3er Congreso del Sur Escuela de Tecnología Médica Universidad Austral de Chile SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO Iván Palomo G. Programa de Investigación en Factores de Riesgo de Enf. Cardiovasculares Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología Facultad de Ciencias de la Salud Noviembre, 2006 Figuras Caps. 20, 24
Estructura de la Presentación Trombofilias: aspectos generales Síndrome antifosfolípido Anticuerpos antifosfolípidos Antígenos Mecanismos pro-trombogénicos Manifestaciones clínicas (aspectos generales) Laboratorio Criterios diagnósticos Tratamiento (aspectos generales)
Trombofilias: Aspectos generales Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Trombosis Factores que participan Vascular Celular Humoral
Factores de riesgo asociados a Trombosis Arterial y/o Venosa Venosa Arterial Diabetes Tabaquismo Hipertensión Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Postoperatorio Traumatismo Cáncer Embarazo Insuficiencia cardiaca Síndrome nefrótico Edad Anticonceptivos orales Obesidad + + + + + + + + + + + + + + + + +
Trombofilia Definición Estados de mayor propensión a desarrollar Trombosis, sin factores de riesgo conocidos.
Trombofilias Clasificación Trombofilias hereditarias Trombofilias adquiridas Trombofilias por mecanismo mixto
Trombofilias hereditarias Deficiencia de antitrombina III Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Factor V Leiden y resistencia a la PC activada Mutación G20210A del gen de la protrombina Disfibrinogenemias hereditarias Deficiencia hereditaria de factor XII
Trombofilias por mecanismo mixto Hiperhomocisteinemia Aumento de los niveles de factores de la coagulación
Trombofilias adquiridas Síndrome antifosfolípido Cáncer Síndromes mieloproliferativos Hemoglobinuria paroxística nocturna Síndrome nefrótico
Síndrome Antifosfolípido (SAF) Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Ac afl en diferentes situaciones clínicas SAF autoinmune Ac afl estimulados por infección No asociados a trombosis Sífilis, Enfermedad de Lyme, Virus Epstein Barr, Citomegalovirus Posible asociación con trombosis Varicela, VIH, hepatitis C Ac afl asociados a cancer Síndromes linfoproliferativos Ac afl inducidos por medicamentos Fenotiazinas, quinidinas, quinina, penicilinas sintéticas, hidralazina, IFNα Ac afl prevalentes en la población general
SAF autoinmune Primario Secundario (LES y otras enfermedades del tejido conectivo)
145(5): 336-340
SAF Asociaciones clínicas Trombosis (venosa y arterial) Abortos espontáneos a repetición Trombocitopenia
Ac Antifosfolípidos (Ac afl) Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Autoanticuerpos Mayor patogenicidad si: IgG (que IgM) Con mayor afinidad Monoespecíficos (que poliespecíficos) Mayor título Los que unen Complemento >1 autoacs (ej: acl + AL)
Ac afl Grupo heterogéneo de anticuerpos Especificidades Proteínas distintas Diferentes epítopos en una misma proteína Afinidad Isotipos IgG, IgM, IgA Actividad AL (algunos)
Ac afl: Especificidad antigénica Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Antígenos Beta-2 Glicoproteína I (β 2 GPI) Protrombina (PT) Anticoagulantes naturales Sistema Proteína C Anexina A5 Inhibidor de la vía extrínseca (TFPI) Sistema Fibrinolítico FXII, FXI, FVII, Precalicreína, KBPM, C4,
β 2 GPI 1990 Galli et al McNeil et al Matsuura et al 60aa 60aa Glicoproteína 5 dominios Patrón de PM β 2 GPI kda 60aa 200 60aa 97 80aa 12 Lis, 1 Arg, 1 His 68 50 43 29 326 aa
Ac antiβ 2 GPI Epítopos * *** * Ac antiβ 2 GPI - β 2 GPI: Baja afinidad en solución Ausencia de CI séricos en SAF β 2 GPI Superficie FL: Baja afinidad Aumenta con Ac antiβ 2 GPI
Complejos antiβ 2 GPI β 2 GPI Ac anti-β 2 GPI (dominio I) β 2 GPI Reversible Ac anti-β 2 GPI (dominio II) Irreversible Similar en Ac antipt - PT
Protrombina 72 kda 579 aa Dominios Gla Complejo Protrombinaa
Ac anti-protrombina (apt) Epítopos Fragmento 1.2 A B s-s Aumentan unión PT a superficie FL, sin interferir C. Protrombinasa. Inhiben acción de Antitrombina. Interfieren acción de la Plasmina. Complejo protrombinasa Acción anticoagulante: Interfiere acción C. Protrombinasa
Sistema de la Proteína C Anticoagulante natural TM, PC, PCR, PS
Anexina A5 35 KDa Unión Ca 2+ dependiente a FS Anticoagulante Alta expresión: Sincitiotrotrofoblasto Células endoteliales
Anexina A5 Anticoagulante Anexina A5 y Ac afl FS Anexina A5 Anexina V Anexina V Trombosis placentaria Perdidas fetales a repetición
Inhibidor de la vía extrínseca Inhibidor de la vía extrínseca (Tissue Factor Pathway Inhibitor) (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI) Ac anti-tfpi K1 K1 K1 K1 K2 K2 K2 K2 K3 K3 Ac anti-tfpi FVII FVII FXa FXa TFPI (IVE) COOH COOH
Sistema fibrinolítico tpa tpa 68 KDa Cels. Endoteliales
Ac afl: Mecanismos pro-trombogénicos Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Mecanismos protrombogénicos de los Ac afl Inhibición de anticoagulantes naturales Sistema PC IVE (TFPI) Anexina V Inhibición del Sistema Fibrinolítico Activación del complemento Activación celular Células endoteliales Plaquetas Monocitos
Activación de Células Endoteliales IL-6 IL-1 IL-8 anti-β 2 GPI C5a C3a MAC β 2 GPI Anexina A5 F. Tisular P38 MAPK -P NF кβ TLR (Toll-Like Receptor) inos MG-132 NO ICAM-I E-Selectina VCAM-1 Pierangeli S, et al. Molecular Pathogenesis of Antiphospholipid Antibodies: Towards novel terapeutic target. Capítulo de libro en edición.
Estructura y función plaquetaria ADP ATP Serotonina Calcio P selectina FvW, fibronectina Vitronectina Trombospondina FV, HMWK Fibrinógeno, FXI Proteína S, PAI-I PF4 PDGF, TGF β
V I II III IV Anti-β 2 GPI I II III Dímero β 2 GPI IV V ApoR2 ApoER2 Ac afl y Plaquetas P P CD62P MAPp38 Kinasa CD63 Activación ADP P2Y1 P2Y12 GPIIb-IIIa TXA 2 R TXA 2
Ac AF y Monocitos Aumento expresión de FT Complejo FVII-FT
Manifestaciones clínicas (aspectos generales) Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Manifestaciones clínicas Manifestaciones neurológicas Manifestaciones cardíacas Manifestaciones obstétricas Manifestaciones renales Manifestaciones pulmonares Manifestaciones oftálmicas Manifestaciones gastrointestinales Manifestaciones endocrinas Manifestaciones hematológicas Manifestaciones cutáneas SAF catastrófico
Trombosis Venosa en el SAF Trombosis venosa profunda (Extremidades inferiores y superiores) Trombosis v. femoral Tromboembolismo pulmonar Otras localizaciones: Vena cava superior o inferior, renal, mesentéricas, adrenal hepática, retinal, cutáneas, cerebrales
Trombosis Arterial en el SAF Accidente Cerebrovascular Oclusivo Crisis isquémica transitoria Arco aórtico Arterias coronarias, mesentéricas, renales Trombosis cerebral Trombosis Válvula aórtica Trombosis Arteria mesentérica Trombosis Arteriola renal
Laboratorio Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Laboratorio Pruebas Diagnósticas ELISAs de fase sólida Anticoagulante Lúpico Citometría de flujo
ELISAs de fase sólida acl aβ 2 GPI afs apt E Sustrato Ac aigg, IgM, IgA conjugado-fa afl IgG, IgM, IgA (suero) Antígeno
acl Unidad Leve Moderado Alto acl IgG acl IgM GPL MPL 12-39 40-80 >80 Asociación clínica de acl IgG moderado o alto IgM e IgA menos frecuente Persistente
Anticoagulante Lúpico (AL) Prolongación de Pruebas de Coagulación Pruebas para pesquisa dtti KCT drvvt Inhibición de Tromboplastina Tisular diluida Tiempo de Coagulación con Kaolin Tiempo de Veneno de Vívora de Russell
Pesquisa de AL* Normal Prueba de Coagulación (dtti, KCT, drvvt) Anormal Prueba coagulación Paciente+Normal Normaliza Deficit de factor(es) Normal AL No normaliza Prueba de Neutralización (con FL plaq.) Anormal Otro Inhibidor * Subgrupo de acl y apt
Anticuerpos acl y AL en SAF Ac afl % Ambos 60 Ac acl 25 AL 15
Criterios diagnósticos Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Diagnóstico del SAF Saporo 1999, actualizado 2006 Criterios Clínicos Laboratorio > : 1 criterio clínico + 1 criterio laboratorio
Diagnóstico del SAF (cont.) Criterios Clínicos Trombosis venosa, arterial o pequeños vasos (Imagen, Doppler o Histopatología) Complicaciones del embarazo: 1 muerte fetal espontánea >10 semanas >3 abortos espontáneos de <10 semanas 1 pérdidas prematuras de neonatos 34 semanas debido a: Preeclampsia severa o eclampsia, o Insuficiencia placentaria.
Diagnóstico del SAF (cont2) Criterios de Laboratorio acl IgG y/o IgM moderado o alto 2 veces (12 semanas). acl dependiente de β 2 -GPI AL (+) 2 veces (12 semanas) Ac anti-β2gpi IgG y/o IgM 2 veces (12 semanas) : 1 criterio clínico + 1 criterio laboratorio
Hipótesis diagnóstica de SAF y especialidades médicas Reumatólogos Obstetras Cirujanos vasculares Neurólogos Hematólogos Oftalmólogos Nefrólogos...
Estudio de Hipercoagulabilidad AT-III PC PS RPCa phcy Antigénico Funcional Antigénico Funcional Total Coagulación y Estudio molecular Total AL/aCL
Factores de riesgo se potencian Combinaciones Trombofilias hereditarias adquiridas mixtas Factores de riesgo de trombosis clásicos
Tratamiento SAF (aspectos generales) Disminuir concentración de Ac afl Corticoides Inmunosupresores Plasmaféresis Disminuir efectos trombogénicos de Ac afl Anticoagulantes Heparina ATIII; TTPA Anticoagulantes orales Factores Vit. K dependientes; T. Protrombina Antiagregantes plaquetarios Acido Acetilsalicílico
Ac afl: Futuro Década 90 Conocimiento de Ac, blancos antigénicos Futuro Conocimiento de Ac y Ag Fisiopatología de la trombosis por Ac afl Defectos del SI asociados a Autoinmunidad Desarrollo de terapias mas adecuadas
3er Congreso del Sur Escuela de Tecnología Médica Universidad Austral de Chile Trueno (Talca) Sergio Castillo Alas al viento Marta Colvin Torso Lily Garafulic Parque de Esculturas, U. de Talca Manos Francisca Cerda
3er Congreso del Sur Escuela de Tecnología Médica Universidad Austral de Chile Prograna de Investigación Factores Riesgo Enfermedades Cardiovasculares http://pifrecv.utalca.cl