11 Número de publicación: Int. Cl.: 74 Agente: Arias Sanz, Juan

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 9/16 (06.01) A61K 9/ (06.01) A61K 38/11 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Método para preparar una forma farmacéutica sólida de desmopresina. 73 Titular/es: Ferring B.V. Polaris Avenue JX Hoofddorp, NL 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Wannerberger, Kristin; Lindner, Hans; Olsson, Lars-Erik y Svensson, Ann Elisabeth 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Arias Sanz, Juan ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCIÓN Método para preparar una forma farmacéutica sólida de desmopresina. Campo de la invención La presente invención se refiere a un método novedoso para la preparación de una forma farmacéutica sólida de desmopresina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Antecedentes La desmopresina, también conocida como ddavp, es un nonapéptido y el principio terapéuticamente activo (como su sal de acetato) en el producto farmacéutico Minirin, que se comercializa, entre otros, como un atomizador nasal y como una formulación en comprimidos. La desmopresina se utiliza principalmente en el tratamiento de enuresis nocturna primaria, es decir, mojar la cama, en los niños, pero también está aprobada para el tratamiento de nocturia y diabetes insipidus. La primera introducción en el mercado de la formulación en comprimido fue en Suecia en La composición de la forma en comprimido comercializada de desmopresina ha seguido siendo la misma hasta la fecha. La forma en comprimido de desmopresina se dio a conocer primeramente como se explica en la patente de US Las autorizaciones de comercialización concedidas posteriormente se refieren a un comprimido en el que, entre otros, los componentes de manitol, talco y celulosa ejemplificados en el documento US se sustituyen por almidón de patata. Además del acetato de desmopresina y al almidón de patata, los componentes actuales del comprimido son lactosa, polivinilpirrolidona (PVP), y estearato de magnesio, que forman juntos un comprimido homogéneo obtenido por compresión a partir de un granulado. Esta composición se da a conocer, entre otras cosas, en la publicación WO 03/94886 A1 (véase la página 28). Dado que la desmopresina es un nonapéptido que contiene un puente disulfuro, siempre se debe considerar su estabilidad. Las publicaciones representativas que resuelven el problema de la estabilidad de la desmopresina en formulaciones farmacéuticas son los documentos EP 127 A1, EP A1 y EP 7122 A1. Hasta la fecha se ha preparado un granulado que contiene desmopresina en un procedimiento de granulación húmeda que incluye una secuencia de varias etapas de tamizado y mezclado llevadas a cabo a temperatura y humedad ambientales, seguidas por secado (véase el ejemplo 1 en el presente documento). Uno de los objetivos de ese procedimiento es mantener a un nivel mínimo las fuerzas de cizallamiento a las que se puede someter la desmopresina. Las desventajas principales de este procedimiento son que lleva mucho tiempo y que requiere mucha mano de obra. La publicación WO 97/1297 A1 (ejemplos 6 y ) da a conocer un método de granulación húmeda para la preparación de un sistema de administración oral para la desmopresina. Debido a que se utiliza una mezcla de agua y etanol como el líquido de granulación en la preparación del granulado de la técnica anterior, el comprimido resultante inevitablemente contiene residuos de disolvente, normalmente del al 6% de agua, y el 0,1% de etanol (porcentaje en peso). La eliminación completa de los residuos de disolvente mediante secado es poco práctica, debido a que las condiciones para un secado completo de las formas farmacéuticas sólidas tienden a ser demasiado costosas a escala industrial, o potencialmente perjudiciales térmicamente para la desmopresina. El propósito principal del etanol agregado es reducir el tiempo de secado (por medio de un azeótropo). El documento 03/ A1 describe el uso de un copolímero específico como el agente de recubrimiento para un núcleo farmacéutico. El principio activo farmacéutico puede ser, por ejemplo, una hormona peptídica. El recubrimiento puede realizarse utilizando un aparato de lecho fluido. El documento WO 03/ describe la preparación de comprimidos que contienen desmopresina utilizando un procedimiento de granulación húmeda. Es un objetivo de la presente invención superar las desventajas anteriormente mencionadas. Descripción de la invención La presente invención se refiere a un método para la preparación de una forma farmacéutica sólida de desmopresina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende granular la desmopresina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente, vehículo o diluyente, o mezcla de los mismos, en un aparato de granulación de lecho fluido, en el que el granulado resultante que contiene desmopresina es adecuado para su compresión hasta formar un comprimido farmacéuticamente aceptable. Más específicamente, dicho procesamiento comprende proporcionar las condiciones para proporcionar la acción de mezclado y cizallamiento. Dicha granulación comprende normalmente ajustar el flujo de aire fluidizante, el tiempo y la temperatura de procesamiento. La bibliografía convencional (véase Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets, volumen 1, páginas , Eds. H. A. Lieberman, L. Lachman, y J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., Nueva York y Basilea, 1989) enseña que las condiciones implicadas en la granulación de lecho fluido pueden ser perjudiciales, por ejemplo para las enzimas. Más específicamente, el calor y la humedad combinados con el aire y las partículas circulantes en un procedimiento de granulación de lecho fluido generan fuerzas significativas de cizallamiento y abrasión, con el propósito de proporcionar un granulado que tenga las propiedades de flujo ideales para la compresión en comprimidos a escala y velocidad industriales. Tales propiedades de flujo se deben a la estructura de superficie lisa resultante del granulado sometido a estas fuerzas de cizallamiento y abrasión. Es una observación sorprendente que una molécula tan sensible como la desmopresina puede soportar las condiciones de procesamiento de la granulación de lecho fluido. Las ventajas más significativas del método de la presente invención son el corto tiempo de procesamiento, en comparación con la granulación húmeda convencional, y las excelentes propiedades de flujo para la compresión del granulado resultante. La granulación de lecho fluido por sí misma es una tecnología convencional, y se da a conocer extensamente en la diversa bibliografía convencional, tal como Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets, volumen 3, páginas 27-29, Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, y J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., Nueva York y Basilea, 1990), y Pharmaceutics - The science of dosage form design, páginas ; Ed. M.

3 3 ES T3 4 E. Aulton, Churchill Livingstone, Edimburgo, Londres, Melbourne y Nueva York Por consiguiente, la selección apropiada del establecimiento general del equipo y las condiciones de procesamiento está dentro de la capacidad de una persona experta en la técnica de la fabricación de formulaciones farmacéuticas. Los ejemplos de los proveedores comerciales de aparatos adaptados para la granulación de lecho fluido son Aeromatic-Fielder AG, CH (serie Strea) y Glatt GmbH, DE. En una realización preferida del presente método, dicho granulado que contiene desmopresina se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas de: i) proporcionar un polvo que comprende, o que consiste en, al menos un excipiente, vehículo o diluyente, o una mezcla de los mismos; ii) proporcionar un líquido de granulación que contiene un disolvente y desmopresina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente un aglutinante; y iii) poner en contacto dicho líquido de granulación, preferiblemente mediante pulverización, con dicho polvo dentro del aparato, en el que el flujo de aire fluidizante y la temperatura y tiempo de procesamiento se ajustan de una manera simultánea, y opcionalmente también después de hacerse dicho contacto, para proporcionar dicha acción de mezclado y cizallamiento. Las condiciones de procesamiento de la granulación de lecho fluido normalmente también proporcionan el secado mientras continúa la fluidización, es decir, también durante la etapa iii). Las condiciones de procesamiento continuo tras dicho contacto, por lo tanto, proporcionan un secado adicional además de la acción de mezclado y cizallamiento. Como un ejemplo, normalmente se lleva a cabo una operación de pulverización en la granulación de lecho fluido a una tasa de pulverización constante durante un período de tiempo de a minutos. Opcionalmente, se sigue la pulverización mediante condiciones de procesamiento continuas durante de a 2 minutos si se desea una acción de secado, mezclado y/o cizallamiento adicional. Dicho disolvente es preferiblemente agua, lo que es un aspecto particularmente ventajoso de la presente invención. Es de interés que el uso de agua como único disolvente, no obstante mantiene corto el tiempo de secado, mientras que se reducen los riesgos de explosión y la exposición al disolvente orgánico, mientras que se proporciona un granulado de la calidad requerida. Además, el procedimiento de granulación se simplifica al eliminar un componente. El flujo de aire fluidizante se refiere a un flujo de aire que es suficiente para llevar a cabo la fluidización del polvo y el granulado resultante dentro del aparato de granulación de lecho fluido. El flujo de aire requerido depende de varios parámetros, incluyendo el tamaño y la densidad de las partículas. Como un ejemplo no limitativo, el flujo de aire puede estar en el intervalo de desde hasta 2.00 m 3 /hora, preferiblemente de desde hasta 1.00 m 3 /hora. Diferentes escalas operativas requerirán intrínsecamente flujos de aire fluidizante algo diferentes. La selección de un flujo óptimo para la escala operativa en cuestión no es una carga poco práctica para una persona experta en la técnica, debido a que la maquinaria misma requerida en la práctica de la presente invención está comercialmente disponible y, por consiguiente, es de naturaleza convencional. Dicha temperatura de procesamiento está normalmente en el intervalo de desde 2ºC hasta 80ºC, preferiblemente de desde ºC hasta ºC. También se pueden concebir intervalos de temperatura de desde 3ºC hasta ºC y de desde ºC hasta 0ºC. Se prefiere que dicho tiempo de procesamiento esté en el intervalo de desde hasta 2 minutos. Para propósitos prácticos, el procedimiento normalmente se considera completo cuando el granulado formado, que también se seca durante el procedimiento, alcanza un contenido en agua que es esencialmente igual al de dicho polvo que comprende excipiente, vehículo o diluyente. En muchos casos, los términos excipiente, diluyente y vehículo se pueden utilizar de una manera intercambiable, e incluso pueden referirse a una y a la misma sustancia, o a una mezcla de sustancias similares. El uso apropiado y el entendimiento de estos términos son bien conocidos por una persona experta en la técnica. En el presente método, se prefiere que dicho excipiente, vehículo o diluyente, se seleccione de celulosa, almidón y lactosa. Tal como se utiliza en el presente documento, el término celulosa incluye, tomada sola o en mezcla, celulosa limpia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hydroxipropilmetilcelulosa, así como otras variantes de las mismas que se pueden emplear en formulaciones farmacéuticas. Tal como se utiliza en el presente documento, el término almidón incluye, tomado solo o en mezcla, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de arroz, y variantes fraccionadas y/o hidrolizadas con ácido de los almidones anteriormente mencionados, así como otras variantes de almidón que son habituales en las formulaciones farmacéuticas. El tipo de lactosa utilizado es preferiblemente lactosa-α-monohidrato. Como se indicó anteriormente, la presente forma farmacéutica sólida puede comprender de manera opcional al menos otro aditivo normalmente seleccionado a partir de un agente disgregante, aglutinante, lubricante, agente saborizante, conservante, colorante y cualquier mezcla adecuada de los mismos. Ejemplos de los aditivos que se pueden considerar en la práctica de la presente invención se encuentran en Handbook of Pharmaceutical Excipients ; Ed. A. H. Kibbe, 3ª Edición, American Pharmaceutical Association, EE.UU., y Pharmaceutical Press RU, 00. En una realización preferida del presente método, el granulado que contiene desmopresina se comprime hasta formar un comprimido, preferiblemente en un procedimiento en el que se agrega un lubricante al granulado antes de su compresión. Dicho lubricante normalmente se selecciona del grupo que consiste en ácido esteárico, sales o ésteres de ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, óxido de magnesio, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio y talco, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, palmitoestearato de glicerilo y estearilfumarato de sodio, y mezclas de los mismos. Se prefiere más el estearato de magnesio. El contenido de lubricante normalmente es desde el 0,0 hasta el 1,0, preferiblemente desde el 0,2 hasta el 0,0 por ciento en peso de cada unidad de forma farmacéutica sólida. La práctica del presente método preferiblemen- 3

4 ES T te incluye un aglutinante, por ejemplo PVP. Normalmente se emplea una cantidad de aglutinante de desde el 1 hasta el 6 por ciento en peso de cada unidad de forma farmacéutica sólida. En la realización más preferida, dicha forma farmacéutica sólida carece de un recubrimiento entérico. Al eliminar un recubrimiento entérico, se simplifica adicionalmente la preparación de la forma farmacéutica sólida de la presente invención. La forma farmacéutica sólida preparada finalmente, carece preferiblemente de un agente que ejerza capacidad de tamponación a un ph de desde 2 hasta 6. El método de la presente invención proporciona lo más preferiblemente una cantidad de acetato de desmopresina de desde hasta 0 µg por unidad de dicha forma farmacéutica sólida. Dicha forma farmacéutica sólida se selecciona preferiblemente de un grupo que consiste en comprimidos, polvo granulado, pastillas para chupar, grageas y obleas. Lo más preferido es un comprimido. La presente composición farmacéutica en una forma farmacéutica sólida normalmente es un comprimido disponible vía oral disponible. Se puede fabricar un comprimido mediante la compresión de un granulado mediante los procedimientos bien establecidos en la técnica. Los ejemplos del equipo de compresión en comprimidos adecuado son prensas giratorias facilitadas por Elizabeth-Hata International, EE.UU., y Courtoy NV, BE. Para tener una visión general de conjunto de la fabricación en comprimidos farmacéuticos, véase Tabletting (por N. A. Armstrong) en Pharmaceutics - The science of dosage form design, páginas , anteriormente mencionado. A continuación se ilustra la presente invención con mayor detalle. Experimental Ejemplo 1 (comparativo) Preparación de un comprimido que contiene acetato de desmopresina por medio de granulación húmeda Se mezclan lactosa (900 g, Pharmatose M; facilitada por DMV, NL) y almidón de patata (0 g, AmylSolVät; facilitado por Lyckeby Stärkelse AB, SE) en una mezcladora planetaria durante 1 minutos a temperatura ambiente, y se tamiza a través de un tamiz de 1 mm. Se prepara un líquido de granulación que consiste en agua (7 ml) y PVP (13,8 g, Kollidon 2; facilitada por BASF GmbH, DE), al que se agregan acetato de desmopresina (0,7 g; facilitado por PolyPeptide Laboratories AB, SE) y etanol (22 g). Luego se agrega gradualmente el líquido de granulación a la mezcla de lactosa/almidón y se mezcla durante minutos, seguido por un mezclado adicional durante minutos a temperatura ambiente. Tras tamizar (1,4 mm), secar durante aproximadamente horas a ºC, y tamizar adicionalmente (1,4 mm), el granulado obtenido se mezcla con estearato de magnesio (11,3 g, tamizado a 1,0 mm; facilitado por Peter Greven NV, NL), y posteriormente se comprime para formar 7.00 comprimidos utilizando una máquina de compresión en comprimidos de un solo punzón (Fette Exacta 1). Un comprimido preparado habitual para uso comercial contiene 0,1 mg de acetato de desmopresina y es blanco, convexo y ovalado (6,8 x 9,6 mm) con un espesor de 3-4 mm y un peso objetivo de 192 mg. Tiene una superficie lisa sin raspaduras o bordes astillados, y no muestra tendencia a la deslaminación (denominada como formación de capas ). Ejemplo 2 Preparación de un comprimido que contiene acetato de desmopresina por medio de granulación de lecho fluido Se alimentan lactosa (476,6 g, Granulac 1; facilitada por Meggle AG, DE) y almidón de patata (294,6 g, M14; facilitado por KMC, DK) a un aparato de granulación de lecho fluido (Strea 1; facilitado por Aeromatic Fielder AG, DE), y se mezclan durante 2 minutos en un aire fluidizante dirigido hacia arriba a 2 m 3 /hora, a una temperatura establecida de 4ºC. Se prepara un líquido de granulación mediante la disolución de PVP (24 g, Povidona; facilitada por BASF, DE) y acetato de desmopresina (0,80 g; facilitado por PolyPeptide Laboratories AB, SE) en agua (80 g). Entonces se pulveriza el líquido de granulación hacia abajo a una velocidad constante durante 1 minutos sobre la mezcla de lactosa/almidón, mientras que esta última se somete de una forma simultánea a un flujo de aire fluidizante dirigido hacia arriba a 2 m 3 /hora, a una temperatura de 4ºC. Cuando se agrega todo el líquido de la granulación, se mantiene el mismo flujo de aire y la misma temperatura durante minutos adicionales. Luego se tamiza (1,0 mm) el granulado seco obtenido, y se mezcla con estearato de magnesio en polvo (4 g, tamizado a 1.0 mm; facilitado por Peter Greven NV, NL) durante 2 minutos en una mezcladora convencional (AR0E; facilitada por EWREKA GmbH, DE), y posteriormente se comprime para formar comprimidos en una máquina giratoria de compresión de punzón ( 8 mm) (Korsch XL 0; facilitada por Korsch, DE) con un peso objetivo de 0 mg. De esta manera se prepararon comprimidos con una dureza de kp (1 kp = 9,81 N), y conteniendo cada uno 0,2 mg de acetato de desmopresina. Los comprimidos tuvieron una superficie lisa sin raspaduras o bordes astillados, y no se observó formación de capas. 6 4

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Método para la preparación de una forma farmacéutica sólida de desmopresina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende granular la desmopresina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos un excipiente, vehículo o diluyente, o mezcla de los mismos, en un aparato de granulación de lecho fluido, en el que el granulado resultante que contiene desmopresina es adecuado para su compresión hasta formar un comprimido farmacéuticamente aceptable. 2. Método según la reivindicación 1, en el que se utiliza un líquido de granulación que contiene agua como único disolvente. 3. Método según la reivindicación 1, en el que la preparación de dicho granulado comprende ajustar el flujo de aire fluidizante, el tiempo y la temperatura de procesamiento. 4. Método según la reivindicación 3, en el que dicho granulado que contiene desmopresina se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas de: i) proporcionar un polvo que comprende al menos un excipiente, vehículo o diluyente, o mezcla de los mismos; ii) proporcionar un líquido de granulación que contiene un disolvente y desmopresina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente un aglutinante; y iii) poner en contacto dicho líquido de granulación con dicho polvo dentro de dicho aparato, en el que el flujo de aire fluidizante y la temperatura y tiempo de procesamiento se ajustan de una manera simultánea para proporcionar la acción de mezclado y cizallamiento Método según la reivindicación 4, en el que dicho disolvente es agua. 6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 3 -, en el que dicho flujo de aire fluidizante está en el intervalo de desde hasta 2.00 m 3 /hora, preferiblemente de desde a 1.00 m 3 /hora. 7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en el que dicha temperatura de procesamiento está en el intervalo de desde 2ºC hasta 80ºC, preferiblemente de desde ºC hasta ºC. 8. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en el que el tiempo de procesamiento está en el intervalo de desde hasta 2 minutos. 9. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4-8, en el que dicho excipiente, vehículo o diluyente, se selecciona de celulosa, almidón y lactosa.. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que dicho granulado que contiene desmopresina se comprime hasta formar un comprimido, preferiblemente en un procedimiento en el que se agrega un lubricante a dicho granulado antes de la compresión del mismo. 11. Método según la reivindicación, en el que el lubricante es estearato de magnesio. 12. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 4-11, en el que está presente un aglutinante, preferiblemente PVP. 13. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que dicha forma farmacéutica sólida carece de un recubrimiento entérico. 14. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que la forma farmacéutica sólida carece de un agente que ejerce capacidad de tamponación a un ph de desde 2 hasta Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que la forma farmacéutica contiene acetato de desmopresina en una cantidad de desde hasta a 0 µg por unidad de dicha forma farmacéutica