PROGRAMA ANALÍTICO DE INMUNOLOGÍA. AÑO 2009. 1. INMUNIDAD INNATA Barreras naturales y vías frecuentes de infección. Piel. Estructura. Queratinocitos: su participación en la respuesta inmune. Células de Langerhans: ciclo de vida. Mucosas. Estructura básica de los epitelios que recubren los tractos. Moco: localización, estructura y propiedades. Lactoferrina, lisozima, defensinas, aglutininas e histatinas. Enterocitos: su participación en la respuesta inmune. Papel de la flora microbiana en los mecanismos de defensa frente a microorganismos patógenos. Mecanismos de reconocimiento propios de la inmunidad innata. Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP): propiedades distintivas. Receptores de reconocimiento de patrones (RRP). Propiedades distintivas. Receptores de tipo Toll (TLR), receptores lectina tipo C (RLC), receptores Scavenger (SR), Helicasas: propiedades y ligandos reconocidos. Receptores para péptidos formilados (RFP). Receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas (RFc): receptores activadores e inhibitorios. Expresión en diferentes tipos celulares. Funciones activadas a través de los RFc. Receptores para componentes derivados de la activación del sistema complemento (CR). Expresión en diferentes tipos celulares. Funciones activadas a través de los CR. Concepto de Inflamación. Signos cardinales y fenómenos subyacentes. Sistema Complemento. Vías de activación: clásica, alternativa y de las lectinas. Cascadas de activación. Funciones. Mecanismos que regulan su actividad. Deficiencias del sistema del complemento. Extravasación leucocitaria. Moléculas de adhesión: selectinas, integrinas, moléculas de la superfamilia de las Ig, cadherinas. Propiedades. Ligandos reconocidos. Su papel en la extravasación leucocitaria. Quimiocinas. Familias. Su papel en la extravasación leucocitaria. Cascada de adhesión y extravasación leucocitaria: rolling, adherencia estable, diapédesis y migración. Granulocitos neutrófilos. Su participación en la inmunidad antiinfecciosa. Ciclo de vida. Receptores de reconocimiento expresados por los neutrófilos. Fagocitosis. Mecanismos microbicidas oxígeno-dependientes y oxígeno-independientes. Producción de mediadores lipídicos inflamatorios y citocinas por los neutrófilos. Apoptosis del neutrófilo: su impacto en la resolución de la respuesta inflamatoria aguda. Macrófagos. Su participación en la inmunidad anti-infecciosa. Ciclo de vida. Receptores de reconocimiento expresados por los macrófagos. Mecanismos microbicidas oxígeno-dependientes y oxígeno-independientes. Citocinas producidas por los macrófagos activados: a) IL-1, IL-6 y TNF- ; b) IL-12, IL-18; c) IL-10, TGF- ; d) IL-3, GM-CSF, G-CSF; e) Quimiocinas. Respuesta inflamatoria aguda local y sistémica inducida por IL-1, TNF- e IL-6. Activación de los diferentes tipos celulares presentes en el entorno del foco infeccioso. Producción de proteínas de fase aguda, hipertermia y neutrofilia. Mecanismos involucrados. Impacto sobre el proceso infeccioso. Papel de las citocinas IL-12 e IL-18 en la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th1. Papel de las citocinas IL-10 y TGF- en el control de la actividad inflamatoria del macrófago. 1
Células NK. Su participación e la inmunidad antiinfecciosa. Subpoblaciones de células NK. Mecanismos citotóxicos: sistema Fas/FasL y sistema de granzimas/perforinas. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). Receptores expresados por las células NK a través de los cuales se regula su actividad. Receptores estimulatorios e inhibitorios. Complejo de receptores leucocitarios (LRC): KIR, LIR, LAIR y NKp46. Complejo de receptores de células NK (NKC): sistema NKG2/CD94. Ligandos reconocidos y función. Linfocitos T. Distribución. Función. Diferencias con los LT. Diferencias entre inmunidad innata y adaptativa. Relevancia de la respuesta inmune innata en la inmunidad antimicrobiana. 2. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CMH) Propiedades generales de las moléculas de clase I y II del CMH. Ligandos. Propiedades del CMH: poligenismo, polimorfismo y codominancia. Función de las moléculas del CMH: presentación antigénica a células T. Moléculas de clase I del CMH: estructura, biosíntesis, distribución tisular, polimorfismo. Moléculas de clase II del CMH: estructura, biosíntesis, distribución tisular, polimorfismo. Organización genética del CMH. Loci de clase I. HLA-E. HLA-H. HLA-G. HLA-F. Familia de genes MIC. Genes homólogos al CMH: CD1 y FcRn. Organización genética del CMH. Loci de clase II. Loci de clase III. Regulación de la expresión de los genes de clase I y II del CMH. Función de las moléculas de clase I y II del CMH. Evolución del CMH y polimorfismo. CMH: genética poblacional y enfermedad. Aloreconocimiento y respuesta inmune contra moléculas del CMH. Tipos de transplantes y mecanismos responsables del rechazo. Transplantes de médula ósea. Enfermedad de injerto contra huésped (GVHD). Transplantes de órganos sólidos vascularizados. 3. RECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO POR LINFOCITOS T Y B. Estructura de los anticuerpos. Dominios. Isotipos de la inmunoglobulinas. Funciones biológicas de los diferentes isotipos. Afinidad y avidez. Paratope. Regiones determinantes de complementariedad o hipervariables. Interacción Antígenoanticuerpo. Funciones de los anticuerpos: neutralización, opsonización, activación de la vía clásica del complemento, funciones efectoras mediadas a través de los receptores para el fragmento Fc de los anticuerpos IgG, IgA e IgE. Fagocitosis. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). Liberación de mediadores inflamatorios. IgA secretoria: transporte de IgA a través de epitelio. Función de la IgA secretoria. Antígeno y epitope antigénico. Epitopes lineales, conformaciones, expuestos y crípticos. 2
Estructura del receptor antigénico B (BCR). Correceptor de células B: complejo CD21/CD19/CD81. Reconocimiento antigénico por el BCR. Transducción de señales a través del BCR. Estructura del receptor antigénico T (TCR). Sitio de reconocimiento antigénico del TCR. Heterodímeros y. Reconocimiento antigénico por el TCR. Transducción de señales a través del TCR. Repertorio B y T: mecanismos responsables de la generación de diversidad. 4. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA Patógenos y sitios de multiplicación. Células presentadoras profesionales de antígeno: linfocitos B, macrófagos y células dendríticas. Células dendríticas: propiedades de las células dendríticas mieloides inmaduras y maduras. Receptores expresados por las células dendríticas. Endocitosis mediada a través de receptores y macropinocitosis. Maduración de las células dendríticas. Células dendríticas plasmacitoides: su papel en la inmunidad antiviral. Vía endógena de procesamiento antigénico. Proteosoma, proteínas TAP, calnexina, calreticulina y tapasina. Vía exógena de procesamiento antigénico. Cadena invariante, péptido CLIP, moléculas HLA-DM. Presentación de antígenos extracelulares a través de moléculas de clase I (presentación cruzada). Presentación antigénica por CD1. 5. ONTOGENIA B y T Médula ósea y Timo. Estructura básica. Su papel en la producción y maduración de linfocitos B y T. Ontogenia B. Estadios pro-b, pre-b y B inmaduro. Inducción de tolerancia central en los linfocitos B. Maduración de linfocitos B en periferia. Ontogenia T. Estadios doble negativo y doble positivo. Inducción de tolerancia central T. Selección positiva. Selección negativa. 6. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EN EL SISTEMA INMUNE Regulación de la expresión génica en células eucariotas. Factores de transcripción. Factores de transcripción involucrados en el desarrollo y diferenciación de células mieloides, células NK, linfocitos B, linfocitos T, células Th1, Th2 y células T CD8+. 3
7. RESPUESTA INMUNE MEDIADA POR CÉLULAS T Interacción de los linfocitos T con células dendríticas: papel de las moléculas LFA-1, ICAM-1 e ICAM-2. Sinapsis inmune. Señales 1 y 2 en la activación de los linfocitos T naive. Moléculas coestimulatorias y sus receptores en el linfocito T. Papel de la IL-2 en la activación T. Modulación de la activación T por CTLA-4. Rol de las interacciones CD40/CD40L y Fas/FasL en el control de la actividad T. Células Th1 y Th2. Funciones mediadas por las células Th1 y Th2. Migración de las células Th1 y Th2. Activación de células T efectoras. Mecanismos que determinan la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th1 o Th2. Papel de las citocinas IL- 12, IL-18, IL-23 e IL-27 producidas por las células dendríticas y macrófagos. Papel de las células NKT en la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th1. Relevancia de las células Th1 y Th2 en la inmunidad anti-infecciosa y en enfermedades alérgicas y autoinmunes. Activación de células T CD8+ naive. Señales 1 y 2 de activación. Colaboración de las células T CD4+ en la activación de las células T CD8+: su papel en el desarrollo de la memoria T CD8+. Relevancia de las células T CD8+ en la respuesta inmune antiinfecciosa. Mecanismos citotóxicos mediados por células T CD8+: sistema de granzimas/perforinas y sistema Fas/FasL. Producción de citocinas por células T CD8+. 8. RESPUESTA INMUNE MEDIADA POR CÉLULAS B Linfocitos B1 y linfocitos B de la zona marginal del bazo. Localización y propiedades. Antígenos T independientes de tipo 2. Anticuerpos naturales. Linfocitos B2. Señales 1 y 2 en la activación de los linfocitos B. Colaboración Th2- B. Reconocimiento ligado. Formación del centro germinal. Hipermutación somática. Células foliculares dendríticas y cooperación TH2-B en el centro germinal. Cambio de isotipo. Diferenciación de los centrocitos en linfocitos B de memoria y plasmocitos. Funciones y propiedades de los diferentes isotipos de anticuerpos. Interacción de los anticuerpos con los antígenos. Anticuerpos monoclonales. 9. TRÀFICO LINFOCITARIO Papel de las moléculas de adhesión y quimiocinas en el tráfico linfocitario. Transporte de antígenos a los órganos linfáticos secundarios. Migración de las células dendríticas a los ganglios linfáticos. Extravasación de los linfocitos naive en los órganos linfáticos secundarios. Cascada de extravasación linfocitaria. Migración de células T efectoras y de memoria. Homing y activación de linfocitos B en los órganos linfáticos secundarios. Migración de plasmoblastos. 4
10. REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE: HOMEOSTASIS Y TOLERANCIA Tolerancia central B y T. Tolerancia periférica T. Células T regulatorias: T regulatorias naturales e inducibles. Propiedades. Mecanismos a través de los cuales las células T regulatorias suprimen la respuesta inmune. Células dendríticas tolerogénicas. Inducción y propiedades funcionales. Tolerancia periférica B. Homeostasis de la respuesta inmune: a) células T regulatorias, b) muerte de linfocitos T efectores por negligencia, c) inhibición por CTLA-4, d) muerte celular por el sistema Fas/FasL. Sitios privilegiados. Tolerancia oral y células Th3. Tolerancia materno-fetal. 11. MEMORIA INMUNOLÓGICA Memoria de células B. Células plasmáticas de vida media corta y larga. Memoria de células T. Células T de memoria efectoras y centrales. Tráfico y funciones. Colaboración de las células T CD4+ en el establecimiento de la memoria T CD8+. 12. INMUNIDAD ANTIINFECCIOSA Inmunidad antiviral. Inmunidad antiparasitaria. Inmunidad antibacteriana. Reconocimiento de los diferentes patógenos por las células de la inmunidad innata y adaptativa. Mecanismos efectores propios a la inmunidad innata y adaptativa operativos frente a los diferentes tipos de agentes infecciosos. Diferentes estrategias desarrolladas por los patógenos a efectos de evadir la respuesta inmune innata y adaptativa. 13. INMUNIDAD ANTI-TUMORAL Mecanismos efectores en la inmunidad anti-tumoral. Mecanismos de escape empleados por las células tumorales. Profilaxis e inmunoterapia: perspectivas. 14. INMUNODEFICIENCIAS Inmunodeficiencias primarias (IDP). Características clínicas generales. Clasificación de las IDP. El laboratorio en el diagnóstico inmunológico de las IDP. Tratamiento. Inmunodeficiencias secundarias o adquiridas (IDS). Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). SIDA. 15. HIPERSENSIBILIDAD Y AUTOINMUNIDAD. 5
Reacciones de hipersensibilidad tipo I, II, III y IV. Mecanismos involucrados en su inducción. Mecanismos que modulan su desarrollo. Diagnóstico. Manifestaciones clínicas. Fundamentos de su tratamiento. Evaluaciones de las reacciones de hipersensibilidad. Tolerancia Inmunológica. Tolerancia central y periférica. Ruptura de la Tolerancia: mecanismos involucrados. Clasificación de las enfermedades autoinmunes. Lupus Eritematoso Sistémico, Artritis Reumatoidea, Tiroiditis de Hashimoto, Enfermedades neurológicas inmunomediadas: etiopatogénesis, características clínicas y fundamentos de su tratamiento. 16. VACUNAS E INMUNOTERAPIA Inmunización activa y pasiva. Vacunas existentes frente a enfermedades infecciosas de etiología viral, bacteriana y parasitaria. Calendario oficial para nuestro país. Diferentes tipos de vacunas: a microorganismos inactivados o atenuados, a subcomponentes, vacunas conjugadas. Vacunas polivalentes. Nuevas estrategias para el desarrollo de vacunas. Los desafíos planteados. Drogas inmunosupresoras. Sus blancos de acción. Inmunoterapia basada en el empleo de anticuerpos no conjugados y conjugados a toxinas y radioisótopos. Empleo de citocinas en inmunoterapia. Empleo de proteínas recombinantes. 16. TÉCNICAS INMUNOLÒGICAS. Interacción antígeno-anticuerpo. Reacciones de precipitación. Técnicas inmunológicas basadas en reacciones de precipitación: inmunodifusión radial e inmunoelectroforesis. Reacciones de aglutinación. Título. Conversión serológica. Radioinmunoanálisis (RIA). ELISA. Técnicas radioinmunométricas (PRIST y RAST). Western blot. Técnicas aplicadas al estudio de la funcionalidad de células fagocíticas. Técnicas aplicadas al estudio de la funcionalidad de linfocitos B y T. Inmunomarcación con anticuerpos conjugados a fluorocromos. Citometría de flujo. Aplicación de las diferentes técnicas al diagnóstico e interpretación de resultados. Técnicas de tipificación de antígenos de histocompatibilidad. Técnicas serológicas. Técnicas moleculares. Cross match. 6