PIMECROLIMÚS ELIDEL (Novartis) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (D) TERAPIA DERMATOLÓGICA. - Grupo específico: D11AX. OTROS PREPARADOS DERMATOLÓGICOS. INDICACIÓN AUTORIZADA Dermatitis atópica (eccema) leve a moderada en pacientes con dos o más años de edad, para el tratamiento a corto plazo de los signos y síntomas o el tratamiento intermitente a largo plazo para prevenir la aparición de brotes. DERMATITIS ATÓPICA La dermatitis supone una inflamación superficial de la piel, que cursa con enrojecimiento, edema, exudación, formación de vesículas, descamación y prurito. Dermatitis y eczema no son exactamente sinónimos, ya que todos los eczemas son dermatitis, pero no todas las dermatitis son necesariamente eczemas. El eczema implica una alteración de la piel caracterizada por un patrón de respuesta inflamatoria, de evolución continua y cuyo principal síntoma es el prurito. La inflamación epidérmica cursa con la combinación de una serie de lesiones elementales, que de forma progresiva, según se agrava o se hace crónico, la dermatitis pasa sucesivamente por las fases de eritema, edema, vesiculación, exudación, costra, descamación y liquenificación. El prurito es el síntoma que predomina. El sistema inmune es determinante en la aparición de muchas dermatitis, siendo las reacciones de hipersensibilidad tipo I, inmediatas y con presencia de inmunoglobulinas IgE, las responsables de la dermatitis atópica, mientras que las reacciones de hipersensibilidad tardía, de tipo IV o celular, son las responsables de las dermatitis de contacto. La dermatitis atópica cursa con un incremento notable de los niveles de inmunoglobulinas del tipo E (IgE), tal como ocurre en otros fenómenos atópicos conocidos, como son el caso del asma, la rinitis alérgica, etc. Esto último justifica la notable relación existente entre los pacientes que padecen una dermatitis atópica con los antecedentes personales o familiares de crisis asmáticas, rinitis, reacciones cutáneas desproporcionadas tras la picadura de insectos, urticaria masiva, etc. La reacción de hipersensibilidad de tipo I se produce tras la exposición a un antígeno exógeno (polen, polvo, etc), provocando la liberación inmediata de una amplia variedad de sustancias activas a partir de los mastocitos y células cebadas del organismo. Estas sustancias activas, tales como la histamina, prostaglandinas, factor activador de las plaquetas, leucotrienos, factor quimiotáctico de eosinófilos, etc, junto con el aumento de la síntesis de IgE, conforman una situación típica de alergia. La eosinofilia es otro rasgo característico de este tipo de las reacciones de hipersensibilidad tipo I.
Las primeras manifestaciones macroscópicamente visibles de una dermatitis son el eritema y el edema, producidos como consecuencia de una alteración en la permeabilidad de los vasos sanguíneos de la dermis, con una vasodilatación que produce enrojecimiento cutáneo de la zona, favoreciendo la migración de linfocitos a la dermis y la extravasación vascular de líquido que inicia el edema, como uno de los primeros signos de inflamación. Por otro lado, el edema extracelular en la epidermis (espongiosis), produce una desestructuración de la arquitectura de la membrana basal; esta acumulación de líquido, migra hacia la superficie de la epidermis y se reúne formando vesículas que es la lesión fundamental del eczema. Al romperse éstas se produce una exudación, también característica. Tras el exudado, se produce una desecación de las vesículas, apareciendo unas costras amarillentas. Porteriormente, la descamación aparece cuando se desprenden las costras, dejando una superficie rojiza. Esto coincide con un incremento del grosor de la epidermis (hiperqueratosis), que puede cursar específicamente con acantosis (hipertrofia del estrato espinoso de la piel). Si el proceso continua, el eritema y la exudación suelen acabar por desaparecer y en su lugar surge un engrosamiento cutáneo, apareciendo una piel rugosa y con pliegues muy marcados (liquenificación). El tratamiento del eczema persigue impedir que el agente lesivo continúe agrediendo al organismo y controlar los signos y síntomas de las alteraciones epidérmicas ya producidas. Previamente a ningún tratamiento farmacológico es importante aislar las lesiones de la piel, usando ropa o guantes ligeros, no apretados ni irritantes, que permitan la transpiración, preferiblemente de algodón. Por el contrario, no son aconsejables las prendas de lana o de seda, ni el empleo de ropa ajustada. Tampoco es conveniente el empleo de jabones ni geles de baño coloreados ni perfumados, ya que suelen contener productos alergénicos. También es aconsejable en los cortarles las uñas de las manos hasta el punto en que no puedan causarse lesiones en la piel por el rascado. El tratamiento del picor asociado a la dermatitis se realiza generalmente mediante la utilización de antihistamínicos por vía oral, si bien parece ser que su eficacia se debe más a su efecto sedante que en su actividad antipruriginosa propiamente dicha. Cuando en las alteraciones de la epidermis predomina el edema y la exudación, es útil el empleo tópico de sulfato de cobre o permanganato potásico, por sus propiedades astringentes y desinfectantes. Con todo, la aplicación tópica de corticosteroides es el tratamiento sintomático más eficaz de la dermatitis. Junto con el empleo de corticosteroides tópicos en forma de crema, suelen administrarse emolientes e hidratantes de la piel, tales como la vaselina blanca, vaselina hidrófila, óxido de zinc, etc. La utilización de corticosteroides sistémicos en ciclos cortos se reserva para los casos agudos o de gran extensión corporal. En caso de infección sobreañadida, se usan antibióticos, generalmente cloxacilina o cefalexina, por vía oral. En general, en los cuadros de carácter crónico, es recomendable el empleo de soluciones oleosas que limpien y humedezcan la piel. Las lesiones crónicas secas y
descamativas suelen responder bien al empleo de reductores del tipo del alquitrán o el ictiol. La aplicación de sustancias queratolíticas, como la urea o el ácido salicílico, contribuye a mejorar las zonas de hiperqueratosis o acantosis. La corticoterapia tópica de la fase crónica se debe hacer en forma de crema, con tendencia a ir disminuyendo progresivamente la dosis en las fases de mantenimiento. Los corticosteroides sistémicos rara vez son útiles en las formas crónicas de las dermatitis. En los pacientes afectados por cuadros dermatitis atópica intensos o resistentes a los corticosteroides tópicos, además de los corticosteroides sistémicos también se emplean la fototerapia (UVA y UVA B). Se han empleado inmunosupresores específicos como la ciclosporina. Sin embargo, las preparaciones tópicas producen resultados muy pobres, posiblemente debido a su escasa penetración cutánea. Por ello, en los cuadros más graves se recurre a la ciclosporina sistémica. El tacrolimús es otro inmunosupresor farmacológicamente relacionado con la ciclosporina, que puede ser administrado por vía tópica, son resultados interesantes. El pimecrolimús es un análogo del tacrolimús. ACCIÓN Y MECANISMO El pimecrolimús es un agente inmunosupresor que actúa suprimiendo las respuestas inmunes, tanto de tipo humoral (anticuerpos) como las mediadas por células. Impide la activación de los linfoctios T en respuesta a estímulos mitogénicos o antigénicos. Actúa uniéndose de forma selectiva a una inmunofilina (microfilina) citoplasmática específica (FKBP 12), inhibiendo las vías de transducción de la señal dependiente del calcio en los linfocitos T, en especial la calcineurina, una fosfatasa dependiente del calcio que regula la activación de las células T mediada por interleucina 2. Todo ello se traduce en la inhibición selectiva de la transcripción y síntesis de diversos tipos de citocinas (IL-2, IL-3, IL-4. IL-5, TNF, interferón gamma). También inhibe la activación de los linfocitos B inducida por anticuerpos pero no la inducida por componentes bacterianos. En el citoplasma de los linfocitos T, el agente se une selectivamente a la microfilina 12, una cis-trans isomerasa. El complejo pimecrolimús-inmunofilina se une posteriormente a la calcineurina. Todo este proceso afecta a la translocación de un factor de activación (NF-ATc) desde el citosol hasta el núcleo celular, donde se une y activa a potenciadores o promotores de ciertos genes. En presencia de pimecrolimús, el factor de activación citosólico es incapaz de alcanzar el núcleo, con lo que se inhibe drásticamente la transcripción de IL-2 (y de otras citocinas). Como consecuencia de ello, no proliferan los linfocitos T, se inhibe la secreción de interferón gamma, no se inducen antígenos MHC de clase II y, finalmente, no hay una activación de los macrófagos.
La administración tópica de pimecrolimús presenta una marcada actividad antiinflamatoria cutánea, pero no parece reducir el grosor de la piel, ni producir atrofia cutánea, ni afectar a la síntesis de colágeno. La penetración cutánea de pimecrolimús es significativa, aunque no parece acceder en cantidades importantes a los estratos más profundos (hipodermis), lo que limita notablemente su absorción sistémica. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO Pimecrolimús es un análogo estructural del tacrolimús, siendo ambos derivados de la ascomicina, un macrólido aislado a partir de cultivos de Streptomyces tsukubaensis. No están relacionados estructuralmente con la ciclosporina, aunque comparten con ésta algunos elementos comunes del mecanismo de acción inmunosupresor. En este sentido, el tacrolimús se une a una inmunofilina distinta que la ciclosporina, pero el paso siguiente de inhibición de la calcineurina es idéntico. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y seguridad clínicas del pimecrolimús han sido adecuadamente constrastadas mediante ensayos clínicos controlados con placebo. Las variables primarias de eficacia empleadas más habitualmente en los ensayos clínicos con pimecrolimús fueron la incidencia de brotes eritematosos (flares), así como el porcentaje de días en los que se requirió la utilización de medicación de rescate (normalmente, corticosteroides tópicos de moderada a alta potencia). Como variables secundarias se emplearon habitualmente la evaluación clínica global del investigador y el EASI 1. En un ensayo clínico doblemente ciego de seis semanas de duración, realizado sobre 186 niños con dermatitis atópica leve a moderada, estos fueron tratados tópicamente con pimecrolimus (1%) o placebo, en dos administraciones diarias. Al final de la fase doblemente ciega, el estudio se mantuvo en forma abierta durante 20 semanas adicionales. Al final de la fase doblemente ciega, el 55% de los tratados con pimecrolimús estaban libres o prácticamente libres de dermatitis atópica, frente a un 24% con placebo. El nivel de eficacia obtenido con pimecrolimús se mantuvo durante la base abierta del estudio. En otro estudio, un conjunto de 192 adultos con dermatitis atópica moderada a grave fueron tratados aleatoriamente con pimecrolimús o con placebo, a lo largo de 24 semanas, utilizando como medicación de rescate una crema de prednicarbato al 0,25%. Los pacientes utilizaron medicación de rescate en el 14% de los días entre los tratados con pimecrolimús, frente al 37% con placebo. En total, el 45% de los tratados con pimecrolimñus no experimentaron ningún brote eritematoso, frente a un 19% con placebo. En otro ensayo doblemente ciego, de un año de duración, se administró pimecrolimús tópico o un placebo a un conjunto de 251 niños (3-23 meses de edad) con dermatitis atópica. A los seis meses de tratamiento, el grupo de pacientes 1 Índice de gravedad y superficie del eccema, determinado por el cambio porcentual medio de los signos clínicos (eritema, infiltración, excoriación y liquenización) y superficie corporal afectada.
tratados con pemicrolimús mostró un 32% de pacientes que habían experimentado algún brote, frente a un 70% con placebo. A los 12 meses, estos valores fueron del 42% y 82%. Por otro lado, los porcentajes de pacientes que utilizaron la medicación de rescate (corticosteroides tópicos) fueron del 36% con pimecrolimús y del 65% con placebo. En otro estudio doblemente ciego y controlado con placebo, llevado a cabo sobre 713 pacientes pediátricos (2-17 años), se administró pimecrolimús o placebo a lo largo de un año de tratamiento. La proporción de pacientes que no experimentaron brotes fue del 61% a los seis meses y del 51% al año, con pimecrolimús; y del 34% y 28% con placebo. Se empleó medicación de rescate en el 35% (seis meses) y 43% (un año) de los tratados con pimecrolimús, frente al 63% y 68% con placebo. La incidencia de efectos adversos posiblemente asociados al tratamiento fue del 25% con pimicrolimús, frente al 19% con placebo, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, siendo la incidencia de efectos adversos importantes del 8,3% y 5,2%, respectivamente. El efecto adverso más frecuentemente descrito en este último estudio fue la sensación de ardor (quemazón) en la piel, prácticamente iguales con pimecrolimús y placebo (10,5% frente a 9,3%). La incidencia agrupada de infecciones cutáneas virales fue del 12,4% con pimecrolimús, frente al 6,3% con placebo. ASPECTOS INNOVADORES El pimecrolimús es un agente inmunosupresor de administración tópica indicado en el tratamiento a corto plazo de los signos y síntomas de la dermatitis atópica o para el tratamiento intermitente a largo plazo para prevenir la aparición de brotes. Está estrechamente relacionado con el tacrolimús, tanto química como farmacológicamente. Actúa suprimiendo las respuestas inmunes, tanto de tipo humoral (anticuerpos) como las mediadas por células. El pimecrolimús se une de forma selectiva a una inmunofilina (microfilina) citoplasmática específica (FKBP 12), inhibiendo las vías de transducción de la señal dependiente del calcio en los linfocitos T, en especial la calcineurina, una fosfatasa dependiente del calcio que regula la activación de las células T mediada por interleucina 2. La introducción de los agentes inmunosupresores tópicos no esteroideos, como el tacrolimús o el pimecrolimús posiblemente modifiquen el tratamiento actual de la dermatitis atópica, tanto en poblaciones pediátricas como en las adultas, basado esencialmente en el empleo de agentes emolientes y sobre todo corticosteroides. A diferencia de estos últimos, los nuevos agentes ejercen una potente acción antiinflamatoria local sin efectos adversos graves locales, como la atrofia cutánea, o sistémicos, como la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. El pimecrolimus ha demostrado tener un nivel de eficacia clínica equiparable con la del tacrolimús, aunque no se dispone de estudios clínicos directamente comparativos entre ambos fármacos. Sin embargo, se asocia al pimecrolimús menos frecuentemente con los efectos de irritación tópica que en ocasiones preocupa a los pacientes con dermatitis atópica y que se observa con más frecuencia en los pacientes sometidos a tacrolimús tópico.
A pesar de todo, la terapia sigue sin aportar una respuesta definitiva a la dermatitis atópica. En fin, una alternativa farmacológica útil e interesante, que puede encontrar su mayor utilidad en pacientes que no toleren las sensación de ardor o quemazón asociada con frecuencia al tacrolimús tópico, aunque no hay garantía de que el pimecrolimús no llegue a producirla también. OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Tacrolimús (tópico) Protopic Fujisawa 2002 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis diarias y coste PIMECROLIMUS TACROLIMUS Dosis adulto Crema 1% aplicación/12 h Pomada 0,1% aplicación/12 h Coste envase 2 42,12 44,58 VALORACIÓN PIMECROLIMÚS ELIDEL (Novartis) Grupo Terapéutico (ATC): D11AX. OTROS PREPARADOS DERMATOLÓGICOS. Indicaciones autorizadas: Dermatitis atópica (eccema) leve a moderada en pacientes con dos o más años de edad, para el tratamiento a corto plazo de los signos y síntomas o el tratamiento intermitente a largo plazo para prevenir la aparición de brotes. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia farmacológica estándar. BIBLIOGRAFÍA - Ho VC, Gupta A, Kaufmann R, et al. Safety and efficacy of nonsteroid pimecrolimus cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in infants. J Pediatr 2003; 142(2): 155-62. - Kapp A, Papp K, Bingham A, Folster-Holst R, Ortonne JP, Potter PC, Gulliver W, Paul C, Molloy S, Barbier N, Thurston M, de Prost Y; Flare Reduction in Eczema with Elidel (infants) multicenter investigator study group. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug. J Allergy Clin Immunol 2002; 110(2): 277-84. - Marsland AM, Griffiths CE. The macrolide immunosuppressants in dermatology: mechanisms of action. Eur J Dermatol 2002; 12(6): 618-22. - Meurer M, Folster-Holst R, Wozel G, Weidinger G, Junger M, Brautigam M; CASM-DE-01 study group. Pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in adults: a six-month study. Dermatology 2002; 205(3): 271-7. - Wahn U, Bos JD, Goodfield M, Caputo R, Papp K, Manjra A, Dobozy A, Paul C, Molloy S, Hultsch T, Graeber M, Cherill R, de Prost Y; Flare Reduction in Eczema with Elidel (Children) Multicenter Investigator Study Group. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the longterm management of atopic dermatitis in children. Pediatrics 2002; 110(1 Pt 1): e2. - Worm M. Novel therapies for atopic eczema. Curr Opin Investig Drugs 2002; 3(11): 1596-603. 2 Formato equivalente y concentración equipotente para los dos principios activos.