Distribucion de tamaño de particula Intervalos de Clase (µm)

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1 COORDINADOR: Alonso Núñez, María Macarena COMPONENTES 1. Alonso Núñez, María Macarena 5. Santías Amor; Cristina 2. Gragea Álvarez, Irene 6. Velásquez Mora, Cristina 3. Minchón Gallardo, Luna 4. Ríos Rosas, Juan José TÍTULO. Nuevas formas farmacéuticas para la utilización de Nifedipino como vasodilatador de urgencias. DESCRIPCIÓN. Al departamento de desarrollo e investigación de medicamentos, Nuevas Soluciones S.L., llega un estudio de mercado en el que se valora la posibilidad de formular nuevas formas farmacéuticas para la utilización del Nifedipino como vasodilatador de urgencias. En los estudios de preformulación se determina que el principio activo (materia prima) pertenece a la clase II del BCS por lo que presenta baja solubilidad y alta permeabilidad. Así mismo se detectan dos formas polimorfas: Polimorfo A: es metaestable debido a su sensibilidad a temperaturas mayores de 90º C, con forma esférica y resistente a variaciones de ph. Polimorfo B: es sensible a variaciones de ph, forma acicular, producido por transición polimórfica a temperaturas mayores de 90º C. Por sus adecuadas características se selecciona la forma A que presenta además una dureza moderada, poca friabilidad y una elevada abrasividad. En el control de calidad del principio activo de partida se lleva a cabo una tamización en cascada con tamices de placa agujereada con luces de malla de 0,50, 70, 90, 110, y 200 µm obteniéndose la siguiente distribución de tamaño de partícula: Distribucion de tamaño de particula Frecuencia % Intervalos de Clase (µm) De ella se deduce una distribución unimodal con mayor frecuencia en el rango de [50-70 µm]. En la búsqueda de formas farmacéuticas de urgencias para vehiculizar el principio activo se desecha la posibilidad de la formulación por vía parenteral debido a su escasa solubilidad, por lo que se opta por la formulación de un comprimido sublingual. Con el objetivo de adecuar la solubilidad del fármaco a la vía de administración se opta por disminuir su tamaño de partícula hasta los 10 µm. Debido a sus características de dureza, friabilidad y abrasividad se selecciona como equipo pulverizador un molino de bolas con los siguientes requerimientos técnicos, para que predomine el mecanismo de impacto: Carga de bolas 50% de volumen Carga de principio activo 1/3 de volumen Velocidad de giro 70% de la velocidad critica

2 Tamaño de bolas 15 gramos Volumen de molino 1 metro cúbico Velocidad crítica 200 rpm Régimen de funcionamiento continuo Luz de malla de salida 10 µm Se observa la necesidad del control de la temperatura para que no supere los 90 º C y se modifique el polimorfo elegido. Durante el proceso de pulverización se observa la siguiente evolución de distribución de tamaño de partículas, determinándose un tiempo óptimo de pulverización de 6 minutos: Para la formulación de los comprimidos sublinguales se requieren los siguientes excipientes de acuerdo a las características del principio activo y el mecanismo de compresión seleccionado (compresión directa en maquina rotatoria): Manitol diluyente Carbopol disgregante Estearato de magnesio deslizante, antiadherente y lubricante. Estos se seleccionan con tamaño de partícula similares al pulverizado y tienen densidades del mismo orden. Debido a la baja proporción del principio activo que requiere la formula se opta por un mezclado por etapas en mezclador estático cónico con agitación interna, en el que predominan los procesos de convección y difusión. Se establece el siguiente control de calidad del proceso mediante la determinación del tiempo óptimo necesario para obtener una mezcla homogénea. Nº de muestras Tiempo (h) % CV Las muestras se obtuvieron de distintas zonas del mezclador evitando en todo momento la segregación de las partículas. Del análisis de estos datos se determina un tiempo óptimo de mezclado de 15 minutos. Se aprecia la necesidad de reducir el contenido de humedad de la formulación para evitar posteriores problemas durante el proceso de compresión directa, toda vez que ésta es del 15 %, con el fin de reducirla a un 4%. Para ello se selecciona un equipo de desecación de lecho fluido en el que predomina el mecanismo de convección; así mismo se hace necesario la aplicación de una toma de tierra para evitar el riesgo de explosión derivado de la energía electrostática producida por el roce entre las partículas.

3 La determinación del contenido en humedad como control de calidad del proceso se realiza mediante técnicas de pesada antes y después de la desecación. Una vez obtenida la muestra homogénea y desecada del polvo, se procede a su compresión directa en maquina rotatoria donde se ajusta la cámara de compresión para obtener comprimidos de forma lenticular y fácilmente dispersables. Por último se realizan controles de calidad de los comprimidos: de dureza, disgregación, friabilidad, contenido en principio activo, ; antes de proceder a su acondicionamiento en envases blister que los mantengan preservados de la humedad.

4 Principio activo: Nifedipino BCS II Moderadamente duro Poco friable. Alta abrasividad TAMIZACIÓN: EN CASCADA CON VIBRACIÓN (5, 70, 90,100) PULVERIZACIÓN: MOLINO DE BOLAS Velocidad de giro 70% de la crítica Tamaño de bolas 15 gramos Volumen de molino 1 metro cúbico Velocidad crítica 200 rpm Luz de malla de salida 10 µm MEZCLADO: MEZCLADOR ESTÁTICO CÓNICO CON AGITACIÓN INTERNA: P.A.+ excipientes (carbopol, estearato de Mg, manitol). Tiempo óptimo de mezclado 15 min DESECACIÓN: LECHO FLUIDO Humedad inicial 15% Humedad final 4% COMPRESIÓN DIRECTA: MÁQUINA ROTATORIA COMPRIMIDO BUCODISPERSABLE LENTICULAR

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