Tecnología Farmacéutica II Recubrimiento de comprimidos a) Introducción El recubrimiento de comprimidos como así también de otras formas farmacéuticas sólidas es un proceso donde se aplica un material de cobertura de naturaleza variable sobre el exterior de la formulación con el objeto de aportar ciertas ventajas sobre los sistemas no recubiertos. El proceso de recubrimiento es ampliamente usado en el desarrollo de formas farmacéuticas. En muchos casos la cubierta aplicada no tiene influencia sobre la farmacoterapia ya que solo se busca mejorar el aspecto del comprimido. No obstante, el hecho de enmascarar sabores desagradables implica de por sí un aumento de la aceptación por parte del paciente y consecuentemente una mayor adhesión al tratamiento. Sumado a esto, actualmente se introducen en el mercado formas farmacéuticas con cubiertas funcionales, con fines que van desde la protección del activo (cubiertas entéricas) hasta la modificación de los perfiles de liberación. El desarrollo de nuevas maquinarias y la aparición de nuevos materiales de cobertura prometen un avance sostenido de esta técnica para el futuro inmediato. Actualmente, la tecnología de recubrimiento no solo alcanza a los comprimidos sino que se utiliza en sistemas multiparticulados y cápsulas de liberación modificada. Existen actualmente tres tipos de recubrimiento: Recubrimiento pelicular Recubrimiento con azúcar Recubrimiento por compresión El primero de estos tipos de cobertura es actualmente el más utilizado y prácticamente todos los productos recubiertos que se incorporan al mercado farmacéutico son manufacturados con un sistema pelicular. De todos modos, cabe aclarar que el recubrimiento con azúcar es el sistema tradicional y no ha sido objeto de grandes mejoras tecnológicas en los últimos tiempos. Sin embargo, en la producción total de comprimidos recubiertos aun tiene un valor comercial importante (Fig. 1). Figura 1: Comprimidos con cubierta. Razones para recubrir un comprimido Las razones por las cuales se decide recubrir un comprimido son variadas y pueden ser resumidas en los siguientes puntos: 1- Los componentes de la formulación a menudo pueden necesitar ser protegidos de agentes externos como pueden ser la luz y la humedad. 2- En algunas ocasiones los fármacos poseen sabor desagradable que la cubierta puede enmascarar, por otro lado es también un factor importante a destacar que los comprimidos recubiertos suelen ser más fáciles de tragar por parte del paciente. 3- El recubrimiento puede disimular diferencias de color entre diferentes lotes de un mismo producto, lo cual puede llevar a una desconfianza por parte del consumidor.
Los puntos 2 y 3 a pesar de su simpleza pueden facilitar el cumplimiento del tratamiento. 4- La cubierta en ciertos casos tiene un valor cosmético en la formulación, es decir, mediante el uso de colorantes o agentes que aumenta el brillo de los comprimidos, los mismos pueden ser más atractivos o reforzar aspectos relacionados al marketing. 5- El color del comprimido facilita la identificación de los productos por parte del fabricante, el farmacéutico y el paciente. 6- Los comprimidos recubiertos facilitan la manipulación en los equipos de llenado y envasado de alta velocidad. Además poseen una mayor resistencia mecánica que los comprimidos sin recubrir. 7- La cubierta puede ser funcional, es decir, puede tener propiedades de liberación modificada, protegiendo el fármaco de la degradación en algún sitio específico del organismo o viceversa, protegiendo al organismo del efecto local del fármaco. b) Recubrimiento Pelicular Como se mencionó anteriormente esta es la técnica mas utilizada en la actualidad. Descripción del proceso: el recubrimiento pelicular implica el depósito, en forma general por un proceso de vaporización, de una película fina de un polímero que rodea al núcleo del comprimido. Para este propósito se pueden usar los equipos rotacionales tradicionales (pailas, ver Figura 2) pero en mayor medida se suelen utilizar equipamientos de alta eficiencia (lechos fluidos, ver Figura 3). Figura 2: Paila utilizada a escala industrial. Figura 3: Lecho fluido El líquido de recubrimiento (en solución o suspensión) contiene un polímero junto a otros componentes como pigmentos y plastificantes. El líquido se vaporiza o bien sobre el lecho de comprimidos rotatorios o en lecho fluido. Las condiciones de secado permiten eliminar el disolvente dejando un depósito fino del material alrededor de cada núcleo de comprimido. Si bien los componentes de líquido de recubrimiento son el solvente, el plastificante, los pigmentos y el polímero, este último es el que en definitiva trasladará sus propiedades al recubrimiento. De ahí
que deba tener propiedades tales como: I) solubilidad, II) viscosidad, III) permeabilidad y IV) propiedades mecánicas. La solubilidad podrá variar según el tipo de cobertura deseada desde una altamente acuosa en comprimidos de liberación inmediata a una intermedia o baja en comprimidos de liberación modificada. En el caso de cubiertas gastroresistentes la solubilidad dependerá del ph del medio. La viscosidad en general deberá ser baja para poder facilitar su vaporización en los sistemas industriales comúnmente utilizados. La permeabilidad requerida también será variable de acuerdo a las necesidades a subsanar con el proceso de recubrimiento. Las propiedades mecánicas por cierto deben ser las adecuadas para que la formulación final pueda soportar las tareas de manipulación de los comprimidos hasta su envasado final. Entre los polímeros más utilizados para la cobertura de comprimidos se pueden citar los derivados de la celulosa (hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa) y los copolímeros del aminometracrilato. b) Requisitos básicos del proceso de recubrimiento pelicular son: a) Medios adecuados de atomización del líquido vaporizado para su aplicación sobre los comprimidos a recubrir. b) Mezcla y agitación adecuadas del lecho de comprimidos. El recubrimiento con vaporización se basa en que cada núcleo atraviese el área de vaporización, procedimiento distinto al de recubrimiento con azúcar, donde cada aplicación se dispersa de comprimido en comprimido antes del secado. c) La entrada de calor suficiente. De esta manera se proporciona el calor necesario para la evaporación del disolvente, lo que es particularmente importante en la coberturas con solvente acuoso. d) Buena ventilación para eliminar el aire cargado de polvo y disolvente. c) Características ideales de los comprimidos con cubierta pelicular Los comprimidos recubiertos deben mostrar una cobertura homogénea de la película y el color. No deben aparecer desgastes de los bordes o coronas, los logotipos y las ranuras de división deben ser claros y no estar recubiertos. Obviamente el comprimido final debe cumplir con todas las normas de calidad preestablecidas. d) Recubrimiento con azúcar El recubrimiento con azúcar es considerado el método tradicional de recubrimiento e implica la aplicación secuencial de soluciones de sacarosa sobre los comprimidos mediante la utilización de equipos adecuados. Las pailas, (figuras 1a y 1b) han sido extensamente utilizadas para la aplicación manual de soluciones azucaradas, aunque en la actualidad existen diferentes equipamientos que permiten la automatización del proceso. En la tabla 1 se comparan ambos métodos de cobertura, el pelicular y el de azúcar. Tabla 1 Principales diferencias entre los recubrimientos con azúcar y pelicular. Características Recubrimiento con azúcar Recubrimiento peculiar Comprimidos -Aspecto -Redondeados con un alto grado de brillo -Retiene el color del núcleo original. Habitualmente no son tan brillantes como los recubrimientos con azúcar
-Aumento de peso del comprimido por los materiales de cobertura -Logos o ranuras del comprimido - Otras formas farmacéuticas sólidas 30-50% 2-3% No es posible Recubrimiento posible pero de poca importancia en la industria. Es posible El recubrimiento de micropartículas es muy importante en formas de liberación modificada. Proceso -Etapas Proceso de varias etapas Habitualmente una sola etapa Tiempo medio de recubrimiento 8 horas como mínimo 1,5-2 horas del lote Recubrimientos funcionales No suele ser aplicable al recubrimiento entérico Fácilmente adaptable a la liberación controlada. e) Etapas en la producción de comprimidos recubiertos con azúcar Este proceso involucra varias etapas que se puede dividir en los siguientes pasos: Sellado de los núcleos de los comprimidos Sub-recubrimiento. Alisamiento Coloración Pulido Impresión Inicialmente, los comprimidos que serán posteriormente recubiertos se sellan mediante la aplicación de un polímero impermeable al agua, precisamente para evitar la entrada de esta en su interior. Para que el comprimido obtenga ese perfil típico redondeado de los comprimidos recubiertos con azúcar, los mismos deben ir recibiendo capas sucesivas de la solución azucarada. La ganancia de peso también se debe a la incorporación de agentes formadores de masa (sub-recubrimiento) a las soluciones de sacarosa tales como el carbonato de calcio o el talco. También es común agregar una goma como por ejemplo la arábiga. Después de esta etapa los comprimidos han ganado masa pero tiene un perfil rugoso que se alisa mediante la aplicación de capas de jarabe de sucrosa sin ningún aditivo. La siguiente etapa es la coloración, la cual es indispensable para este tipo de cobertura. A continuación de la coloración los comprimidos son generalmente sometidos a un proceso de lustrado mediante la utilización de ceras que pueden ser de distinto origen tales como la de abeja o la carnauba. La parte final del proceso puede incluir la impresión por parte del fabricante de logos identificatorios. f) Características ideales de los comprimidos recubiertos con azúcar Desde ya como primer requerimiento, los comprimidos deben cumplir con las especificaciones de producto terminado y con cualquier otro requisito oficial. Lo ideal es que este tipo de comprimidos tengan los bordes perfectamente redondeados y lisos con una cobertura de color homogénea. Por otra parte se suele afianzar las características estéticas del comprimido con un gran brillo. Las identificaciones deben ser diferenciables, sin manchas o fracturas debidas a la impresión.
g) Recubrimiento por compresión La tecnología del recubrimiento por compresión difiere radicalmente de las técnicas antes descriptas para el recubrimiento pelicular o por azúcar. El recubrimiento por compresión implica la compactación de un material granular rodeando a un núcleo ya preformado usando un equipo de compresión similar utilizado para la elaboración del núcleo. En la actualidad este tipo de metodología se utiliza para separar materiales químicamente incompatibles entre si. A menudo cuando el contacto de las dos capas sigue siendo problemático es posible realizar un comprimido recubierto de tres capas con una intermedia inerte. Las desventajas de este proceso radican en la relativa complejidad de las maquinas utilizadas para la manufactura de este tipo de comprimidos recubiertos. h) Recubrimientos funcionales Todos los recubrimientos descriptos anteriormente han sido originalmente desarrollados para mejorar aspectos como mal sabor, falta de identificación o facilitar la administración por vía peroral de las formas farmacéuticas. No obstante, existen actualmente un gran número de recubrimientos que presentan propiedades relevantes tanto desde el punto de vista farmacotécnico como biofarmacéuticos tales como cubiertas entéricas o de liberación modificada. i) Recubrimientos para liberación controlada Los recubrimientos peliculares son una forma muy eficaz de lograr la liberación controlada de los fármacos desde comprimidos o desde sistemas multiparticulados. Después del recubrimiento, las multipartículas se introducen en cápsulas de gelatina dura o a veces se comprimen directamente por un proceso que evita la rotura de la película de cobertura. j) Recubrimiento entérico Tabla 2: Recubrimiento entéricos: metodologías Recubrimiento pelicular Los polímeros entéricos mencionados pueden formar una película directamente en el proceso de recubrimiento pelicular. El peso del polímero entérico debe ser suficiente para garantizar la eficiencia del efecto entérico buscado, normalmente la carga de polímero es el doble o el triple de la requerida para un recubrimiento normal (cosmético). Recubrimiento con azúcar En el paso de sellado se modifica para incluir uno de los polímeros entéricos en cantidad suficiente para aprobar la prueba entérica de disgregación. Los pasos de sub-recubrimiento y consiguiente recubrimiento siguen el mismo proceso convencional del recubrimiento con azúcar. Los polímeros utilizados en estos casos para el recubrimiento poseen solubilidad o permeabilidad limitada al agua, como etilcelulosa y derivados modificados del acrilato. Para lo comprimidos de liberación controlada se prefieren las multipartículas, conocidas habitualmente como microesferas, con respecto a los comprimidos convencionales que no se disgregan, debido a varios factores: Su pequeño tamaño (habitualmente, 0,7-2 Mm.) les permite atravesar el esfínter pilórico estenosado y distribuirse a lo largo del tracto gastrointestinal disminuyendo las posibles variaciones de absorción por influencia de fluctuaciones en el vaciado gástrico. Los comprimidos convencionales pueden alojarse en sitios específicos del tracto gastrointestinal provocando procesos ulcerativos que pueden ser evitados mediante la utilización de partículas recubiertas. En el caso de que una microesfera fracase en su
mecanismo de liberación lenta no se expone al paciente a un proceso de sobredosificación, lo cual puede ocurrir en el caso de comprimidos de liberación modificada que a menudo poseen cantidades de fármacos superiores a las normales. k) Tipos de sistemas multiparticulados Granulados: Se producen en equipos de granulación modificados, pasándose el granulado conteniendo el fármaco a través de una malla u otro dispositivo a presión (extrusión) para formar pequeños gránulos que después adquieren la forma esférica. Perlas de azúcar (non-pareils): Se trata de esferas de sacarosa que se recubren con el fármaco más un adhesivo y un polímero hidrosoluble. Después de su formación y secado, pueden recubrirse con el polímero de liberación modificada. Después de la liberación de las microesferas desde la cápsula o comprimidos, el fármaco se libera con un patrón definido en el tiempo. Los mecanismos que operan este patrón pueden ser la difusión, la erosión y la ósmosis. l) Recubrimiento entérico Ésta técnica se utiliza para proteger el núcleo del comprimido, de forma que no se disgregue en el medio ácido del estomago por las siguientes posibles razones: Impedir que se degraden principios activos inestables en el medio ácido. Proteger a la mucosa del estómago del efecto irritante de algunos fármacos. Facilitar la absorción de un fármaco que se absorbe preferentemente en porciones distales del tracto gastrointestinal. Los polímeros más comúnmente utilizados para este tipo de cubiertas son le celulosa ftalato acetato, el polivinil acetato ftalato y derivados del acrilato. Como estos polímeros poseen grupos libres carboxilos en su estructura, tiene un perfil de disolución diferencial según el ph, que permiten incrementos bruscos de solubilidad a phs específicos como 5,2 en el caso de la celulosa ftalato acetato. El recubrimiento entérico se puede obtener tanto con las técnicas de recubrimiento pelicular como con el método tradicional con azúcar. En la tabla 2 se describen las diferencias entre los dos procesos para lograr la cubierta entérica. ll)- Bibliografía - Aulton, M.E. (2004). Pharmaceutics. The science of dosage form design. Churchill Livingstone, New York. - Vila Jato JL. Tecnología farmacéutica. Vol. I: Aspectos fundamentales de los sistemas farmacéuticos y operaciones básicas. Madrid: Síntesis; 1997. - Vila Jato JL. Tecnología farmacéutica. Vol. II: Formas farmacéuticas. Madrid: Síntesis; 1997. - Real Farmacopea Española. (2005). Editorial Zarzosa, Madrid España. - Farmacopea Argentina VII edición. Volumen I. -Gennaro AR. (Ed.) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20.ª ed. Easton: Mack Publishing Company; 2000. Mg Farm Adriana Ordoñez