retraso en la distribución del fármaco. La distribución del fármaco entre los compartimentos 1 y 2 está regida por microconstantes de distribución de primer orden ( 12 y 21). La eliminación del fármaco se produce desde el compartimento central o compartimento 1 por biotransformación y/o excreción renal regida por una constante de eliminación ( 10) habitualmente lineal y de primer orden:
62 Caso 9: Farmacocinética de digoxina 12 A1 A2 10 21 Modelo bicompartimental El modelo tricompartimental se utiliza para fármacos que se caracterizan por presentar una distribución muy amplia en el organismo. La filosofía de diseño de modelo tricompartimental es análoga a la del modelo bicompartimental. La diferencia fundamental estriba en que se asume la existencia de un compartimento central (compartimento 1) análogo al del modelo anterior y dos compartimentos periféricos, accesible (compartimento 2) y profundo (compartimento 3) existiendo diferencias en la velocidad de distribución del fámarco: A 3 31 13 10 12 A1 A2 21 Modelo tricompartimental Ambos modelos se formulan matemáticamente utilizando ecuaciones diferenciales ordinarias, lineales y de primer orden. Estos sistemas de ecuaciones convenientemente integrados, utilizando, entre otros, herramientas matemáticas muy útiles como por ejemplo las trasnformadas de Laplace, generan ecuaciones poliexponenciales habituales en el campo de la Farmacocinética. La solución analítica del modelo bicompartimental para un fármaco que se administra por vía intravenosa tipo bolus es la de una ecuación biexponencial desdendente: Solución para el compartimento central (1): A 1 =A(1)e 1t +A(2)e 2t Las constantes y son macroconstantes o constantes híbridas que se relacionan 1 2 matemáticamente con las microsconstantes del modelo mediante la siguiente ecuación: 1 + 2 = 12 + 21 + 10 La solución analítica del modelo tricompartimental equivalente es la de una ecuación triexponencial descendente: Solución para el compartimento central (1): A 1 =A(1)e 1t +A(2)e 2t +A(3)e 3t 1 + 2 + 3 = 12 + 21 + 13 + 31 + 10 Los parámetros de las ecuaciones matemáticas exponenciales pueden estimarse mediante regresión no-lineal ponderada con la ayuda de SIMFIT. El programa utilizado para
Caso 9: Farmacocinética de digoxina 63 resolver este problema es EXFIT localizado en el menú Fit del SIMFIT y que permite ajustar los parámetros de una ecuación poliexponencial entre 1 y n exponenciales. En este caso concreto utilizaremos EXFIT para ajustar los datos del problema a 2 y 3 exponenciales, que corresponden a los modelos bi y tricompartimentales respectivamente. Al tratarse de datos con error no constante realizaremos una regresión no lineal con pesos estadísticos o regresión no lineal ponderada. PROCEDIMIENTO PASO A PASO 1.- Abrir el archivo con los datos: caso9.xls. Abra el archivo, seleccione los datos númericos y cópielos al portapapeles. Se importarán a Simfit en su momento mediante la opción Paste. 2.- Ajuste de los datos a ecuaciones poliexponenciales. En la barra de opciones del menú principal despliegue la opción Fit y dentro de ella seleccione Sum of 1 to n exponentials functions - exfit y Run the program. A continuación aparece una pantalla con 6 opciones debiendo seleccionarse la opción 1 que corresponde a decaimientos exponenciales: Ahora deberemos importar los datos de nuestro archivo que los tenemos en el protapapeles, para ello seleccionamos: New data > O > File/Clipboard > Paste > O > Open. Una vez cargados los datos procedemos al análisis seleccionando Analyse the current data set.
64 Caso 9: Farmacocinética de digoxina Nos pide que introduzcamos el orden inferiror y superior del modelo, en este caso 2 y 3 respectivamente correspondiendo al número de exponenciales que se pretende optimizar en cada caso. A continuación se selecciona el método a usar para las estimadas iniciales de los parámetros. Seleccionamos You input paramenter starting estimates. Seleccionamos el tipo de salida debiendo marcarse las opciones recogidas en el cuadro: Es importante disponer de información sobre la bondad del ajuste así como de la representación de residuales que serán muy útiles para discriminar entre modelos farmacocinéticos. A continuación se introducen las estimadas iniciales para el caso de 2 exponenciales. En el ejemplo utilizaremos: A(1)=0.1, A(2)=1, k(1)=0.02, k(2)=0.4 Una vez realizado el ajuste, el programa presenta en la pantalla los parámetros optimizados. Además de los coeficientes y exponentes de la ecuación exponencial EXFIT calcula el área bajo la curva de niveles plasmáticos (AUC) entre tiempo 0 e. El AUC es un parámetro farmacocinético muy utilizado para análisis modelo-independiente o para cálculos de biodisponibilidad y bioequivalencia.
Caso 9: Farmacocinética de digoxina 65 En esta tabla aparece, junto con el valor óptimo de cada parámetro del modelo seleccionado, el error estándar del parámetro, así como los límites de confianza al 95% para dicho parámetro. Así mismo, la tabla muestra la probabilidad (p) de que el parámetro sea redundante, es decir practicamente igual a cero. A continuación, el programa muestra la matriz de correlación de los parámetros seguida de la tabla que muestra los datos experimentales junto a los valores teóricos ajustados. Por último, aparece una tabla con toda la estadística asociada al ajuste. Posteriormente el programa muestra el gráfico correspondiente al ajuste:
66 Caso 9: Farmacocinética de digoxina A continuación da la opción de realizar una descomposición llamada Deconvolution por el programa, que permite analizar la contribución de cada término exponencial en el proceso global: Seguidamente el programa reinicia el proceso ahora para un modelo de 3 exponenciales. En este punto habrá que introducir como estimas iniciales las siguientes: A(1)=0.1, A(2)=1, A(3)=4, k(1)=0.01, k(2)=0.3, k(3)=8 A continuación aparecerán los parámetros respectivos, la estadística asociada al ajuste, las gráficas, etc, de manera análoga a lo visto anteriormente para el caso de 2 exponenciales. Finalmente SIMFIT presenta una tabla en la que se comparan los dos modelos probados mediante estadísticos relacionados con la bondad del ajuste y la discriminación entre modelos rivales, como son el test F y los criterios de Akaike (AIC) y de Schwarz (SC). Allí se podrá de manifiesto que la función con 3 exponenciales ajusta estadísticamente mejor los datos que la función con 2 exponenciales. Es interesante durante la realización del ejercicio examinar los gráficos de residuales frente a las variables independiente (tiempo de obtención de la muestra) y dependiente (valor predicho de la concentración plasmática). El análisis de residuales constituye una herramienta muy útil para evaluar la bondad del ajuste y para discriminar entre modelos rivales.