BASES GENETICO MOLECULARES DE LA RESPUESTA INMUNOLOGICA EXPRESION DE LOS GENES RECEPTORES DE ANTIGENOS

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Juan Luis Cano Díaz
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1 BASES GENETICO MOLECULARES DE LA RESPUESTA INMUNOLOGICA EXPRESION DE LOS GENES RECEPTORES DE ANTIGENOS MS. MARIA CRUZ BRICEÑO DPTO MORFOLOGIA HUMANA. FFCCMM UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

2 CELULAS B Y T Célula progenitora

3 ESTADIOS MADURATIVOS DE LINFOCITOS LOS LINFOCITOS MADUROS B Y T EXPRESAN RECEPTORES QUE RECIBEN SEÑALES PARA: SUPERVIVENCIA PROLIFERACION MADURACION

4 CARACTERISTICAS GENERALES DE LA MADURACION LINFOCITICA COMPROMISO de las células progenitoras hacia el linaje de los linfocitos B y T REORGANIZACION y Expresión de los genes de receptores antigénicos. SELECCIÓN de células con correctos receptores de antígeno PROLIFERACION de células progenitoras y comprometidas inmaduras- Reserva ADQUISICION DE LA COMPETENCIA FUNCIONAL: Que respondan a antígenos extraños(no a los propios)

5 Características generales de la maduración de los linfocitos cel. Médula ósea Cel Timo IL

6 RECEPTORES ANTIGÉNICOS

7 LOCI DE LOS GENES DE INMUNOGLOBULINAS (IG) Y DE LOS RECEPTORES T (RCT) Locus Localización Número de segmentos génicos V D J C IGH 14q IGK 2p IGL 22q TCRα 14q TCRβ 7q TCRγ 7p15 5 3/2 2 2 TCRδ 14q

8 ORGANIZACIÓN DE LOS GENES IG 300pb

9 ORGANIZACIÓN DE LOS LOCI GENICOS DE RCT

10 Dominios de los receptores antigénicos

11 EVENTOS: - Sinapsis - Escisión RECOMBINACION DE LOS GENES DE RECEPTORES ANTIGENICOS - Codificaciòn y procesamiento - Unión o religación de fragmentos TIPOS -Deleción -Inversión (K) ENZIMAS: Recombinasa: rag-12, rag-2 Exonucleasas Ligasas

12 ETAPAS

14 RECOMBINASAS RAG 1 / RAG2 Participan en la recombinación de los loci de las Ig y de los receptores T. Son activas sólo en los linfocitos B y T inmaduros Solo se expresan Go y G1 Genes: Gen activador de recombinasa 1 RAG1» Gen activador de la recombinasa 2 RAG2 Rag -1 Endonucleasa que reconoce la SSR y segmento codificados y lo escinde Rag-2 Se une a rag-1, y forma complejo con proteínas

15 Desoxinucleotidil transferasa terminal TdT Repara las roturas de la doble hebra introducidas por la recombinasa Ku70 y Ku80.- Proteínas que se unen a los extremos de ADN, y reclutan a la subunidad catalítica de la proteína cinasa dependiente del ADN (ADN-PK), ADN-PK Enzima de reparación del ADN Fosforila y activa a la enzima Artemisa Artemisa Endonucleasa que abre las horquillas en los extremos codificadores ADN ligasa IV:

16 MECANISMO DE RECOMBINACION SOMATICA DE LOS GENES DE RECEPTORES ANTIGENICOS

17 Consecuencia de la recombinación: Diversidad

18 Regulación transcripcional de los genes de la Ig

19 GENERACION DE LA DIVERSIDAD DEL REPERTORIO DE LINFOCITOS B Y T A. MULTIPLES GENES COMBINABLES B. DIVERSIDAD DE COMBINACION C. DIVERSIDAD EN LAS UNIONES D. COMBINACION DE LAS CADENAS E. MUTACIONES

20 A. MULTIPLES GENES COMBINABLES

21 B. DIVERSIDAD COMBINATORIA Recombinación somática de los genes IG y RCT: producto de la Combinación aleatoria de múltiples segmentos germinales MECANISMO INMUNOGLOBULINA RCT αβ RCTγδ Cadena pesada k α β γ δ Segmento V Seg. De diversidad (D) Segmentos D leído en los 3 marcos de lectura Infrecuente - - A menudo - Amenudo Diversificación inducida por la región N V-D, D-J Ninguna V-J V-J, V-D, V;J V_J / VD1/ D1-D2, D1-J Segmento de unión J Repertorio potencial total con diversidad en uniones

22 C. DIVERSIDAD EN LAS UNIONES Mayor contribución a la diversidad PUEDE SER: a. ELIMINACION DE NUCLEOTIDO b. ADICION DE NUCLEOTIDO P Y N c. UNIONES ENTRE REGIONES V-C generan máxima variabilidad en receptores antigénicos (Ig /RCT) TERCERA REGION HIPERVARIABLE ó CDR3

23 a. Eliminación de nucelotidos Eliminación de nt del segmento J por Artemisa

24 b. Adición de nucleótidos P y N TdT= desoxirribonucleotidil transferasa terminal Tercera región hipervariable o CDR3

26 D. COMBINACION DE CADENAS CADENAS PATERNAS O MATERNAS E. MUTACIONES OCURRE REGIONES VARIABLES SE REALIZA EN RESPUESTA AL ANTIGENO AUMENTAN LA AFINIDAD POR EL ANTÍGENO Tasa de mutación de 10-3 Zonas calientes de mutaciòn

27 MADURACION DEL LINFOCITO B

28 CELULAS PRO - B Expresión de RAG. Unión DJ Expresión CD10, CD19 Incremento de TdT CELULAS PRE B Expresión de cadenas Hµ + cadena ligeras subrogadas(l*) Receptor Pre-B: H µ + L* + proteínas Ig α y β (Pre RCB) Pre RCB: recibe señales Vía B-tK* Estimulan la supervivencia Estimula Proliferación y maduración de Cel. B Inhibe de forma irreversible el reordenamiento de la cadena pesada del otro cromosoma: exclusión alélica Estimula el reordenamiento de los genes de la cadena ligera * B-Tk =Tirosinasa de Bruton alteración - Agamaglobulinemia ligada al X

29 Célula Pre-B Exclusión alélica

30 Célula Pro y Pre B Recombinación de cadena H Linfocito B inmaduro Recombinación de cadena K/L Forma el receptor Ag específico: Ig M Abandona la MO Completan su maduración en bazo tejido linfáticos

31 Linfocito b inmaduro Exclusión isotipica de las cadenas ligeras

32 Linfocito B maduro: Mec. recombinación de cambio o cambio de clase Adquisición de competencia funcional Tiene la misma región V - la misma especificidad antigénica

34 Cambio de isotipo de la Cadena H de IG: NK BAFF, APRIL Alotipos Bacterias con capsula Virus bacterias Parásitos helmintos Alergias

35 Mecanismo Molecular del cambio de Isotipo en las cadenas pesadas

36 MECANISMO: Recombinación de cambio requiere de inductores Requiere de regiones Switch(S) Miden de 1-10Kb. Sec repetidas GC de pb Enzima: Citosina Desaminasa inducida por activación IFN-γ Exon iniciador IL4

37 Uniòn ADN y ARNTranscrito Formaciòn del bucle Desaminasa inducida por activaciòn (AID) Adn desamninado C U Uracilo N-glucosilasa APE( Endonulceasa ApeI) Rotura: ADN -- --ADN

38 Síntesis de cadenas μ de membrana y de secreción:

39 MADURACION DE LOS LINFOCITOS T

Linfocito pro-t Configuración germinal Linfocito pre T Reordenamiento cadena β: VDJ - Cadena B+ - Proteína PreTα -Proteína CD3 -Proteína δ =Receptor prerct

40 Linfocito pro-t Configuración germinal Linfocito pre T Reordenamiento cadena β: VDJ - Cadena B+ - Proteína PreTα -Proteína CD3 -Proteína δ =Receptor prerct Función: Median Supervivencia Proliferaciòn Recombinaciòn α REARREGLO DE LOS GENES DE LOS RECEPTORES - T Paso de fase doble (-) a fase doble(+) Exclusión alélica β

41 Linfocito doble positivo: CD4 y CD8 Expresan CD4 y CD8 Reorganizan genes α Expresiòn receptores αβ Expresiòn de rag 1 rag 2 No existe exclusiòn alelica α Linfocito simple positivo: CD4 ó CD8

42 Bibliografia Abbas: Inmunologia Cap 7 + págs Guizar: Genética Jorde: Genetica Medica

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