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http://helminto.inta.gob.ar/alumnos.htm Gastroenteritis verminosa de los rumiantes Jorge Caracostantogolo MV MSc Instituto de Patobiología, CICVyA INTA Castelar 2

Gastroenteritis verminosa: Definición Es una enfermedad parasitaria del tracto gastrointestinal de los rumiantes caracterizada por una inflamación catarral a hemorrágica de la mucosa, provocada por nematodes. 3

Relación hospedador-parásito estable Relación hospedador-parásito inestable 4

Principales parásitos gastrointestinales que parasitan el abomaso: Parásito Tamaño Efecto Ostertagia ostertagi 6-9 mm Daño de mucosa Gusano marrón gástrica con alteración de función Haemonchus placei 10-30 mm Gusano grande del cuajo Anemia por succión de sangre, daño de mucosa Trichostrongylus axei 2.5-8 mm Muerte celular en Gusano pequeño del epitelio. Hemorragias cuajo puntiformes. Anemia Principales parásitos gastrointestinales que parasitan el intestino delgado: Parásito Tamaño Efecto Cooperia spp. 5-9 mm Alteran la absorción. Gusano de cuello estriado Trichostrongylus sp. Gusano pelo Nematodirus spp. Gusano de cuello fino 4-7 mm 10-25 mm Enteritis catarral con daño celular. Congestión. Disminución de la absorción intestinal. 5

Principales parásitos gastrointestinales que parasitan el intestino delgado: Parásito Tamaño Efecto Bunostomum sp. 12-20 mm Anemia por severa succión de sangre. Gusano ganchudo Dermatitis. Strongyloides sp. Gusano filiforme 5-7 mm Dermatitis y lesiones pulmonares en la migración. Principales parásitos gastrointestinales que parasitan el intestino grueso: Parásito Tamaño Efecto Oesophagostomum radiatum Gusano nodular o de tripa Trichuris discolor Gusano látigo 14-20 mm 18-30 mm Nódulos en ciego y colon (est. larvales) Penetran en mucosa y succionan sangre (estadíos adultos) 6

En bovinos jóvenes, los parásitos gastrointestinales pueden: Disminuir la ganancia de peso corporal hasta en 40 kg (enfermedad subclínica) Provocar mortandad de animales muy afectados (enfermedad clínica) El efecto de los parásitos sobre la producción depende de: Los géneros parasitarios presentes en la pastura La edad de los animales El nivel nutricional del forraje disponible 7

Haemonchus Trichostrongylus Teladorsagia Nematodirus Strongyloides Haemonchus Nematodirus Trichostrongylus Teladorsagia Nematodirus Teladorsagia Marshalagia T. axei Trichostrongylus Chabertia Oesophagostomum Trichuris Dictyocaulus Nematodirus Marshalagia T. axei Haemonchus Trichostrongylus Oesophagostomum Nematodirus Teladorsagia Strongyloides Trichuris Haemonchus Trichostrongylus Teladorsagia Nematodirus T. axei Cooperia curticei Strongyloides Oesophagostomum Bunostomum Chabertia Trichuris Dictyocaulus 8

Pérdidas por nematodes en ovinos GPV 24% PVS 14% Mortandad 20% GPV 24% Carne/ha 35% PVS 4% PVS/ha 10% Diámetro afectado Mortandad menor GPV 7-10% PVS 12% No se detectan problemas productivos Mortandad > 50% GPV > 25% PVS > 29% Largo y Diámetro afectados Mortandad 22% GPV 28% PVS 8% Diámetro afectado Mortandad menor GPV dif. signif. PVS dif. signif. Largo y Diámetro afectados Suarez et al., 2007 Enfermedades parasitarias de los ovinos y otros rumiantes menores en el cono sur de América. Patogénesis de la Gastroenteritis Verminosa Succionan sangre Anemia Pérdida de sangre Desbalance de flora intestinal Diarrea Parásitos gastrointestinales Catarro gastrointestinal a gastroenteritis hemorrágica Disminuye consumo de alimentos DISMINUCION DE LA PRODUCCION Mala absorción de sustancias nutritivas Absorción de toxinas Irritabilidad Expolian proteinas glúcidos, minerales y vitaminas Deficiencia de sustancias nutritivas 9

SIGNOS DE ENFERMEDAD POR PARASITOS GASTROINTESTINALES: DIARREA ANEMIA EDEMA SUBMANDIBULAR POBRE ESTADO GENERAL MORTALIDAD Gastroenteritis verminosa Los bovinos son susceptibles de enfermar por parásitos gastrointestinales entre los 4 y los 18 meses de edad. El momento más crítico es durante el destete. 10

Gastroenteritis verminosa Los parásitos gastrointestinales provocan por lo general alteraciones crónicas. Los signos varían con el grado de infección que adquieren los animales. Los bovinos de más de 18 meses desarrollan inmunidad a los parásitos gastrointestinales. Por eso: Gastroenteritis verminosa No se ven afectados por las parasitosis No son una fuente importante de contaminación de las pasturas. 11

Período otoño invernal: Se observa el mayor incremento en contaminación de las pasturas Las especies presentes son: Ostertagia ostertagi Trichostrongylus axei Haemonchus placei Cooperia spp. 12

Período primavera - verano: Ocurre la inhibición de O. ostertagi a partir de agosto y hasta diciembre. Ocurre la desinhibición de O. ostertagi a partir de diciembre-enero. Larvas y adultos de Ostertagiaostertagi 13

Gastroenteritis Gastroenteritis verminosa Verminosa Nódulos de Ostertagia ostertagi en cuajar de bovino. Lesiones leves (score I) Nódulos de Ostertagia ostertagi en cuajar de bovino. Lesiones severas (score III) 14

Estado avanzado de desnutrición. Edemas por fallas en la absorción de proteinas Foto Dr Martire 15

Hemorragia en cuajar producida por Haemonchus contortus 16

Parasitosis masiva por Haemonchuscontortus en cuajar de ovino La distribución de la población de parásitos en los animales de una misma categoría es desigual: Una pequeña proporción de animales tiene muchos parásitos y la mayor proporción tiene pocos parásitos. 17

Distribución de los parásitos en una categoría susceptible. Número de parásitos 20 100 Proporción del rodeo QUÉ ESTRATEGIAS SE PUEDEN USAR PARA DISMINUIR EL EFECTO DEL PARASITISMO? Reducir la exposición a los parásitos, mediante manejo. Aumentar la resistencia del hospedador Reducir las poblaciones de parásitos. 18

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CONTROL QUIMICO Los grupos químicos a los que pertenecen los antihelmínticos disponibles en la actualidad, son: Benzimidazoles: mebendazol, albendazol, oxfendazol Imidotiazoles: levamisol Salicilanilidas: closantel Avermectinas/Milbemicinas: ivermectina, doramectina, moxidectin Derivados del Aminoacetonitrilo: monepantel 20

PARA MATAR PARASITOS, LA DROGA DEBE ESTAR EN UNA CONCENTRACION EN EL LIMITE O BIEN POR ARRIBA DE LOS VALORES TOXICOS PARA EL PARASITO LA KILLING ZONE REPRESENTA EL TIEMPO EN EL QUE LA DOSIS ESTA EN ESOS NIVELES CONCENTRACION ANTIPARASITARIA TIEMPO CUANTO MAS LARGO SEA EL PERIODO DE EFICACIA ( KILLING ZONE ), MAS EFECTIVA SERA LA DESPARASITACION. 21

CONSEJOS DEL DR. D.R. HENNESSY: 1. EVITE EL CIERRE DE LA GOTERA ESOFAGICA BYPASS RUMINAL INTRARUMINAL CONCENTRACION ANTIPARASITARIA TIEMPO CONSEJOS DEL DR. D.R. HENNESSY: 2. AYUNO PREVIO A LA DESPARASITACION REDUCIENDO LA ALIMENTACION, SE DISMINUYE EL FLUJO INTESTINAL, AUMENTANDO LA PERMANENCIA DE LA DROGA Y POR ENDE LA EFICACIA. SIN AYUNO CONCENTRACION ANTIPARASITARIA AYUNO TIEMPO 22

CONSEJOS DEL DR. D.R. HENNESSY: 3. APLIQUE SOLO LA DOSIS RECOMENDADA DOSIS DOBLE 1era. DOSIS TERAPEUTICA CONCENTRACION ANTIPARASITARIA 2da. DOSIS TERAPEUTICA, 12 HS. DESPUES TIEMPO DESDE CUÁNDO LOS USAMOS? Bencimidazoles y levamisol se emplean desde la década del 70. Las avermectinas y el closantel comenzaron a usarse en la década del 80. 23

VA A HABER NUEVAS DROGAS EN EL FUTURO CERCANO? Qué significa obtener nuevas drogas en la actualidad? Hacia dónde se orienta la inversión de la industria químico farmacéutica? Qué significa obtener nuevas drogas en la actualidad? 10000 moléculas I. Planificación y busqueda de principios activos II. Etapa preclínica Duración Población Objetivo Indice de exito Resultado III. Etapa clínica Fase Duración Población Objetivo Indice de exito Resultado IV. Registro, introducción y venta Fase IV o postcomercialización 2 4 años Laboratorio y animales Seguridad y actividad biológica 10/10000 pasan a siguiente etapa Solicitud de autorización para ensayos clínicos 1 1-2 años Sanos y enfermos Seguridad y dosis 2 2-3 años Enfermos Eficacia y seguridad a corto plazo 1/10 aprueban la etapa clínica Solicitud de autorización para la venta Estudios adicionales y farmacovigilancia 3 3-4 años Enfermos Eficacia y seguridad a largo plazo 9 a 12 años Un solo medicamento viable 24

Hacia dónde se orienta la inversión de la industria químico farmacéutica? 1. Obtención de plantas transgénicas. 2. Obtención de plaguicidas agrícolas y herbicidas. 3. Obtención de medicamentos para medicina humana. 4. Obtención de medicamentos para pequeños animales. 5. Obtención de medicamentos para animales productores de alimentos. QUÉ SABEMOS CON SEGURIDAD? Los últimos 60 años de control antiparasitario nos han enseñado que: pastura parásitos antiparasitarios animales Animales más pesados Parásitos resistentes 25

QUÉ ES LA RESISTENCIA? Se denomina resistencia a los antihelmínticos a la situación de ineficacia de una droga en la cual, mediante un ensayo de sensibilidad adecuada, se detecta en una población de parásitos de una especie determinada, la existencia de un número signficativo de individuos que pueden tolerar dosis letales para la mayoría de los individuos de la misma especie (FAO, 2004) La resistencia no es de toda la especie parasitaria, sino de poblaciones de parásitos de esa especie. La resistencia no se desarrolla para una marca comercial sino para todos los principios activos de un mismo grupo químico. 26

En el desarrollo de la resistencia se estudian generalmente tres fases: 1. Establecimiento de los genes resistentes 2. Propagación de los genes resistentes 3. Emergencia o aparición clínica de la resistencia 1. Establecimiento de los genes resistentes Depende de varios factores: 1. Éxito reproductivo de los individuos mutantes. 2. Condiciones climáticas 27

2. Propagación de los individuos resistentes: La propagación de los alelos de resistencia se debe a la sobrevivencia preferencial de los individuos resistentes luego de los tratamientos. Cada tratamiento antiparasitario actua como un cuello de botella para la población de parásitos susceptibles que se hallan dentro del animal y de esta manera, los únicos nematodes que siguen proveyendo huevos en la materia fecal son los resistentes. Dispersión de los parásitos resistentes Debido al traslado de animales infestados, los parásitos resistentes, difunden desde el lugar donde se seleccionó la población hacia otras zonas. 28

3. Emergencia o aparición de resistencia clínica Cuando la proporción de parásitos resistentes alcanza valores entre 10 y 40%, la falla de eficacia del antiparasitario se hace visible. A QUÉ APUNTAMOS? Las mutaciones genéticas que originan parásitos resistentes ocurren al azar y no se deben al uso de antiparasitarios. NO SON NUESTRO PROBLEMA 29

A QUÉ APUNTAMOS? Los parásitos que podemos eliminar con los tratamientos antiparasitarios son únicamente los parásitos susceptibles. El uso frecuente y continuo de un grupo químico, elimina a los parásitos susceptibles y deja con vida a poblaciones resistentes a ese grupo. Los parásitos resistentes se trasladan con los animales, hacia otras zonas. ESTE ES NUESTRO PROBLEMA PARASITOS SUSCEPTIBLES ANTIPARASITARIO 30

PARASITOS RESISTENTES ANTIPARASITARIO AP AP AP AP AP POBLACION PARASITOS RESISTENTES POBLACION SUSCEPTIBLE AP AP AP AP AP AP RESISTENTE AP AP 31

Tratamiento sin persistencia terapéutica 1 Parásitos 22 resistentes Tiempo en días Larvas Huevos Si después del tratamiento quedaran parásitos resistentes dentro del animal Durante 21 días serían los únicos que seguirían poniendo huevos. 32

Tratamiento con persistencia terapéutica 1 Parásitos resistentes ponen huevos 100 días Larvas Parásitos susceptibles no desarrollan Larvas Larvas Larvas Larvas Huevos Si después del tratamiento quedaran parásitos resistentes dentro del animal durante 80-100 días serían los únicos que seguirían poniendo huevos. Tipos de resistencia: Resistencia lateral Resistencia cruzada Resistencia múltiple 33

Resistencia lateral: Una cepa resistente seleccionada por una droga se vuelve resistente a otras drogas con similar mecanismo de acción aunque químicamente diferentes. Ejemplo: Levamisole y morantel-pirantel (agonistas colinérgicos), comparten un mismo mecanismo de acción antihelmíntico. Resistencia cruzada: La población es capaz de resistir el efecto de antihelmínticos con diferente mecanismo de acción de aquellos a los cuales la resistencia ya está manifiesta. Resistencia múltiple: Existen individuos resistentes a dos ó más grupos de antihelmínticos químicamente diferentes y con diferente mecanismo de acción, como resultado de selección por cada uno de los grupos independientemente. 34

Resistencia a BZD: Se pierde el receptor de alta afinidad localizado en la b tubulina. Esto se ve reflejado en una disminución de la unión específica de los BZD con la consecuente disminución de su efecto farmacológico. Resistencia a Levamisol Levamisol (LVM) actúa como agonista colinérgico sobre receptores nicotínicos sinápticos y extrasinápticos que gobiernan canales iónicos de las membranas de las células musculares de los nematodes. El resultado es una mayor permeabilidad de los canales al sodio, con la consecuente parálisis. En parásitos resistentes, la función normal del receptor para LVM está modificada; los canales activos de los nematodes resistentes permanecen menos tiempo abiertos, se produce una menor despolarización y consecuentemente menor efecto. 35

Resistencia a las ivermectinas. Las AVM/MBM actúan como agonistas de elevada afinidad sobre la subunidad a de canales iónicos selectivos a cloro (canales Glu-Cl). Compiten con el glutamato que es el mediador natural que gobierna la apertura de esos canales. En los parásitos resistentes a IVM aumenta el número de sitios de unión a Glu, y estos sitios son, además, menos susceptibles a la inhibición por IVM. Determinación n de Resistencia por prueba de reducción n del HPG: Día -3: Muestreo de materia fecal de 100 animales por establecimiento. Día -1: Formación n de cuatro grupos de 15 animales cada uno, homogéneos en cuanto al HPG. Día a 0: Tratamiento. Día a 12-14: 14: Nuevo muestreo de materia fecal para evaluar reducción n en el número n de huevos de nematodes por gramo de materia fecal. 36

Qué tan grave es nuestro problema hoy? Establecimientos ovinos: 65% tiene parásitos resistentes. 52% tiene resistencia a ivermectina. 55% tiene resistencia a bencimidazoles. 26% tiene resistencia a levamisol. 16% tiene resistencia a closantel. Qué tan grave es nuestro problema hoy? Establecimientos bovinos: 60% tiene parásitos resistentes 55% tiene resistencia a ivermectina 10% tiene resistencia a bencimidazoles 7% tiene resistencia a levamisol 37

Qué podemos hacer ahora para mejorar la situación? Controlar el efecto de los tratamientos. Disminuir la frecuencia de uso. No importar parásitos resistentes. Qué podemos hacer ahora para mejorar la situación? Controlar el efecto de los tratamientos: Requiere asegurarse de la correcta aplicación Se puede hacer con un grupo de 10-15 animales. Tan fácil como sacar muestras de MF el día del tratamiento y 14 días después y enviarlas al laboratorio. Permite diagnosticar ineficacia precozmente. 38

Qué podemos hacer ahora para mejorar la situación? Disminuir la frecuencia de los tratamientos: Esta es la base para prolongar la vida útil de los antiparasitarios. No existen nuevas drogas próximas a aparecer en el mercado para reemplazar a las actuales. Qué podemos hacer ahora para mejorar la situación? Disminuir la frecuencia de los tratamientos: Dejar de lado el criterio simplista de saturar el sistema con antiparasitarios para ganar más kilos. El La antiparasitario alimentación puede no puede reemplazar reemplazar al antiparasitario?? la alimentación La decisión de desparasitar debería tomarse luego de un diagnóstico parasitológico. 39

Qué podemos hacer ahora para mejorar la situación? No importar parásitos resistentes: Cuando se compra animales, antes de trasportarlos, habría que tratarlos con la droga antiparasitaria que tenga menor frecuencia de casos de resistencia. Esto disminuirá las probabilidades de introducir cepas de parásitos resistentes en el establecimiento de destino. Qué necesitamos hacer para poder manejar el problema en el futuro? Promover el monitoreo profesional del control de los parásitos. 40

Qué necesitamos hacer para poder manejar el problema en el futuro? Modificar los sistemas de producción para hacerlos menos dependientes del control químico de los parásitos. Revisar los criterios utilizados para decidir la aplicación de antiparasitarios. Puntos fundamentales para atacar el problema de la resistencia a los antiparasitarios: Imponer a todo nivel el concepto de antiparasitario = medicamento específico. Lograr una mayor intervención profesional del médico veterinario en el control de los parásitos Mejorar la capacidad de los laboratorios de diagnóstico. 41

Tratamiento selectivo en ovinos: Método de FAMACHA 42

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Animales resistentes En condiciones de pastoreo, tienen bajas cargas y bajo HPG. Pueden impedir la infestación o eliminarla luego de instalada Animales resilientes En condiciones de pastoreo, tienen cargas parasitarias iguales al resto, pero no muestran bajas de producción debidas a parasitismo. Mantienen niveles productivos aceptables bajo desafío parasitario 46

Animales tolerantes Pueden sobrellevar la infestación parasitaria tolerando sus efectos. El límite entre resiliencia y tolerancia es difuso. Heredabilidad (h 2 ): es la porción de fenotipo del animal que puede ser trasmitida a la descendencia. Es el cociente entre la varianza genética y la varianza fenotípica La capacidad de desarrollar bajos valores de HPG tiene una heredabilidad de 0,25 47

La diferencia a esperar en la progenie dependerá del aporte fenotípico de cada padre y puede calcularse con la fórmula: To= T + h2 (T*- T) To= fenotipo de la descendencia T= media de la población T*= valor medio de los padres h 2 = heredabilidad Si un padre tiene un valor fenotípico de HPG que es el 0,20 respecto al promedio de sus compañeros de crianza y lo cruzamos con una madre que tiene el HPG promedio de la población. Es de esperar en la primera generación: To = 1 + 0,25 [(0,2 + 1)/2 1] = 0,90 Si en cambio el fenotipo materno fuera el 0,5 del promedio de HPG del promedio de la población: To = 1 + 0,25 [(0,2 + 0,5) / 2 1] = 0,84 Los hijos producirán un 84% de los huevos del promedio de la población. 48

Hipótesis del REFUGIO 49

QUE ES EL REFUGIO??? 5% 95% TODOS LOS PARASITOS QUE NO ESTAN EN CONTACTO CON EL ANTIPARASITARIO 5% 95% 50

Por qué cuidar el REFUGIO??? Qué es lo importante del refugio??? 5% 95% Lo importante es que una alta proporción de la población de parásitos del refugio sea susceptible. 5% 95% 51

Lo que buscamos es conservar a la población susceptible, para conservar la eficacia de los antiparasitarios. La población susceptible es: Parte de las larvas infectivas que están en la pastura Parte de los parásitos adultos que están en los animales que no se tratan Parte de los parásitos que están en los animales durante el intervalo entre tratamientos. Qué significa cuidar el refugio?? NO PERMITIR QUE UNICAMENTE PONGAN HUEVOS LOS PARASITOS RESISTENTES. 52

Cómo cuidar el refugio?? No tratar a los animales adultos. Dejar animales jóvenes sin tratar. Espaciar al máximo posible los tratamientos. No usar antiparasitarios con persistencia terapéutica. No tratar cuando hay pocas larvas en la pastura (refugio reducido) 53

NO a: tratar y mover SI a: mover, esperar y tratar SI a: SI a: Alternar categorías en pastoreo Suplementar la alimentación 54

Consejos para cuando aparezcan nuevos antiparasitarios: Utilizarlos como si ya hubiera parásitos resistentes a los mismos. Pensar siempre en proteger a los parásitos susceptibles en el REFUGIO Qué necesitamos hacer para poder manejar el problema en el futuro? Promover el monitoreo profesional del control de los parásitos. 55

Qué necesitamos hacer para poder manejar el problema en el futuro? Modificar los sistemas de producción para hacerlos menos dependientes del uso de antiparasitarios. Revisar los criterios utilizados para decidir la aplicación de antiparasitarios. Promedio de ganancia diaria 100 g menor que el tratado mensualmente L3 en pastura hasta 500 L3/kg de pasto seco 56

Puntos fundamentales para atacar el problema de la resistencia a los antiparasitarios: Imponer a todo nivel el concepto de antiparasitario = medicamento específico. Lograr una mayor intervención profesional del médico veterinario en el control de los parásitos Mejorar la capacidad de los laboratorios de diagnóstico. 57

El esfuerzo de detectar parasitismo clínico o subclínico, el uso de medicamentos de calidad, la mas prolija planificación de pastoreos y aún la incorporación de carneros (o toros) resistentes, no darán provecho ni sostenibilidad al control parasitológico si los sistemas no están bajo control vigilado, y a su vez subordinados al manejo integrado hacia el progreso productivo de la majada (o del rodeo). Una decisión positiva en un sentido puede no serlo en otro o desde el punto de vista general del sistema. El insumo más importante a incorporar en el manejo es el profesional, el preintegrará las variables técnicas para que el productor pueda disponer de ellas en el contexto del proyecto productivo. La mejora en la calificación de ese ganadero y de otras profesiones que suelen intervenir en el manejo, es otra de las metas que deben alcanzarse a corto plazo. Dr. Jorge Romero http://helminto.inta.gob.ar/pdf%20resistencia/romero.pdf 58

En Argentina un profesional veterinario que realice 8-10 visitas anuales a la majada puede atender la eficiencia reproductiva, la selección fenotípica productiva, administrar un programa de selección por resistencia y hacer el control vigilado del parasitismo con costos que fácilmente podrían amortizarse a partir de las 300 ovejas. Debe ofrecer amortizaciones de esos costos en menor número y costo de tratamientos, mayores índices reproductivos, mayores producciones de carne y mejores rendimientos cualitativos y cuantitativos de lana o leche según los casos. Pero el beneficio mayor será la sostenibilidad. Dr. Jorge Romero http://helminto.inta.gob.ar/pdf%20resistencia/romero.pdf Muchas Gracias!! Jorge Caracostantogolo MV MSc Instituto de Patobiología, CICVyA INTA Castelar jcara@cnia.inta.gov.ar Tel/Fax: 011 4621 0443/1712/1289 int. 139 59