Artículo original Rev Metab Óseo y Min 2013; 11(3) Sep.-Dic: 64-68 Nieto EJ y cols. Manejo terapéutico con ácido zoledrónico de la osteoporosis primaria en mujeres posmenopáusicas. Mérida, Venezuela Edgar J Nieto,**, ** José R Salinas,*, ** Adrián R. Torres*, *** ASOCIACIÓN MEXICANA DE METABOLISMO ÓSEO Y MINERAL, A.C. * Universidad de Los Andes. ** Grupo de Investigación del Metabolismo Óseo (GIMO). *** Laboratorio de Investigación Clínico- Epidemiológico (LabMice). RESUMEN Objetivo: Evaluar una dosis anual de 5 mg intravenoso al año en osteoporosis posmenopáusicas. Método: Se trata de un estudio observacional, tipo serie clínica, de 100 mujeres posmenopáusicas, mayores de 50 años de edad, con osteoporosis primaria, tratadas con ácido zoledrónico 5 mg intravenoso al año y controladas con densitometría ósea a doble fotón (DXA), en Mérida (Venezuela). Resultados: Un año después evidencian un incremento de la densidad mineral ósea (DMO) de 3.8 ± 3.2% a nivel de cadera y de 4.0 ± 2.9% de columna vertebral lumbar. Este aumento fue indiscutible en todos los grupos de edad, pero en los mayores de 70 años es superior a nivel lumbar y en los menores de 60 años a nivel del fémur proximal. Los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) mayor de 27 kg/m 2, presentaron un incremento de la DMO en 67.7% en cadera y 83.9% en columna lumbar. Durante el periodo de observación se registraron cinco fracturas de bajo impacto, doce pacientes manifestaron síntomas posdosis, similares al catarro común con dolores músculo-esqueléticos y tres murieron. Conclusión: Una dosis anual de 5 mg de ácido zoledrónico intravenosa es segura y efectiva, al incrementar la DMO en 66% de las pacientes osteoporóticas posmenopáusicas, de manera especial en las que tienen IMC elevado y disminuir los riesgos de fractura y mortalidad. Palabras claves: Osteoporosis, posmenopausia, densitometría (DXA), índice de masa corporal (IMC), ácido zoledrónico. ABSTRACT Objective: Evaluate an annual dose of 5 mg intravenously per year in postmenopausal osteoporosis. Method: This is an observational, clinical series, of 100 postmenopausal women, aged > 50 years old, with primary osteoporosis, and treated with zoledronic acid 5mg. intravenous, controlled annually by dual photon bone densitometry (DXA), held in Mérida (Venezuela). Results: A year after an increase in bone mineral density (BMD) of 3.8 ± 3.2% at the hip and 4.0 ± 2.9% of the lumbar spine, this increase was evident in all age groups, but in those over 70 years over the lumbar spine and the under 60 at the proximal femur. Patients with a Body Mass Index (BMI) greater than 27 kg/m 2, 67.7% with increased hip BMD and 83.9% at the lumbar spine. In the observation period five low-impact fractures, twelve patients showed post-dose symptom similar to the common cold with musculoskeletal pain and three died. Conclusion: A dose of 5 mg annual intravenous is safe and effective to increment BMD in 66% of postmenopausal patients, especially in those with high BMI and reduce the risk of fracture and mortality. Key words: Osteoporosis, post menopause, densitometry (DXA), body mass index (BMI), zoledronic acid. INTRODUCCIÓN La osteoporosis es una patología metabólica frecuente y en Mérida, Venezuela, 36% de las mujeres posmenopáusicas tienen esta afección. 1 Las fracturas de la cadera, por fragilidad, relacionadas con esta enfermedad, en esta ciudad ascienden a 6% en las damas y de manera general afectan al 28.3/100.000 de las mujeres y al 13.3/100.000 de los varones, con alto índice de mortalidad y descenso importante de la calidad de vida.la población Correspondencia: Edgar J Nieto ICMQ. Av. 5 No. 13-51. Mérida. Venezuela Correo electrónico: edgar.nieto@gmail.com. Recibido: Octubre 8, 2013. Aceptado: Noviembre 11, 2013. de Mérida es hispánica y las mujeres mayores de 50 años representan 6.7% del total de la población y 60.0% de su grupo de edad. 2-4 La densitometría ósea a doble fotón (DXA) es el patrón de referencia para el diagnóstico de la osteoporosis, es una prueba rápida, acertada y con bajas dosis de radiación, hasta el día de hoy se utilizan las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para calificarla en un todo de acuerdo con la pérdida de masa ósea comparada con una persona joven. 5 Para los pacientes en riesgo, pero sin fracturas, la determinación de la densidad mineral ósea (DMO) asociada a factores de riesgo pudiera ser un excelente predictor a mediano o a largo plazo de este posible evento tal y como lo propone el FRAX (World Health Organization Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases, Sheffield.UK). 6 La primera estrategia para la terapia de la osteoporosis es la prevención, porque los cambios en la microarquitectura son irre- 64 Revista Metabolismo Óseo y Mineral 2013; 11(3): 64-68
Manejo terapéutico con ácido zoledrónico versibles y ellos predisponen a las fracturas, 6 por traumas de baja intensidad, por lo tanto la táctica fundamental es estabilizar la DMO o reducir la pérdida de hueso y en este sentido está disponible en el mercado una serie de medicamentos. 7 Hasta el momento son los bisfosfonatos los medicamentos más estudiados para la osteoporosis, y, sobre todo, los nitrogenados, los cuales han demostrado que reducen el recambio óseo, el riesgo de fracturas de bajo impacto en columna y fémur proximal e incrementan la DMO. Ellos tienen afinidad por el hueso, sitio en donde se acumulan, y por esta razón tienen acción selectiva y pocos efectos secundarios sistémicos. Los que se administran por vía oral pueden ser gastro-lesivos y es por esta razón que la intravenosa, evitan este problema e incrementan la adherencia hasta 78.7% en un año. 8-10 El presente trabajo tiene como objetivo reportar el efecto del ácido zoledrónico, 5 mg, intravenoso, anual, sobre la densidad mineral ósea en la osteoporosis posmenopáusica y cuantificar las fracturas de bajo impacto y otras complicaciones. MATERIAL Y MÉTODOS Se llevó a cabo un estudio observacional descriptivo tipo serie clínica en 100 mujeres, en el periodo comprendido de enero del 2009 a enero del 2012. La edad de la menopausia fue a los 47 ± 7 años; el rango de edad entre 50 y 90 años. Historia clínica sin causas secundarias. Se determinó el índice de masa corporal al inicio y al final del tratamiento. Todas ellas con osteoporosis diagnosticadas por DXA con un escore T -2.5 (sin estudio radiológico de columna vertebral ni marcadores bioquímicos). A todas se les administró 5 mg de ácido zoledrónico intravenoso. Ellas fueron suplementadas con 1,500 mg de calcio y 800 UI diarias de vitamina D. La densidad mineral ósea (DMO) se evaluó con un equipo Hologic QDR, en fémur proximal y columna lumbar (L2-L4), al inicio y al concluir el año, el porcentaje de ganancia y pérdida producida por el medicamento de acuerdo con la edad, talla, peso e índice de masa corporal (IMC). El densitómetro estuvo calibrado de acuerdo con las normas internacionales. El médico evaluador de las densitometrías desconocía cuál paciente recibió la medicación. Se determinó de manera general la aparición de fracturas de bajo impacto en cualquier segmento corporal y el nivel de seguridad, post dosis del medicamento, por entrevista directa en la consulta médica. No hubo grupo de control. El análisis estadístico realizado con el programa SPSS, del porcentaje de cambio de la densidad mineral ósea (DMO) de acuerdo con la edad, peso, talla e IMC, el porcentaje de cambio de la DMO en columna y cuello femoral fue analizado utilizando el análisis de varianza (ANO- VA) y el tratamiento por subgrupos fue considerado significativo desde el punto de vista estadístico con la P < 0.05. RESULTADOS La edad promedio fue de 68.0 ± 10.3 años, el peso promedio de 60.0 ± 10.2 kg y la talla 150.5 ± 6.5 cm. El índice de masa corporal al final del estudio de 25.5 ± 3.8 y la edad de la menopausia de 47 ± 7 años y en las pacientes mayores de 50 años 66% de ellas con ganancia de la DMO a nivel de la cadera y 76% en columna lumbar. Para analizar el efecto observado las pacientes se agruparon según la edad (tres grupos), el IMC (dos grupos), peso (dos grupos) y según talla (tres grupos), a nivel de cadera: la ganancia de la DMO fue de 3.8% (± 3.2%) con rango entre 0.2 y 17.9% y a nivel de columna lumbar la ganancia fue de 4.0% (± 2.9) con rango entre 0.5 y 15.6%. A nivel de la cera al ajustarlo de acuerdo con la edad en el grupo de 50-59 años la ganancia ocurrió en 74.1%, en el de 60 a 69 fue de 60.7% y en las de más de 70 fue de 64.4%, p = 0.554 (NS). Con IMC menor de 26.9 kg/cm ganó 65.2% y con más de 27 kg/cm 67.7%. p = 0.850 (NS). Los menores de 159 cm de altura con una ganancia en 67.0% de ellos y mayores de 160 cm de altura 50%, p = 0.393 (NS).Los pacientes con menos de 60 kg de peso ganaron 62.9% y los mayores de 60 kg 71.1%, p = 0.404(NS) (Cuadro 1). A nivel de columna lumbar de acuerdo con la edad, entre 50 a 59 años la ganancia ocurrió en 85.2%, de 60 a 69 en 64.3% y en los mayores de 70 años en 76.0% con una p = 0.180. En los menores de 28.9 kg/cm la ganancia fue en 72.5% y en los mayores de 27.0 kg/cm de 83.9%, con una p = 0.217. En los menores de 159 cm de altura la mejoría ocurrió en 75.5% y en los mayores de 160 cm de altura en 83.3% p = 0.664. En los menores o iguales a 60 kg la ganancia fue de 69.4% y en los mayores de 60 kg en 86.8%, con una p = 0.081 (Cuadro 2). Durante el periodo de seguimiento se observaron tres fracturas de bajo impacto: una del fémur proximal, las otras de columna vertebral y de radio distal y tres pacientes murieron. Doce de ellos manifestaron problemas sistémicos leves y transitorios, todos fueron similares a estados gripales con duración variable, de más de una semana. DISCUSIÓN Nuestros hallazgos evidencian ganancia de la DMO en todos los grupos de edad, sin ser significativos desde el punto de vista estadístico. Los de 60 a 69 años, con una menor ganancia tanto en columna como en fémur, no así en los otros dos grupos en los cuales es indudable el logro positivo, en particular en los mayores de 70 años en columna lumbar y en los menores de 60 años a nivel del fémur proximal. Al revisar la literatura, el hallazgo normal es que las damas con sobrepeso retrasan la aparición de la osteopenia a nivel de la columna en cinco años y nueve años a nivel del fémur, pero en nuestro grupo, todas con osteoporosis, 62% tenían un IMC de más de 27.0 kg/m e incrementaron su DMO con la terapia, tal y como es evidente en los cuadros 1 y 2. Al detallar, se evidencia que las que tenían más de 159 cm ganan de manera predominante en columna, pero en el grupo de cadera la ganancia y la pérdida fue idéntica y no conocemos la razón. En las que pesaban más de 60 kg el margen fue positivo en ambos sitios. 11-14 Los resultados de este estudio demuestran que una dosis de 5 mg intravenosa de ácido zoledrónico incrementa la densidad mineral en 3.8% en fémur proximal y 4% en columna lumbar, y es factible que esta respuesta positiva esté relacionada con la mejoría del alto remodelado óseo, que se ve en estos grupos de edad. Es de importancia resaltar el informe de D Black, en el 2007, so- Revista Metabolismo Óseo y Mineral 2013; 11(3): 64-68 65
Cuadro 1. Estado de ganancia y pérdida de la DMO a nivel de la cadera. Nieto EJ y cols. No. Pacientes Ganancia % Pérdida % P Edad 50-59 27 74.1 25.9 60-69 28 60.7 39.3 70-+ 45 64.4 35.6 IMC < 26.9 kg/m 2 69 65.2 34.8 > 27.0 kg/m 2 31 67.7 32.3 Talla < 159 94 67.0 33.0 > 159 6 50.0 50.0 Peso < 60 kg 62 69.4 30.6 > 60 kg 38 86.8 13.2 0.554 (NS) 0.805 (NS) 0.393 (NS) 0.404 (NS) Cuadro 2. Estado de ganancia y përdida de la DMO en columna lumbar. No. Pacientes Ganancia % Pérdida % P Edad 50-59 27 82.5 14.8 60-69 28 64.3 36.7 75-+ 45 77.8 22.2 IMC < 26.9 kg/m 2 69 72.5 27.5 > 27.0 kg/m 2 31 83.9 16.1 Talla <159 CM 94 75.5 24.5 >159 6 83.3 16.7 Peso < 60 kg 62 69.4 30.6 > 60 kg 38 86.8 13.2 0.180 (NS) 0.217 (NS) O.664 (NS) 0.081 (NS) bre este medicamento, con un aumento de 6.71% en la columna y 5.06% en el cuello femoral, en un grupo mayor de población. Si se compara con los otros bisfosfonatos nitrogenados, es evidente que la mejoría será mayor siempre a nivel de columna lumbar variando entre el risedronato, alendronato e ibandronato entre 3.9, 5.1 y 6%, mientras que para la cadera siempre es menor y llegan a ser de 2.7, 2.5 y 3.0%, de manera respectiva. Una ventaja del ácido zoledrónico 5 mg, es su posología, con aplicación de una sola dosis intravenosa cada año, que le confiere beneficios clínicos importantes, y mejora la adherencia, que es un problema en el cumplimiento de los bisfosfonatos de administración oral (semanal o mensual), lo que genera el impacto en la reducción de la tasa de fractura. 11,14-16 De las complicaciones inmediatas relacionadas con la administración del medicamento, los síntomas similares al catarro común afectaron al 12% de las pacientes, en otras informaciones se 66 Revista Metabolismo Óseo y Mineral 2013; 11(3): 64-68
Manejo terapéutico con ácido zoledrónico observa una oscilación entre 6.2 y 32% y aliviaron con paracetamol con dosis de 1 g, vía oral, cada 6 horas, si tenía dolor; de igual manera la baja proporción de fracturas estuvo presente en el fémur proximal (3%) y en columna y radio distal(1%). Es de importancia señalar que recientes estudios han estimado la incidencia anual de fracturas de fémur por estrés en mujeres que tomaban bisfosfonatos en un aproximado de 1/1.000 (IC 95%, 0.2 a 2) vs. una incidencia de 0.2/1.000 (IC 95%, 0.004 a 0.1), en las que no lo tomaban. Pero vale la pena informar que este grupo de mujeres, con fracturas atípicas y características especiales, son hipocalcémicas (por hipoparatiroidismo latente), menores de 70 años, con menopausia precoz y masa corporal elevada. 20-22 Tres pacientes murieron, una por ruptura de bulas pulmonares y las otras de causas desconocidas. En el estudio post hoc de Reid y cols. de la mortalidad de subgrupos, se evidenció una disminución del número de fallecidos con el uso de este producto. La posibilidad de la disminución de la mortalidad ha sido informada en otros reportes y en el caso particular del ácido zoledrónico (4 mg) mayor supervivencia a largo plazo en pacientes con metástasis. 23-26 Los pacientes que no respondieron al tratamiento (34%), sobre todo los que miden más de 150 cm en el grupo de cadera (50%), están bajo observación, a algunos se le ha repetido una segunda dosis del medicamento, a otros se les indicó otra alternativa de terapia. De todas maneras es de importancia manifestar que en estos momentos se está revisando la genética de la osteoporosis, porque es factible que ella pudiera tener diferentes genes productores y no ser de manera exclusiva los que incrementan la génesis de osteoclastos o que en este grupo se incremente la producción de esclerostina por parte del gen sost, que inhibe la osteoblasto génesis. 27,28 Este estudio tiene limitaciones entre las cuales se debe resaltar que no se indicó Rx de perfil de la columna dorso lumbar, para determinar si existían fracturas prevalentes, no se realizaron marcadores del recambio óseo y no se tiene grupo control. Sin embargo, al igual que otros autores, se demuestra que una dosis anual de ácido zolendrónico de 5 mg, produce aumento del DMO, con reducción del riesgo de fractura, adicionalmente tiene una cómoda posología que ha demostrado ser segura, efectiva y que optimiza el cumplimiento y adherencia. 11,17 CONCLUSIÓN Los resultados de este análisis evidencian que el ácido zoledrónico a la dosis de 5 mg intravenoso una vez al año, incrementa la DMO en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis primaria, mayores de 50 años, de manera especial en las que pesan más de 60 kg y con IMC mayor de 27 kg/cm 2, es una terapia segura y de excelente tolerabilidad. REFERENCIAS 1. Castañeda BL. Tesis de grado. Universidad de Los Andes (Mérida. Venezuela): 2009. 2. Nieto E, Ferrer L, Cerrada L. Mortalidad a los 6 meses luego de una fractura de fémur proximal en pacientes mayores de 90 años. Rev Ven Cir Ortop Traumatol 2009; 41: 31-7. 3. Nieto E, Torres A. 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