TECNOLOGIA DE TABLETAS

Transcripción

1 TECNOLOGIA DE TABLETAS OBJETIVOS: 1. Conocer los diferentes excipientes utulizados en la formulación de tabletas. 2. Destacar la importancia de los granulados en la producción de tabletas. 3. Discriminar sobre el uso de los métodos de producción de comprimidos en relación a las características de los principios activos. 4. Conocer los métodos de producción de tabletas ( vía seca y vía húmeda). 5. Describir las ventajas y desventajas de los diferentes tipos de máquinas de comprimir. 6. Efectuar los controles de la calidad de tabletas. Las tabletas o también llamadas comprimidos se definen como formas farmacéuticas sólidas, de forma discoidea o lenticular, de sustancias medicamentosas solas o mezcladas con otras sustancias que facilitan su preparación, conservación y/o empleo. Sin lugar a dudas, en la actualidad, los comprimidos son la forma de administración de medicamentos más utilizada. Al hablar de comprimidos, generalmente se considera la administración oral de ellos; sin embargo, existen diversos tipos de comprimidos como: sublinguales, pellets, vaginales, para disolver en agua, masticables, dispersables, antisépticos, etc. Estos se preparan por los mismos métodos que los comprimidos de uso oral. Las ventajas que ofrecen los comprimidos son numerosas: 1.- Pueden llevar una gran dosis de medicamento en un pequeño volumen. 2.- Permiten enmascarar el sabor de los medicamentos. 3.- Se obtiene una dosificación uniforme del principio activo. 4.- El principio activo es más estable bajo esta forma que en solución. 5.- Su fabricación industrial origina un costo relativamente bajo respecto de otras formas farmacéuticas. 6.- Se pueden administrar medicamentos insolubles en agua. 7.- Se puede recubrir fácilmente el principio activo para facilitar la administración o con un fin terapéutico local (recubrimiento entérico). Un cierto número de sustancias cristalinas pueden comprimirse directamente con excelentes resultados; sin embargo, la mayoría de los principios activos no resisten esta compresión directa y no es posible obtener comprimidos satisfactorios. Para que estas sustancias puedan dar origen a comprimidos, deben cumplir con tres requisitos: a) Deslizarse o fluir con facilidad (Fluidez). b) Tener propiedades aglutinantes o cohesivas (Compresibilidad). c) No adherirse a los punzones o matrices. Las dos primeras condiciones se cumplen si el material se convierte primero en gránulos. La tercera condición se satisface agregando sustancias llamadas lubricantes. La granulación de las sustancias a comprimir puede obtenerse por dos métodos: vía húmeda y vía seca. Cualquiera que sea el método empleado, es necesario agregar sustancias que faciliten la compresión o que aseguren la liberación posterior del principio medicamentoso del comprimido; éstas son las sustancias llamadas coadyuvantes que se pueden clasificar en 5 tipos según la función que desempeñan. 1

2 1.- Diluyentes: Estos se incorporan cuando el principio activo figura en muy pequeña cantidad en la formulación y su volumen no alcanza a formar un comprimido de forma satisfactoria. Están pues, destinados a darle volumen al comprimido. Entre los diluyentes más utilizados tenemos: el almidón de maíz y de arroz, sacarosa, lactosa, glucosa, manitol, etc. 2.- Absorbentes: La introducción de estos excipientes en la formulación de un comprimido es indispensable cuando en la composición de aquellos figura alguna sustancia líquida o pastosa, como: esencias, extractos (fluidos, blandos), tinturas. etc., cuando se forman mezclas eutécticas o cuando los principios activos tienden a absorber humedad. Entre los productos absorbentes más empleados en la manufactura de comprimidos tenemos el carbonato de magnesio, fosfato tricálcico, talco, caolín, almidón, etc. 3.- Aglutinantes: Son sustancias que sirven para que la mezcla conserve su forma granular y a la vez proporcionarle la dureza y solidez necesaria al comprimido, para que durante las manipulaciones posteriores a la compresión no se desintegren. Los aglutinantes más utilizados son los siguientes: engrudo de almidón en concentraciones que pueden variar entre 5 y 10%; goma arábiga en soluciones al 10 ó 20%; jarabe simple; solución de gelatina al 10 ó 20%; carboximetilcelulosa al 0.5-1%; polivinilpirrolidona (PVP) solución alcohólica o acuosa al 10 o 20%; avicel (celulosa microcristalina) en polvo para aglutinar en seco. En general, se puede utilizar cualquier mucílago que proporcione a la masa estas características de aglutinación. 4.- Desintegrantes: Tienen por objeto romper en el menor tiempo posible la cohesión entre las partículas del comprimido en el estómago, a fin de evitar que un comprimido demasiado duro pase como tal a través del tubo digestivo sin liberar su principio activo. El efecto desintegrante puede obtenerse de diversas maneras: 4.1. Acción de gomas o productos hidrocarbonados, que al hincharse con la humedad del medio gastrointestinal producen la ruptura del comprimido La adición de peróxidos que reaccionan con el medio formando oxígeno y rompiendo el comprimido. El porcentaje de agentes desintegrantes depende de la acción del agente mismo. En general, se recomienda entre 5 y 20% para almidones y gomas; el desintegrante más usual es el almidón de maíz. El almidón que se añade en soluciones como aglutinante no tiene efecto desintegrante. Otras sustancias muy utilizadas como desintegrantes son: Carboximetilcelulosa, Alginato de sodio, Veegum (silicatos de aluminio y magnesio coloidal), Bentonita (silicato de aluminio hidratado). 2

3 5.- Lubricantes: La adición de lubricantes cumple los siguientes objetivos: 5.1. Proporcionar o manejar las propiedades de flujo de los polvos o granulados Facilitar la expulsión de los comprimidos de las matrices Evitar que los comprimidos se adhieran a los punzones Proporcionar a los comprimidos un aspecto brillante, mejorando así su presentación. El lubricante se espolvorea sobre la mezcla granulada y se mezcla con ella con el objeto de recubrir los gránulos. Las sustancias comúnmente utilizadas con este fin son: talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite mineral, carbowax, benzoato de sodio, ácido bórico, etc. Procesos o Vías de Fabricación. Los comprimidos pueden obtenerse por dos vías: el método de granulación por vía húmeda y por vía seca. 1.- Granulación por vía húmeda: En este método se pueden distinguir varias operaciones: 1.1. Preparación de la solución aglutinante Mezcla de los principios activos y excipientes Humectación de los polvos con la solución Granulación propiamente tal, haciendo pasar la masa humectada a través de una malla o tamiz Secado del granulado Homogenización del tamaño del granulado haciéndolo pasar por un tamiz Adición de los lubricantes y desintegrantes Compresión. 2.- Granulación por vía seca: La obtención de comprimidos mediante el proceso de granulación por vía seca, llamado también de doble compresión, se aplica cuando alguno de los principios activos de la fórmula se altera en contacto con la humedad o con el calor del secado. En este procedimiento, la mezcla de polvos, a la cual se le ha agregado una parte de los lubricantes, se lleva a una máquina tableteadora, generalmente bastante potente y se comprime a una gran presión a fin de aglutinarlos. Estos comprimidos imperfectos e irregulares en cuanto a peso y tamaño, llamados tabletones, se rompen y se hacen pasar por un tamiz. Se obtiene así un granulado al cual se le agrega el resto de los lubricantes dándoles el tamaño y peso adecuado, de manera definitiva. 3

4 Resumen diagrama de procesos: Todas las formas farmacéuticas sólidas emplean una de las dos vías de fabricación que se indican a continuación: I. Vía húmeda: etapas 1, 2, 3, 4, 5, 6. II. Vía seca: etapas 1. Mezclado en Seco (1) I II Preparación Aglutinante (2) Granulación (3) Secado (4) Tamizado (5) Granulados Encapsulado Cápsulas Preparación(6) Compresión Comprimidos Recubrimien xcompresión Núcleos Grageas Comprimidos Recubiertos 4

5 Controles: Los controles que se realizan a los comprimidos pueden clasificarse en Oficiales y no Oficiales, de acuerdo a la exigencia que hacen de ellos la Farmacopea de los EE.UU. 1.- Controles Oficiales: Uniformidad de dosificación: Se puede realizar por variación de peso o por uniformidad de contenido. (ver explicación detallada en capitulo anexos). Desintegración: El control del tiempo de desintegración se determina en agua a 37ºC. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los márgenes de tolerancia aparecen en la monografía de cada producto. Test de disolución: Esta prueba se realiza según la metodología descrita por la USP para cada producto y está destinado a evaluar las características de cesión del principio activo. 2.- Controles No Oficiales: Fuera de los controles indicados en la farmacopea, es conveniente efectuar otros ensayos con el propósito de determinar la resistencia mecánica del comprimido: Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado durómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación estudiada. Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado friabilómetro. Para tabletas que pesan hasta 650 mg cada una, usar una muestra de 6.5 g, un número mínimo de 20 tabletas debería usarse en la prueba. Para tabletas que pesan sobre 650 mg una muestra de 10 tabletas es suficiente. Colocar las tabletas sobre un tamiz con malla 10 y remover el polvo con ayuda de presión de aire o con un cepillo suave. Pesar exactamente las tabletas y colocarlas dentro del tambor. Rotar el tambor del equipo 100 veces (4 minutos), retirar las tabletas. Remover el polvo de las tabletas y retirar las rotas y pesar. Si se encuentran tabletas rotas, despicada, o partida, la prueba no se cumple. Generalmente la prueba se realiza en una sola vez. Si los resultados son dudosos o si la pérdida de peso es mayor del 1%, la prueba debe repetirse dos veces y determinar la media de las tres determinaciones. Un máximo de pérdida de peso promedio, no mayor de 1% del peso de las tabletas que están siendo ensayadas se considera aceptable para la mayoría de productos. La alta friabilidad puede deberse al desgaste de los punzones. Un bajo porcentaje de humedad ayuda como aglutinante (2 4%), humedades muy bajas (<1%) producirán tabletas más friables. Otras especificaciones se reportan en la USP XXVIII. 5

6 Tabletas de Acido Acetil Salicílico (Aspirina) Formulación: Acido Acetil Salicílico g. Almidón g. Por Tableta. Pulverizar los ingredientes secos, mezclar y comprimir para obtener aglomerados. Triturar los tabletones para obtener el granulado seco, tamizar, dosificar, regular dureza y comprimir con punzones 3/16". Control de Calidad: Potencia: Las Tabletas de Acido acetil salicílico contienen no menos de 90% y no más de 110% de la cantidad de C 9 H 8 O 4 declarada. Identificación: Tritúrese 1 tableta de Acido acetil salicílico, hiérvase con 50 ml. de agua durante 5 minutos, añádanse I-II gotas de S.R. de Cloruro férrico: aparece un color rojo violado. Absorción infrarroja: La muestra se prepara agitando por varios minutos una cantidad de polvo de tabletas equivalente a 500 mg de aspirina, con 10 ml de etanol. Centrifugar la mezcla. Separar el sobrenadante y evaporar. Secar el residuo al vacío a 60 C por una hora. Disolución: Medio: Buffer acetato 0.05 M, preparado mezcalndo 2.99 g de acetato de sodio trihidratado y 1.66 ml de ácido acético glacial, con agua hasta obtener 1000 ml de solución, con un ph de 4.50 ± 0.05; 500 ml. Aparato: Aparato I: 50 rpm Tiempo: 30 minutos Procedimiento: Determinar la cantidad de AAS disuelta a partir de sus absorbancias en el UV a la longitud de onda de 265 ± 2 nm de porciones filtradas de la solución ensayada, apropiadamente diluida con el medio de disolución, si es necesario, en comparación con una solución estándar de concentración conocida del estándar de referencia de aspirina USP, en el mismo medio. Nota: Preparar la solución estándar en el momento del uso. Una cantidad de alcohol que no exceda el 1% del volumen de la solución estándar, puede ser 6

7 utilizada para trasladar el estándar de referencia a la solución estándar inicial, antes de diluir con el medio de disolución. Tolerancia: El valor de Q no debe ser menor del 80% en 30 minutos. Uniformidad de unidades dosificadas: Ver prueba descrita posteriormente. Ensayo: Ver USP XXVIII. Tabletas de Acetaminofén: Formulación: Acetaminofén mg. PVP mg Lactosa mg Etanol absoluto c.s. Acido esteárico mg Talco mg Almidón de maíz mg 1 tableta mg. Pulverizar, tamizar, pesar y mezclar el acetaminofén, con P.V.P. y lactosa, luego amasar esta mezcla usando etanol absoluto en cantidad suficiente, hasta obtener una masa con una consistencia llamada bola de nieve. Granular la masa con la ayuda de un granulador, secar los gránulos, triturarlos y tamizarlos. Esta masa corresponde a la parte A. Por otro lado determinar las cantidades, de acuerdo al peso de A, de cido esteárico, talco y almidón de maíz. Luego mezclar. Esta masa corresponde a la parte B. Después mezclar A con B. Dosificar, regular la dureza y comprimir. Control de Calidad Potencia: Las Tabletas de acetaminofén contienen no menos de 90% y no más de 110% de la cantidad de acetaminofén declarada. Estándar de referencia: Acetaminofén estándar de referencia USP, secar sobre silicagel por 18 horas antes de usar. 7

8 Identificación: A: El tiempo de retención de mayor pico en el cromatograma de la muestra preparada para la cuantificación, corresponde al de la preparación estándar utilizada en el método de cuantificación. B: Obtener un pulverizado de tabletas correspondiente a aproximadamente 50 mg de acetaminofen, incorporar 50 ml de metanol, triturar y filtrar. Este filtrado responde a la prueba de identificación por cromatografía en capa fina, utilizando como solvente una mezcla de cloruro de metileno y metanol (4:1). Disolución: Medio: Buffer acetato ph 5.8; 900 ml. Aparato: Aparato II: 50 rpm Tiempo: 30 minutos Procedimiento: Determinar la cantidad de acetaminofén disuelta a partir de sus absorbancias en el UV a la longitud de onda de 243 nm de porciones filtradas de la solución ensayada, apropiadamente diluida con el medio de disolución, si es necesario, en comparación con una solución estándar de concentración conocida del estándar de referencia de acetaminofén USP, en el mismo medio. Tolerancia: El valor de Q no debe ser menor del 80% en 30 minutos. Uniformidad de unidades dosificadas: Ver prueba descrita posteriormente. Ensayo: Fase móvil: Preparar una solución de agua purificada libre de gases y metanol en una proporción 3:1. Hacer algún ajuste si fuera necesario. Preparación estándar: Disolver una cantidad exactamente pesada de acetaminofén USP RS en fase móvil para obtener una solución de aproximadamente 0.01 mg /ml Sistema cromatográfico: El cromatógrafo líquido está equipado con un espectrofotómetro UV (243 nm) y con una columna de 30 cm de longitud x 3.9 mm de diámetro 8

9 interno que contiene empaque LI (partículas de sílica recubiertas con octadecilsilano C18, de tamaño 5 micras). La velocidad de flujo es aproximadamente 1.5 ml por minuto. Cromatografiar la preparación estándar y registrar las respuestasde acuerdo al procedimiento especificado. La eficiencia de la columna no debe ser menor de 1000 platos teóricos, el factor de cola no es mayor de 2, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor del 2%. Muestra para cuantificación: Pesar y pulverizar no menos de 20 tabletas. Transferir cuantitativamente una cantidad de polvo correspondiente a 100 mg de acetaminofén a un matraz volumétrico de 200 ml. Añadir 100 ml de fase móvil, agitar mecanicamente por 10 minutos, sonicar aproximadamente 5 minutos, aforar con fase móvil y mezclar. Transferir 5 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 250 ml, aforar con fase móvil y mezclar. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro con poro de 0.5 micras, eliminar los primeros 10 ml del filtrado. Usar este filtrado como muestra para cuantificación. Procedimiento: Inyectar separadamente 10 microlitros (volúmenes iguales) de la preparación estándar y de la muestra filtrada para cuantificación. Registrar los cromatogramas y medir la respuesta para los picos. Calcular la cantidad en mg de acetaminofén en la porción tomada de las tabletas, de acuerdo a las siguiente fórmula: C (r U / r S ), en la cual C es la concentración en mg por ml, del acetaminofén USP RS en la preparación estándar, r U y r S son las respuestas de los picos de las muestras para cuantificación y de la preparación estándar respectivamente. Otro método para cuantificar Acetaminofén en tabletas es el de la Vainillina, es el que se fundamenta en formación de un complejo de color amarillo de para-aminofenol proveniente del Acetaminofén, y la Vainillina. Este complejo coloreado absorbe mayormente la longitud de onda de 395 m. El incremento de la intensidad de coloración es directamente proporcional a la cantidad de Acetaminofén. 9

10 Procedimiento: TUBOS DE ENSAYO B P Solución estándar ml 0.5 ml 0.75 ml -- Solución Problema ml HCl 1 N 3 ml 2.75 ml 2.5 ml 2.25 ml 2.5 ml - Hervir 10 minutos en baño maría, - Transferir cuantitativamente a fiolas de 25 ml., - Lavar los tubos con 10 ml. de agua, verter a la fiola, - Adicionar 5 ml. de reactivo de Vainillina al 5% a todas las fiolas, - Aforar con agua destilada, y - Leer a 395 m. Preparación de la Solución estándar: Pesar exactamente 120 mg. de Acetaminofén, transferirla a una fiola de 100 ml., disolver y aforar con HCl 1 N. Preparación de la Solución problema: Pesar una porción del polvo de tabletas, equivalente a 120 mg. de droga pura. Transferirlo a un vaso de 100 ml., agregarle poco a poco HCl 1 N "previamente calentado". Agitar, filtrar y recibir en una fiola de 100 ml., aforar con HCl 1 N. 10