Int. Cl.: 72 Inventor/es: Miller, Richard, A. 74 Agente: Carpintero López, Mario
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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 31/33 (06.01) A61P 2/00 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 96 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Procedimiento para afectar la progresión neurológica. Prioridad: US 339 P US P US 390 P 73 Titular/es: PHARMACYCLICS, Inc. 99 East Arques Avenue Sunnyvale, California , US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Miller, Richard, A. 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Carpintero López, Mario ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid
2 ES T3 Procedimiento para afectar la progresión neurológica. DESCRIPCIÓN Reivindicación de prioridad La presente Solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Internacional PCT Nº PCT/US02/39974, presentada el 12 de diciembre del 02, que reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de Patente de Estados Unidos Nº /339., presentada el 13 de diciembre del 01, la Solicitud Provisional de Patente de Estados Unidos Nº /346.84, presentada el 7 de enero del 02 y la Solicitud Provisional de Patente de Estados Unidos Nº /33.090, presentada el de enero del 02, cuyos contenidos se incorporan por referencia en su totalidad en este documento. 1 Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I para mejorar las funciones neurológicas en pacientes aquejados de cáncer pulmonar sistémico que ha metastatizado el cerebro (metástasis cerebrales) Antecedentes de la invención Se conoce que las metástasis cerebrales son una manifestación secundaria de algunas formas de cáncer sistémico, incluyendo cáncer de mama, cáncer pulmonar, cáncer pancreático, cáncer de piel y cáncer de próstata. A lo largo de los años se ha estudiado el efecto de la radioterapia en el tratamiento de metástasis cerebrales. Chao y col., Cancer, págs (194) describieron un estudio de este tipo. Se ha descrito que varios factores influyen en el grado de respuesta a irradiación. Esos factores incluyen sitio primario y alcance de metástasis, estado de sitio primario, estado neurológico y estado funcional general. Teniendo en cuenta lo anterior, el Grupo Oncológico de Radioterapia realizó dos experimentos de Fase III nacionales aleatorizados. Los resultados de estos experimentos se describieron por Borgelt y col., International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, Vol. 6, págs Entre los resultados, Borgelt y col. describen que el sitio primario del cáncer subyacente, tal como cáncer pulmonar, cáncer de mama, etc., no tenía influencia sobre la respuesta en la categoría de progresión neurológica. De modo similar, el estado del tumor primario y el estado de quimioterapia no tenían influencia sobre el tiempo hasta la progresión neurológica. Se ha observado que el tiempo hasta la progresión neurológica fue más prolongado para pacientes ambulatorios y, en general, para pacientes con el cerebro como el único sitio de metástasis. También se observó que los pacientes con cáncer de mama como el cáncer primario tienen un tiempo más prolongado hasta la progresión neurológica, probablemente porque estos pacientes sobrevivieron más tiempo. Otro criterio de valoración descrito por Borgelt y col. fue la supervivencia en pacientes con metástasis cerebrales. Teniendo en cuenta la supervivencia como el criterio de valoración, el estudio indicó que los pacientes ambulatorios sobrevivieron más tiempo (mediana de 21 semanas) que los pacientes no ambulatorios (12 semanas). Adicionalmente se describió que los pacientes con cáncer de mama, como un grupo, sobrevivieron más tiempo (21 semanas) que los pacientes con cáncer pulmonar (16 semanas). Adicionalmente, Viala y col., Radiology, Vol. 212, Nº 3, págs (septiembre de 1999); y Carde y col., Journal of Clinical Oncology, Vol. 19, Nº 7, págs (abril de 01) describieron que el compuesto de Fórmula I mejoró la función neurológica en pacientes aquejados de metástasis cerebrales y que tenían cáncer de mama, cáncer pulmonar, melanoma y otros cánceres como cánceres primarios. Sumario de la invención El solicitante ha descubierto sorprendentemente/inesperadamente que el compuesto de Fórmula I no mejora significativamente la función neurológica en pacientes aquejados de metástasis cerebrales y una amplia variedad de cánceres sistémicos, como se ha descrito previamente. En lugar de ello, se ha observado que el compuesto de Fórmula I mejora selectivamente la función neurológica en pacientes aquejados de cáncer pulmonar en los que el cáncer pulmonar ha metastatizado al cerebro (metástasis cerebrales). En consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento para retrasar o ralentizar selectivamente la progresión neurológica en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar, que comprende administrar al ser humano una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I: 6 2
3 ES T La invención también proporciona un procedimiento para prolongar selectivamente el tiempo hasta la progresión neurológica en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar, que comprende administrar al ser humano una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. La invención también proporciona un procedimiento para prolongar selectivamente el tiempo hasta el deterioro de la función de memoria en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar, que comprende administrar al ser humano una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. La invención también proporciona un procedimiento para prolongar selectivamente el tiempo hasta el deterioro de la función ejecutiva en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar, que comprende administrar al ser humano una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. Otro aspecto más de la presente invención proporciona un procedimiento para prolongar selectivamente el tiempo de supervivencia en seres humanos aquejados de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales, que comprende administrar a los seres humanos una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento útil para retrasar/ralentizar selectivamente la progresión neurológica en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento útil para prolongar/mejorar selectivamente el tiempo hasta progresión neurológica en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales. Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento útil para prolongar selectivamente el tiempo hasta el deterioro de la función de memoria en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales. Otra realización de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento útil para prolongar selectivamente el tiempo hasta el deterioro de función ejecutiva en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales. Otra realización más de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento útil para prolongar/mejorar selectivamente el tiempo de supervivencia en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales. Otro aspecto de la presente invención proporciona todos los anteriores usos en los que el medicamento está en forma de una composición inyectable que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Descripción detallada de la invención Como se usan en este documento, las siguientes expresiones tienen el significado dado a menos que se señale específicamente de otro modo. La expresión progresión neurológica incluye un cambio (que pasa de mejor a peor, es decir, empeoramiento) en signos y síntomas clínicamente detectables controlados por el sistema nervioso central (por ejemplo, neuromuscular, central, periférico, autónomo y similares). La expresión función de memoria incluye la capacidad de un paciente de retener información. La expresión función ejecutiva incluye la capacidad de un paciente de reconocer patrones y demostrar capacidades para planificar y organizar. 3
4 ES T3 La expresión valor p describe la probabilidad de que un acontecimiento se atribuya a posibilidad al azar (por ejemplo, p = 0,0 es que el resultado del % de probabilidad se atribuye a posibilidad al azar - el 9% de probabilidad no se atribuye a posibilidad al azar). 1 2 La expresión estadísticamente significativo significa que una observación o un acontecimiento no se atribuye a posibilidad al azar, p= 0,0 o mejor. Como se describe en este documento, el solicitante ha descubierto que el compuesto de Fórmula I proporciona ciertos efectos beneficiosos específicos para un huésped aquejado de cáncer pulmonar en el que el cáncer pulmonar ha metastatizado (propagado) al cerebro del huésped (metástasis cerebrales). Por tanto, se entiende que la presente invención se refiere a procedimientos para tratar, mejorar, retrasar, prolongar y similares, un huésped aquejado de cáncer pulmonar en el que el cáncer pulmonar ha metastatizado (propagado) al cerebro del huésped (metástasis cerebrales). Al contrario que informaciones previas, el compuesto de Fórmula I no proporciona efectos beneficiosos similares para seres humanos que padecen otras formas de cáncer. En consecuencia, el término selectivamente significa que los efectos beneficiosos del compuesto de Fórmula I se producen en un ser humano que tiene cáncer pulmonar. Aunque el ser humano puede tener otros cánceres adicionalmente al cáncer pulmonar, de acuerdo con los procedimientos de la invención, el compuesto de Fórmula I sólo produce efectos beneficiosos que están asociados al cáncer pulmonar. Las expresiones progresión neurológica, función de memoria y función ejecutiva se conocen bien en el campo pertinente; también se conocen bien ensayos y protocolos para medir estos parámetros, como se describe por Mehta y col., en Journal of Clinical Oncology, Vol., Nº 16, págs (1 de agosto del 02). Los siguientes valores específicos ilustran realizaciones representativas de la invención pero no tienen por objeto ser limitantes. Específicamente, el compuesto se puede administrar en forma de una composición inyectable que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Específicamente, los procedimientos de la invención son útiles para tratar seres humanos con cáncer pulmonar que ha metastatizado al cerebro del ser humano antes de la administración del compuesto. Específicamente, los procedimientos de la invención son útiles para tratar seres humanos con metástasis cerebrales conforme a un tumor primario que no se han sometido a otra terapia de cáncer El compuesto de Fórmula I se puede formular como una composición farmacéutica y administrarse a un huésped mamífero, tal como un paciente humano en una diversidad de formas adaptadas a la vía de administración seleccionada, es decir, por vía oral o por vía parenteral, por vías intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea. El compuesto activo también se puede administrar por vía intravenosa o por vía intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o su formulación se pueden preparar en agua, mezcladas opcionalmente con un tensioactivo no tóxico. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Un ejemplo para formular el compuesto activo es como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº La cantidad del compuesto, o una sal activa o un derivado del mismo, requerida para el uso en el tratamiento, no sólo variará con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y el estado del paciente y en última instancia será a criterio del médico o clínico a cargo del caso. En general, una dosis adecuada, por ejemplo, estará en el intervalo de aproximadamente mg/kg a aproximadamente mg/kg por día durante días. La dosificación no necesita realizarse en días consecutivos. El compuesto de Fórmula I se puede usar para ralentizar selectivamente la progresión neurológica en un ser humano aquejado de metástasis cerebrales de cáncer pulmonar. Específicamente, el compuesto de Fórmula I puede mejorar el tiempo total hasta progresión neurológica, progresión de función de memoria, progresión de función ejecutiva y/o disminuir muerte con evidencia de progresión neurológica. A continuación se ilustrará la invención mediante los siguientes Ejemplos no limitantes. Ejemplos El compuesto de Fórmula I se puede preparar como se resume en la Patente de Estados Unidos Nº Ejemplo 1 Se trataron pacientes con metástasis cerebrales administrando el compuesto de Fórmula I en combinación con Radioterapia de Cerebro Completo (WBRT) (este grupo de pacientes se denomina en lo sucesivo en este documento 4
5 ES T3 Grupo Experimental). Se observó que el tiempo total hasta Progresión Neurológica, como se ha observado y descrito por investigadores clínicos, mejoró significativamente en pacientes con cáncer pulmonar como el cáncer primario. Los resultados se tabulan a continuación. TABLA I Tiempo hasta Progresión Neurológica El control en la anterior tabla (y también como se denomina en lo sucesivo en este documento) es el grupo de pacientes a los que sólo se administra WBRT. El compuesto de Fórmula I se representa por MGd en la anterior tabla. Cáncer extrapulmonar incluía cáncer de mama, melanoma y otros cánceres. Ejemplo 2 La función neurocognitiva se estudió evaluando ensayos de Función de Memoria y Ejecutiva como se describe por Mehta y col., en Journal of Clinical Oncology, Vol., Nº 16, págs (1 de agosto del 02). A continuación se muestra la mejora en el ensayo de Memoria en el Grupo Experimental de pacientes a diferencia del grupo de Control: TABLA II Función de Memoria más Función Ejecutiva (Razón de riesgo) El Grupo Experimental mostró un efecto estadísticamente significativo en pacientes con Cáncer Pulmonar por la función de Memoria y Ejecutiva (p = 0,0626; Razón de Riesgo 1,79). Una razón de riesgo de 1,79 indica que la Función de Memoria y Ejecutiva en pacientes con cáncer pulmonar aquejados de metástasis cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente debido a las metástasis cerebrales) 1,79 veces (o el 79%) más que en pacientes que sólo recibieron WBRT. La Función de Memoria y Ejecutiva en pacientes con cáncer extrapulmonar aquejados de metástasis cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente debido a las metástasis cerebrales) 0,6 veces (o el 3%) menos que en pacientes que sólo recibieron WBRT. Adicionalmente, en su totalidad, la Función de Memoria y Ejecutiva en pacientes con cáncer pulmonar y extrapulmonar aquejados de metástasis cerebrales duró (o no se vio
6 ES T3 afectada desfavorablemente debido a las metástasis cerebrales) 1,18 veces (o el 18%) más que en pacientes que sólo recibieron WBRT. Los anteriores datos indican claramente que pacientes con cáncer pulmonar y metástasis cerebrales claramente se benefician exclusivamente de la WBRT y el compuesto de Fórmula I. La siguiente tabla muestra el efecto de WBRT sola y con MGd en la función Ejecutiva: TABLA III Función Ejecutiva (Razón de riesgo) El Grupo Experimental mostró un efecto estadísticamente significativo en pacientes con Cáncer Pulmonar por la función Ejecutiva (p = 0,0806; Razón de Riesgo 1,67). Una razón de riesgo de 1,67 indica que la Función Ejecutiva en pacientes con cáncer pulmonar aquejados de metástasis cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente debido a las metástasis cerebrales) 1,67 veces (o el 67%) más que en pacientes que sólo recibieron WBRT. La Función Ejecutiva en pacientes con cáncer extrapulmonar aquejados de metástasis cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente debido a las metástasis cerebrales) 0,62 veces (o el 38%) menos que en pacientes que sólo recibieron WBRT. Adicionalmente, en su totalidad, la Función Ejecutiva en pacientes con cáncer pulmonar y extrapulmonar aquejados de metástasis cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente debido a las metástasis cerebrales) 1,12 veces (o el 12%) más que en pacientes que sólo recibieron WBRT. Los anteriores datos indican claramente que pacientes con cáncer pulmonar y metástasis cerebrales claramente se benefician exclusivamente de la WBRT y el compuesto de Fórmula I. La siguiente tabla muestra el efecto de WBRT sola y con MGd en la función Ejecutiva: 4 TABLA IV Función de Memoria (Razón de riesgo) 0 6 El Grupo Experimental mostró un efecto estadísticamente significativo en pacientes con Cáncer Pulmonar por la función de Memoria (p = 0,0717; Razón de Riesgo 1,92). Una razón de riesgo de 1,92 indica que la Función de Memo- 6
7 ES T3 1 2 ria en pacientes con cáncer pulmonar aquejados de metástasis cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente debido a las metástasis cerebrales) 1,92 veces (o el 92%) más que en pacientes que sólo recibieron WBRT. La Función de Memoria en pacientes con cáncer extrapulmonar aquejados de metástasis cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente debido a las metástasis cerebrales) 0,69 veces (o el 31%) menos que en pacientes que sólo recibieron WBRT. Adicionalmente, en su totalidad, la Función de Memoria en pacientes con cáncer pulmonar y extrapulmonar aquejados de metástasis cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente debido a las metástasis cerebrales) 1,23 veces (o el 23%) más que en pacientes que sólo recibieron WBRT. Los anteriores datos indican claramente que pacientes con cáncer pulmonar y metástasis cerebrales claramente se benefician exclusivamente de la WBRT y el compuesto de Fórmula I. Los ensayos neurocognitivos comprendieron, (1) 3 ensayos de Memoria (Ensayo de Aprendizaje Verbal de Hopkins): el ensayo de Recuerdo Inmediato, el ensayo de Recuerdo Tardío y el ensayo de Reconocimiento; (2) tres Ensayos de Función Ejecutiva: COWA, Ensayo A del Trazo, Ensayo B del Trazo; y (3) dos Ensayos de Motricidad Fina: Mano Dominante en Tablero de Clavijas y mano No Dominante en Tablero de Clavijas. Estos resultados se describen por Mehta y col. en Journal of Clinical Oncology, Vol., Nº 16, págs (1 de agosto del 02). El beneficio sorprendente e inesperado en el Grupo Experimental de pacientes con Cáncer Pulmonar se resume a continuación: Los anteriores resultados demuestran que el compuesto de Fórmula I es eficaz para ralentizar o retrasar la progresión neurológica en un huésped (tal como un ser humano) aquejado de cáncer pulmonar que ha metastatizado al cerebro (metástasis cerebrales). Los resultados también demuestran que el compuesto de Fórmula I retrasa/mejora el tiempo total hasta progresión neurológica, prolongando el tiempo hasta el deterioro de función de memoria, función ejecutiva y/o mejorando/prolongando el tiempo de supervivencia en pacientes con cáncer pulmonar. Los efectos selectivos hacia metástasis cerebrales por cáncer pulmonar en comparación con otros cánceres que han metastatizado al cerebro son sorprendentes. Se entiende que los procedimientos de la presente invención son superiores para tratar a un huésped, aquejado de cáncer pulmonar que ha metastatizado al cerebro (metástasis cerebral), con radioterapia de cerebro completo (WBRT) o para no tratar al huésped con WBRT
8 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento útil para retrasar/ralentizar selectivamente la progresión neurológica en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales de dicho cáncer pulmonar. 2. Uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento útil para prolongar/mejorar selectivamente el tiempo hasta progresión neurológica en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales de dicho cáncer pulmonar. 3. Uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento útil para prolongar selectivamente el tiempo hasta el deterioro de la función de la memoria en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales de dicho cáncer pulmonar. 4. Uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento útil para prolongar selectivamente el tiempo hasta el deterioro de la función ejecutiva en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales de dicho cáncer pulmonar.. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el medicamento está en forma de una composición inyectable que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. 6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a, en el que el cáncer pulmonar ha metastatizado el cerebro del ser humano. 7. El uso de la reivindicación 6, en el que se proporciona adicionalmente radioterapia al ser humano. 8. El uso de la reivindicación 7, en el que la radioterapia es radioterapia total de cerebro. 6 8
11 knúmero de publicación: 2 150 566. 51 kint. Cl. 7 : A61K 38/26. k 72 Inventor/es: Dupre, John. k 74 Agente: Manresa Val, Manuel
k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: 2 150 566 51 kint. Cl. 7 : A61K 38/26 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: 95917874.0
Más detalles11 Número de publicación: 2 251 987. 51 Int. Cl. 7 : A61K 31/4188. 72 Inventor/es: Ragab, Mohamed, H. 74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio
19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 21 987 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/4188 A61P 3/00 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 0091843.9 86
Más detalles11 Número de publicación: 2 290 597. 51 Int. Cl.: 74 Agente: Carpintero López, Francisco
19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 290 97 1 Int. Cl.: H01Q 1/2 (06.01) H01Q /00 (06.01) H01Q 21/ (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud
Más detalles11 Número de publicación: 2 275 622. 51 Int. Cl.: 72 Inventor/es: Fast, Peder. 74 Agente: Isern Jara, Jorge
19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 27 622 1 Int. Cl.: H04Q 7/32 (06.01) G07F 7/12 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 01272427.4
Más detalles11 knúmero de publicación: 2 134 021. 51 kint. Cl. 6 : A61M 5/32. k 73 Titular/es: NOVO NORDISK A/S. k 72 Inventor/es: Smedegaard, Jorgen K.
19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 134 021 1 Int. Cl. 6 : A61M /32 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 9694196.7 86 Fecha de presentación
Más detalles11 Número de publicación: 2 256 996. 51 Int. Cl. 7 : B31B 19/74
19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 26 996 1 Int. Cl. 7 : B31B 19/74 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 99120740.8 86 Fecha de presentación
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19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 N. de publicación: ES 2 082 18 1 Int. Cl. 6 : G06K 7/ 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 9180072.9 86 Fecha de presentación
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Más detalles11 Número de publicación: 2 263 258. 51 Int. Cl.: 72 Inventor/es: Okabe, Shouji. 74 Agente: Sugrañes Moliné, Pedro
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