11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/575. k 72 Inventor/es: Purser, Douglas Barrie y

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/575 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 54 Título: Ecdisonas usadas para mejorar la productividad de rumiantes. k 30 Prioridad: AU PL k 73 Titular/es: COMMONWEALTH SCIENTIFIC AND INDUSTRIAL RESEARCH ORGANISATION Limestone Avenue Campbell, ACT 2612, AU k 45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Purser, Douglas Barrie y Baker, Suzanne Kay k 45 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Ecdisonas usadas para mejorar la productividad de rumiantes. Esta invención se refiere a mejoras en la productividad de animales rumiantes o similares a rumiantes. A este respecto, por simplicidad, en toda la siguiente descripción se hará referencia sólo a rumiantes. Por lo tanto, se debe entender que el término animales rumiantes incluye animales similares a rumiantes. Además, cuando se haga referencia al herbario, se debe entender que el término se ha de usar incluyendo la panza de un animal similar a un rumiante. Es bien sabido que microorganismos presentes en el herbario desempeñan un papel fundamental para determinar la disponibilidad de nutrientes. En ciertas condiciones nutricionales, como dietas muy energéticas y pobres en proteínas, raciones basadas en piensos poco digeribles y condiciones experimentadas por animales alimentados con pastos y alimentados en establos, las actividades de protozoos presentes en el herbario pueden reducir seriamente la productividad del animal. Esto puede originar la necesidad de aportar dietas suplementarias que son relativamente costosas y muy laboriosas de distribuir. Experimentalmente se ha demostrado que, en ciertas condiciones, la defaunación (en otras palabras, la eliminación de protozoos) origina una relación mejorada de proteína a energía de nutrientes disponibles para ser absorbidos desde el tracto gastrointestinal, cuyas ventajas pueden ser la producción mejorada de carne, lana y leche. Se han investigado diversas técnicas de eliminar protozoos del herbario, incluidos tratamientos químicos, aislamiento de los animales al nacer para evitar el establecimiento de una población de protozoos y manipulación de flujo fraccionado de fluido de salida del herbario. Ninguna de estas técnicas se ha usado a gran escala. Los detergentes, como alcanatos o téricos, y otros productos químicos que se han propuesto para la defaunación del herbario tienden desafortunadamente a romper la ingesta de alimentos. Estas y otras técnicas no han tenido aceptación debido a su impracticabilidad o ineficiencia. La presente invención se basa en el uso de ciertos compuestos que se ha encontrado son eficaces en alterar la actividad de protozoos del herbario, siendo eficaces estos compuestos en dosis menores que las de compuestos investigados anteriormente. Los compuestos de ecdisonas son conocidos como fármacos para aplicación terapéutica (patentes JP - A , JP - A y JP - A ) y también se han descrito composiciones farmacéuticas que contienen ecdisonas, particularmente como composiciones dermatológicas o como composiciones para sericicultura o como composiciones fitosanitarias (patente WO - A - 90/03778). Lawrence describe [Vitro Cell Dev. Biol., vol. 27a, n 6 (1991), páginas ] efectos hormonales in vitro sobre insectos y otros endoparásitos e incluye resultados de ensayos in vitro de ecdisona sobre la muda (cambio del exoesqueleto) del nemátodo parásito Haemonchus. Diss. Abstr Int., vol. 30, n 11 (1970), página 4.919, se refiere a los efectos de ecdisonas sobre una selección de nematodos y protozoos parásitos. La presente invención proprociona el uso de un compuesto seleccionado de la clase de compuestos conocidos como ecdisonas para la fabricación de una preparación veterinaria para su administración a animales rumiantes para mejorar la productividad de los mismos. A este respecto, las ecdisonas son hormonas de muda de insectos ycrustáceos y también se encuentran en algunos vegetales. De acuerdo con una realización particular de la invención, el compuesto es 2,3,14,22,25 - pentahidroxicolest en ona o un análogo de la misma. Otros compuestos que tienen propiedades similares y que se pueden considerar análogos para los fines de esta invención son 2,3,14,20,22,25 - hexahidroxicolest en ona y las 20 - hidroxiecdisonas, ecdisteronas, crustecdisonas, isoinocosteronas y otros compuestos similares. En la bibliografía se han descrito otras ecdisonas que se pueden considerar como análogos para los fines de esta invención [K. Nakanishi, The Ecdysones, Pure and Applied Chemistry, 25, (1971)]. El uso de acuerdo con la invención hace posible que los animales tengan una productividad mejorada. A este respecto, como se ilustrará con los siguientes ejemplos, los animales a los que se aplica el procedimiento muestran características mejoradas, como un aumento mejorado del peso corporal, crecimiento mejorado de la lana (en las ovejas), producción posiblemente mejorada de leche y también calidad mejorada de carne debido a su menor contenido de grasa. Estos aspectos de productividad mejorada son mejoras con respecto a las características normales de los mismos animales no sometidos al procedimiento de la invención. Sin embargo, aunque la productividad mejorada puede ser puesta de manifiesto por los ejemplos, hay dudas sobre el mecanismo real que ocurre en animales sometidos a la administración de ecdisonas que da lugar a la productividad mejorada. Se cree que la invención hace posible que los animales incrementen la relación de proteína a energía disponible para ser absorbida en el tracto gastrointestinal controlando los protozoos del herbario. Se cree que el control de los protozoos del herbario ocurre por una reducción del número de protozoos del herbario, una reducción de la reproducción de los protozoos del herbario y/o una reducción de la actividad de los protozoos del herbario. Como en el herbario de la inmensa mayoría de animales rumiantes hay por naturaleza protozoos, se debe apreciar que los animales expuestos a la invención se consideran animales sanos y representan realmente la población normal de cualquier especie animal dada. Por lo tanto, se pueden administrar ecdisonas a animales sanos para que tengan una productividad mejorada derivada de una utilización más eficiente de nutrientes ingeridos y/o de una ingesta mejorada de alimentos. Por ejemplo, los animales a los que se han administrado ecdiso-

3 3 ES T3 4 nas pueden satisfacer sus necesidades dietéticas normales a partir de una cantidad reducida de alimento o a partir de un aporte de alimentos de calidad reducida. Se pueden administrar a animales dosis adecuadas de una ecdisona que sean eficaces para mejorar la productividad de los animales. Las dosis adecuadas son entre 0,005 y 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal y día. Preferiblemente la dosis de ecdisona es aproximadamente 0,02 microgramos por kilogramo de peso corporal y día. Preferiblemente el compuesto de ecdisona se administra por vía oral o intravenosa. Sin embargo, el compuesto puede ser administrado a un animal por uno cualquiera de una serie de medios que serán evidentes a los expertos en la materia y, en particular, puede ser administrado mediante el uso de un dispositivo de liberación controlada para mantener un nivel de dosis predeterminado durante un largo período de tiempo. Por ejemplo, el compuesto puede ser administrado usando un dispositivo y una composición de liberación controlada de acuerdo con lo descrito en una o en las dos patentes australianas y El compuesto puede ser proporcionado como preparación veterinaria que comprende una cantidad de un compuesto de ecdisona (siendo preferiblemente el compuesto 2,3,14,22,25 - pentahidroxicolest-7-en-6-onaounanálogo de la misma) y un excipiente fisiológicamente aceptable. A este respecto, el excipiente adecuado se seleccionará de acuerdo con el tipo particular de animal al que se administra la preparación veterinaria. También se pueden utilizar las composiciones descritas en las patentes y Por supuesto, la preparación veterinaria puede comprender también otros fármacos veterinarios como, pero sin carácter limitativo, un compuesto antihelmíntico, como albendazol (ABZ). A continuación se describirá lapresentein- vención con diversos ejemplos. Los ejemplos ilustran diversos aspectos de la invención pero no limitan el alcance de ésta. En cada uno de los siguientes ejemplos, se obtuvo comercialmente un compuesto de ecdisona. Se obtuvo el compuesto de ecdisona conocido como α - ecdisona de Sigma Chemical Company. La α - ecdisona es 2β,3β,14α,22,25 - pentahidroxi colesten ona. Ejemplo 1 Respuesta de ovejas a la defaunación usando un compuesto de ecdisona en ensayos con animales de establos La figura 1A ilustra la diferencia en el aumento de peso corporal por unidad de ingesta de materia seca (DMI) entre ovejas alimentadas con heno de buena y mala calidad, en presencia y ausencia de α -ecdisona. Lasovejasalasquese administró α - ecdisona con la dieta de heno de buena calidad (HQY) mostraron un aumento incrementado del peso corporal por unidad de DMI con respecto al grupo de control, aumento que se mantuvo durante todo el experimento y alcanzó un 125 % del aumento del peso corporal por unidad de ingesta desarrollado por ovejas alimentadas sin α - ecdisona. Lasovejasalasqueseadministró α - ecdisona con la dieta de heno de mala calidad (LQY) mos traron un aumento incrementado del peso corporal por unidad de ingesta, aumento que fue evidente durante todo el experimento y que alcanzó el 180 % del aumento del peso corporal por unidad de ingesta de las ovejas alimentadas sin α - ecdisona. La figura 1B ilustra el crecimiento incrementado de la lana en ovejas a las que se administró ecdisona. Las ovejas a las que se administró ecdisona con la dieta de heno de buena calidad presentaron un incremento sostenido del crecimiento de la lana durante todo el período experimental, aproximadamente 1,5 a 3,5 % mayor que el crecimiento de la lana en ovejas de control. Lasovejasalasqueseadministró α - ecdisona con la dieta de heno de mala calidad presentaron un incremento más pronunciado del crecimiento de la lana, manteniéndose el incremento durante todo el período experimental y siendo del orden de aproximadamente 8,5 a 10,5 % mayor que el crecimiento de la lana en ovejas de control. Ejemplo 2 Efecto de un compuesto de ecdisona administrado mediante un dispositivo de liberación controlada (CRD) a ovejas alimentadas con pastos Este ejemplo implica la comparación del crecimiento de la lana y el cambio del peso corporal en ovejas de control y en ovejas a las que se administró α - ecdisona mientras pastaban. Se seleccionaron noventa ovejas, formando cada 30 ovejas un grupo de ensayo y dos grupos de control. Se midió el crecimiento de la lana en 15 ovejas de cada grupo. Se administróalasovejasα - ecdisona mediante un dispositivo de liberación controlada que contenía ABZ (albendazol), un agente antihelmínticousado comúnmente. Al primer grupo de control no se administró α - ecdisona ni ABZ y al segundo grupo de control se administró ABZ solo. La figura 2A ilustra el efecto de la α - ecdisona sobre el crecimiento de la lana en ovejas alimentadas con pastos. Las ovejas a las que se administró ABZ solo mostraron un crecimiento incrementado sostenido de la lana de aproximadamente 5 % en comparación con el primer grupo de control. Las ovejas a las que se administró ecdisona y ABZ mostraron un crecimiento mayor de la lana, de entre aproximadamente 7 y 11,5 %, en comparación con el primer grupo de control y un crecimiento mayor de la lana, de entre aproximadamente 3 y 7,5 %, en comparación con el segundo grupo de controlalqueseadministróabz. La figura 2B ilustra el aumento relativo del peso corporal de ovejas a las que se administró ABZ y α - ecdisona, ovejas del segundo grupo de control a las que se administró ABZsoloyovejas del primer grupo de control. El ABZ solo originó un incremento del peso corporal de 0,9 kg por oveja, con respecto a ovejas del primer grupo de control. La α - ecdisona y ABZ originaron un incremento más sustancial de aproximadamente 1,75 kg por oveja con respecto a las ovejas del primer grupo de control. Por lo tanto, la adición de α - ecdisona originó un incremento adicional de aproximadamente 0,85 kg por oveja. Ejemplo 3 Efecto de un compuesto de ecdisona administrado 3

4 5 ES T3 6 mediante un dispositivo de liberación controlada (CRD) a vacas alimentadas con pastos En este ejemplo, se administró α - ecdisona a vacas usando un CRD para medir la respuesta del aumento de peso. La dosis de α - ecdisona por unidad de peso corporal fue la misma que en las ovejas. Se separaron doce vacas en un grupo de control y un grupo de ensayo de seis vacas cada uno. La figura 3 ilustra el aumento del peso corporal del grupo de ensayo con respecto al del grupo 5 10 de control. La α - ecdisona incrementó el aumento del peso corporal de las vacas del grupo de ensayo aproximadamente 13,5 % con respecto a las vacas del grupo de control. Otros aspectos de la presente invención y modificaciones y variaciones de la misma serán evidentes a los expertos en la técnica tras la lectura de esta Memoria y todos estos aspectos y modificaciones y variaciones se han de considerar incluidos dentro del alcance de esta invención

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto seleccionado de la clase de compuestos conocidos como ecdisonas para la fabricación de una preparación veterinaria para su administración a animales rumiantes para mejorar la productividad de los animales rumiantes. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2,3,14,22,25 - pentahidroxicolest-7-en-6-onaounanálogo de la misma. 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la cantidad del compuesto administrado es entre 0,005 y 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal y día. 4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la cantidad del compuesto administrado es 0,02 microgramos por kilogramo de peso corporal ydía. 5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se administra por vía oral o intravenosa. 6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se administra usando un dispositivo de liberación controlada. 7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la preparación veterinaria comprende un vehículo fisiológicamente aceptable. 8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la preparación veterinaria comprende una cantidad de otro fármaco veterinario. 9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el otro fármaco veterinario es un antihelmíntico. 10. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto es una ecdisona eficaz para cambiar el número y/o la reproducción y/o la actividad de protozos del herbario. 11. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto es una ecdisona eficaz para reducir el número y/o la reproducción de protozoos del herbario NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 5

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