Respuesta inmunitaria adaptativa humoral Funciones biológicas de los Ac Dra. Paula Lucchesi
Cómo se genera la rta. inmunitaria humoral? Qué células participan? Dónde? Por qué decimos que es una rta. específica? Qué funciones cumplen los Ac y cómo las realizan?
Regiones determinantes de complementariedad con el Ag
ISOTIPOS DE Ig IgG IgE IgD IgM (pentámero) IgA (dímero) cadena J cadena J
LB Célula plasmática Ac
Receptor para Ag del linfocito B Co-receptor: CD-19 CD-21 (CR2) CD-81 (TAPA-1)
Los linfocitos T reconocen Ag procesados LT Los linfocitos B reconocen antígenos nativos LB
Cómo se había generado esa especificidad? Receptor LB Cadena pesada región variable región constante V D J m d Algunas combinaciones posibles
Cuántos epitopes diferentes puede reconocer un LB?
Cada clon de LB reconoce un epitope distinto específicamente P A A X B B Z N Z T Selección clonal
Hay pocos linfocitos (vírgenes) específicos para un determinado Ag (diferencia con células de la inmunidad innata)
Concentrar Ag en sitios donde puedan encontrar linfocitos específicos para el mismo (órganos linfoides 2arios) Ganglios linfáticos o linfonódulos (linfa) Bazo (sangre)
Recirculación de linfocitos
ACTIVACIÓN DEL LT CD4+
Activación previa del LT
Endocitosis, procesamiento y presentación del Ag por el LB Reconocimiento del Ag a través del BCR Ag Internalización del Ag y degradación a péptidos Unión de péptidos a mmhc II y transporte a superficie celular péptido + mmhc II BCR LB C. Lützelschwab, 2005
Células Presentadoras de Ag profesionales (mmhc II) (y mmhc I) Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B Captación específica del Ag C. Lützelschwab, 2005
Receptor para Ag del linfocito B Ag Co-receptor: CD-19 CD-21 (CR2) epitope CD-81 (TAPA-1) C3d (complemento) TRANSMISIÓN DE SEÑALES
Endocitosis, procesamiento y presentación del Ag por el LB Reconocimiento del Ag a través del BCR Ag Internalización del Ag y degradación a péptidos Unión de péptidos a mmhc II y transporte a superficie celular péptido + mmhc II BCR LB
La parte del antígeno reconocida por cada linfocito diferente es el epitope. Los antígenos contienen epitopes reconocidos por LB y LT Epitope B N C Epitopes T
C. Lützelschwab, 2005
ACTIVACIÓN DE LT Y LB
Células dendríticas foliculares LB en reposo CENTRO GERMINAL Zona del manto Linfonódulo Zona oscura Zona clara basal Zona clara apical Proliferación de LB e hipermutación somática Selección de LB con BCR de mayor afinidad (unión a Ag presente sobre cél. dendríticas foliculares) Generación células de memoria y cél. plasmáticas. Cambio isotípico
ZONA CLARA Cambio isotípico y producción de cél. de memoria y cél. plasmáticas Célula de memoria Icosomas Célula plasmática LB seleccionado ZONA CLARA Selección de LB de alta afinidad Célula dendrítica folicular Complejos Ag-Ac Apoptosis ZONA OSCURA Alta afinidad Baja afinidad Apoptosis Macrófago Mutación somática LB activado
Regiones determinantes de complementariedad con el Ag
ZONA CLARA Cambio isotípico y producción de cél. de memoria y cél. plasmáticas Célula de memoria Icosomas Célula plasmática LB seleccionado LTh folicular ZONA CLARA Selección de LB de alta afinidad Célula dendrítica folicular Complejos Ag-Ac Apoptosis ZONA OSCURA Alta afinidad Baja afinidad Apoptosis Macrófago Mutación somática LB activado
Las células dendríticas foliculares: - Expresan receptores para el complemento y para Fc - NO son células presentadoras de Ag - NO expresan mmhc II
CAMBIO ISOTÍPICO EL CAMBIO DE ISOTIPO ESTÁ GUIADO POR INTERLEUQUI- NAS Célula plasmática
Cambio de isotipo
Por qué decimos que es una rta. específica?
Los anticuerpos: receptores solubles de antígenos (Cap. 14 Tizard). -Ac son sintetizados por las células plasmáticas. Las células plasmáticas NO POSEEN BCR. El BCR está en los LB. - síntesis proteica de Ac y del BCR parten de diferente molde (ARN m )
Por qué decimos que hay memoria inmunitaria? Qué pasa la 2da. vez que entra el mismo Ag?
C. Lützelschwab, 2005
LB Período de latencia Magnitud de la respuesta Rta. primaria virgen 4-7 días variable (según Ag) Rta. secundaria de memoria 1-3 días 100-1000 veces mayor Isotipo predominante IgM IgG Afinidad de los Ac baja alta
Hay Ag que generan una rta. humoral diferente?
La composición química determina dos tipos de antígenos muy diferentes Antígenos T dependientes (Ag TD): La producción de Ac requiere la ayuda de LTh (proteínas) Antígenos T independientes (Ag TI): La producción de Ac no requiere la ayuda de LTh (Ag poliméricos con epitopes repetitivos)
Antígeno T independiente LB
Células dendríticas foliculares LB en reposo CENTRO GERMINAL Zona del manto Linfonódulo Zona oscura Zona clara basal Zona clara apical Proliferación de LB e hipermutación somática Selección de LB con BCR de mayor afinidad (unión a Ag presente sobre cél. dendríticas foliculares) Generación células de memoria y cél. plasmáticas. Cambio isotípico
ETAPAS DE LA RTA. INMUNITARIA ADAPTATIVA Inducción Reconocimiento y Captura Procesamiento Presentación Reconocimiento por LT y LB y selección de clones Activación Expansión clonal Diferenciación Efectora
Qué funciones cumplen los Ac? Dónde? Cómo?
NEUTRALIZACIÓN DE VIRUS (IgM, IgG, IgA) VIRUS RECEPTOR CÉLULA
NEUTRALIZACIÓN DE TOXINAS (IgM, IgG, IgA) TOXINA RECEPTOR CÉLULA
Lámina propia TRANSPORTE DE IgA EXCLUSIÓN INMUNITARIA (IgA)
OPSONIZACIÓN POR ANTICUERPOS (IgG) Ac
Receptores del neutrófilo Receptores del Neutrófilo CD 14 FcRs CR1, CR3 y CR4 IL-8R Receptor para Productos Bacterianos Receptores del Macrófago Receptores del macrófago CD 14 Receptores de Anticuerpos FcRs CR1, CR3, CR4 Receptores de C Manosa- Fucosa R. de detritos
ACTIVACIÓN DE COMPLEMENTO POR VÍA CLÁSICA (IgM,IgG)
CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE Ac (IgG, IgE) Anticuerpo
IgE Daño Eosinófilo Inflamación Mastocito
Eliminación de complejos inmunitarios solubles: Complejo Ag-Ac Activación del sistema de complemento Generación de C3b que se deposita sobre el complejo Unión del complejo al CR1 expresado sobre los eritrocitos Transporte (por los eritrocitos) al hígado y al bazo Eliminación de los complejos por las células de Kupffer y los macrófagos esplénicos C. M Lützelschwab, 2006
Inmunidad innata vs adaptativa Innata Adaptativa Células iguales en una misma población Especificidad limitada Actividad Inmediata No tiene memoria Corta duración Células diferentes en una misma población Es específica Actividad tardía Tiene memoria Larga duración C. M Lützelschwab, 2006
Bibliografía recomendada: Fainboim, L; Geffner, J. Introducción a la Inmunología Humana. 6ta Ed (2011) Editorial Médica Panamericana Tizard, IR. Inmunología Veterinaria. 8va Ed. Abbas, AK; Litchman, AH. Cellular and Molecular Immunology. 6ta o 7ma Ed. Murphy, K; Travers, P.; Walport, M. Inmunobiología de Janeway. 7ma Ed. Tizard, IR. Veterinary Immunology. 9 Ed. 2012
INMUNIDAD ADAPTATIVA HUMORAL PREGUNTAS PARA TRABAJAR EN CLASE 1) Realice un esquema de una molécula de IgG y otro de una IgM. En cada uno de ellos indique: a) los sitios de unión al Ag b) las cadenas livianas c) las cadenas pesadas d) las porciones variables de las cadenas e) las porciones constantes de las cadenas f) la región Fc 2) Por qué un LB que reconoció un Ag T-dependiente sólo puede recibir colaboración de un LT que reconoce al mismo Ag? El LT tiene que reconocer el mismo epitope que reconoce el LB? Complemente la explicación realizando un esquema. 3) Compare el número de linfocitos específicos para un Ag T-dependiente cuando ingresa por 1ª vez con respecto a la 2ª vez, y el nivel y la afinidad de los Ac que se generan en cada una de las respuestas. Por qué una respuesta secundaria es más eficaz? 4) En qué se diferencia la respuesta a un Ag T-independiente de la que ocurre frente a un Ag T-dependiente? Por qué? 5) Esquematice 2 funciones que cumplen los Ac, indicando el Ag, identificando las porciones del Ac que participan y las interacciones con otros componentes del organismo (células o moléculas).
Otras preguntas adicionales: 1) Por qué una respuesta humoral 2 aria es más eficaz que una 1 ria? 2) Qué tipo de Ag (T-dependiente o T-independiente) es capaz de provocar una rta. humoral en la cual queda memoria frente a ese Ag? Por qué? En qué consiste esa memoria? 3) Describa cómo participan los Ac en la destrucción de una bacteria extracelular. 4) Discuta si la siguiente respuesta es válida: Los Ac, por ejemplo IgG, son capaces de neutralizar toxinas, impidiendo la unión a sus receptores.