Complicaciones microvasculares. Nefropatía diabética

ACTUALIZACIÓN Complicaciones microvasculares. Nefropatía diabética J. Herráez García a, M. Borao Cengoitiabengoa a, L. Corral Gudino b y A.J. Plata Izquierdo a a Servicio de Medicina Interna I (Hospital Virgen de la Vega). Hospital Universitario de Salamanca. b Servicio de Medicina Interna II. (Hospital Martínez Anido). Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca Complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus Las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus (DM) afectan a la mayor parte de los tejidos y sistemas del organismo, y habitualmente son responsables de la morbilidad y mortalidad asociada a la enfermedad. Las complicaciones crónicas de la DM pueden ser divididas en vasculares y no vasculares. Las complicaciones vasculares, a su vez, pueden dividirse en: 1. Microvasculares (enfermedad oftalmológica, neuropatía y nefropatía). 2. Macrovasculares (enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica y enfermedad cerebrovascular). PUNTOS CLAVE Epidemiología. Las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus (DM) afectan a la mayor parte del organismo y son habitualmente las responsables de la expresión clínica y evolución de la enfermedad La nefropatía diabética (ND) es responsable de aproximadamente el 50% de las insuficiencias renales crónicas diagnosticadas en nuestro medio. Se presenta prácticamente en la misma proporción en DM tipo 1 (DM1) y DM tipo 2 (DM2); y afecta a la mitad de enfermos de ambos grupos. Evaluación del paciente. En todo paciente diabético (DM1 y DM2) debe realizarse en el momento del diagnostico la determinación de la relación albúmina/creatinina o microalbuminuria en orina de 24 horas Todo paciente diagnosticado de DM1 y DM2 debe someterse a control y seguimiento de la ND según las recomendaciones y evidencias actuales (ADA). Tratamiento. Los IECA y ARA son los fármacos de primera línea y elección en el manejo de la ND en pacientes hipertensos y normotensos Las evidencias demuestran que retrasan la aparición de ND o reducen su progresión si ya estuviera establecida en el momento del diagnóstico Cuando exista intolerancia o embarazo, se deben utilizar calcioantagonistas no dihidropiridínicos para reducir la progresión de la albuminuria. Etiopatogenia Las complicaciones microvasculares (CMi) de la DM (tipo 1 y tipo 2) se encuentran en relación con la hiperglucemia crónica, habiéndose demostrado que una reducción en las cifras de glucemia previene o retrasa la retinopatía, neuropatía y nefropatía diabética 1,2. Otros factores mal definidos podrían intervenir en el desarrollo de las CMi ya que hay pacientes con DM de larga evolución en los que nunca se demuestra nefropatía o retinopatía aunque presentan un control glucémico similar a pacientes que sí que las desarrollan, lo que sugiere susceptibilidad genética. El buen control metabólico y glucémico es difícil de alcanzar en muchos pacientes con diabetes y las CMi tienen lugar, incluso, con regímenes insulínicos de tratamiento intensivo. De hecho, aun alcanzando el buen control metabólico durante la mayor parte del tiempo, la hiperglucemia intermitente puede ser más lesiva que la hiperglucemia constante, a nivel homeostático vascular y celular 3. El mecanismo íntimo por el cual se produce el daño celular y la disfunción de órgano es desconocido. Se han propuesto distintos mecanismos patogénicos no excluyentes entre sí para explicar cómo la hiperglucemia puede desarrollar CMi en la DM. 1. El incremento de la glucosa intracelular lleva a la formación de productos finales de la glucosilación avanzada (AGEs) por la vía de la glucosilación no enzimática de las proteínas intra y extracelulares. La glucosilación no enzimática resulta de la interacción de la glucosa con grupos aminos en las proteínas. Se ha demostrado que AGEs se liga a proteínas, acelera la aterosclerosis, promueve disfunción glomerular, reduce la síntesis de óxido nítrico (NO), induce disfunción endotelial y altera la composición y la estructura de la matriz extracelular 4. 2. La hiperglucemia incrementa el metabolismo de la glucosa por la vía del sorbitol (o de los polioles). La glucosa intracelular es predominantemente metabolizada por fosfo- Medicine. 2008;10(17):1125-9 1125

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (V) rilación y subsecuente glucolisis, pero cuando se incrementa, un porcentaje de glucosa se convierte en sorbitol por acción de la enzima aldosa-reductasa. El incremento de la concentración de sorbitol altera el potencial redox, incrementa la osmolalidad celular, genera especies de oxígeno reactivo y probablemente lleva a otros tipos de disfunción celular 5. 3. La hiperglucemia facilita la formación de diacilglicerol, que lleva a la activación de la protein kinasa C (PKC). Entre otras acciones, la PKC altera la transcripción de genes para la fibronectina, colágeno tipo IV, proteínas contráctiles y proteínas de la matriz extracelular en las células endoteliales y neuronas 6. 4. La hiperglucemia incrementa el flujo metabólico de glucosa a través de la vía de las hexosaminas (en situación de normoglucemia es aproximadamente el 5% de la glucosa total), generando glucosa-6-fosfato, un sustrato para la glucosilación ligada a O 2 y producción de proteoglicanos. La vía de las hexosaminas puede alterar la función por glucosilación de proteínas tales como sintasa endotelial del óxido nítrico (enos) o por cambios en la expresión genética del factor de crecimiento transformante (TGF- ) o inhibidor I del transformador del plasminógeno (PAI-1) 7,8, que actuarían sobre las células mesangiales y fibroblastos. 5. Los factores de crecimiento también parecen desempeñar un papel importante en las CMi. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) aumenta localmente en retinopatía diabética y su inhibición mejora las lesiones 9. El TGF- se eleva en nefropatía diabética y estimula la producción de colágeno por la membrana basal y de fibronectina por las células mesangiales. Otros factores de crecimiento tales como factor de crecimiento derivado de las plaquetas 10, factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), factor de crecimiento insulina-like I (IGF-1) y hormona de crecimiento 11, factor de crecimiento básico de los fibroblastos, e incluso insulina, se ha sugerido que también desempeñarían un papel en las CMi. Un posible mecanismo unificador es que la hiperglucemia determina un incremento de la producción de especies de oxígeno reactivo o superóxido en las mitocondrias, y estos componentes podrían activar las vías patogénicas expuestas. Aunque la hiperglucemia sería el evento inicial que pondría en marcha las CMi, todavía se desconoce si los mismos procesos fisiopatológicos son operativos en todas las complicaciones o si algunos predominan en ciertos órganos. Estrés oxidativo, glucación y activación de la PKC han sido descritos en todos los tejidos afectados por CMi en la DM. Complicaciones renales en la diabetes mellitus: nefropatía diabética, patogenia, factores de riesgo La nefropatía diabética (ND) es la causa más frecuente de insuficiencia renal crónica (IRC) en el mundo occidental y la causa más prevalente de morbilidad y mortalidad relacionada con DM. No hay duda de que un mal control glucémico está asociado al desarrollo de ND y se han demostrado efectos renoprotectores con controles glucémicos óptimos y con una reducción significativa de los niveles de HbA1c se disminuye el riesgo de desarrollo y progresión de ND 1,2. Varios son los factores más selectivos que intervienen en la patogénesis de la ND: 1. Hiperglucemia crónica: los mecanismos por los que induce daño tisular hasta producirse IRC, aunque incompletamente definidos, pueden resumirse en tres modelos de efectos 12,13 : a. Efectos metabólicos, en relación con la presencia y acción metabólica de factores solubles (factores de crecimiento, AGEs, PKC, aldosa-reductasa). b. Efectos hemodinámicos en la microcirculación renal: elevación de la presión intraglomerular, hiperfiltración o hipoperfusión; por la acción de hormonas vasoactivas (endotelina y angiotensina II). c. Efectos estructurales en los glomérulos (incremento de la matriz extracelular, engrosamiento de la membrana basal, expansión mesangial y fibrosis). 2. Hipertensión arterial (HTA): incremento de la presión capilar glomerular por pérdida de la autorregulación y posterior expansión mesangial con pérdida anatómica y funcional glomerular. Desempeña un papel fundamental en la progresión de la ND. 3. Proteinuria: importante e independiente factor predictivo de la pérdida de función renal y exponente del riesgo vascular. Una excesiva pérdida de proteínas y excesiva reabsorción tubular con depósito de las mismas induce daño tubulointersticial por liberación de citoquinas vasoactivas y proinflamatorias (endotelina-1, ostepontina y MCP-1) que a su vez facilitan la lesión renal. Es probable que la citoquina proesclerótica TGF- y la hormona vasoactiva angiotensina II tengan un papel importante en la interacción entre factores metabólicos y hemodinámicos que lleven a la proliferación y acumulación de la matriz extracelular en el riñón diabético 12,13. Es también probable que factores genéticos desempeñen un papel por determinar en la susceptibilidad a la ND 14 y estudios familiares han demostrado que la predisposición familiar a presión arterial (PA) elevada es un factor determinante importante de susceptibilidad a ND en pacientes diabéticos 15. La ND se caracteriza histológicamente por engrosamiento de la membrana basal glomerular, proliferación mesangial y anormalidades en los podocitos. La expansión del mesangio glomerular que ocurre a expensas de luz capilar glomerular y del área de superficie de filtración está directamente relacionada con la pérdida de función renal y la presencia de proteinuria 16. Clásicamente se ha descrito como característica la glomeruloesclerosis nodular focal (Kimmeslteil-Wilson) y la glomeruloesclerosis difusa como estadio convergente terminal. La afectación tubulointersticial es un hallazgo frecuente en la ND y un predictor de la disfunción renal. Los cambios histológicos incluyen engrosamiento de la membrana basal, atrofia tubular, fibrosis intersticial y arteriosclerosis. La expansión intersticial también se correlaciona con la disfunción renal, con la albuminuria y con la expansión mesangial, sugi- 1126 Medicine. 2008;10(17):1125-9

COMPLICACIONES MICROVASCULARES. NEFROPATÍA DIABÉTICA riendo a veces un efecto independiente 17 aunque ligado a la alteración glomerular. Epidemiología. Historia natural La ND tiene lugar en el 30-50% de pacientes con DM tipo 1 y 2, habiéndose incrementado gradualmente en DM tipo 2 hasta ser prácticamente similar en ambos grupos 18. Aproximadamente la mitad de las IRC terminales son debidas a ND. La historia natural de la ND se caracteriza por una secuencia predecible de eventos inicialmente definida en DM tipo 1 y prácticamente similar en DM tipo 2, y que se resume en las siguientes fases secuenciales o simultáneas: 1. Hiperperfusión glomerular: incremento del gradiente de presión intraglomerular e hipertrofia renal frecuentes en el primer año de evolución y que contribuyen al incremento del filtrado glomerular (FG). Estos cambios dependen fundamentalmente de la hiperglucemia y son reversibles con tratamiento antihiperglucémico intensivo. 2. Engrosamiento de la membrana basal glomerular, hipertrofia glomerular y expansión de la matriz mesangial y arteriolosclerosis, es la característica entre los 3 y los 5 años siguientes. Se normaliza el FG. No hay microalbuminuria y la función renal es normal. 3. Entre 5 y 10 años en DM tipo 1 se comienzan a excretar pequeñas cantidades de albúmina en orina: microalbuminuria (definida como la cantidad entre 30 y 300 mg en orina de 24 horas o una tasa albúmina/creatinina superior a 30 g/mg en una muestra puntual). Clínicamente esta fase se denomina ND incipiente (NDI). La aparición de microalbuminuria es un importante factor predictivo de progresión y un marcador precoz de enfermedad renal. La función renal generalmente permanece normal. Puede haber HTA en el 50% de los casos. 4. ND manifiesta (NDM) o con proteinuria manifiesta: excreción mayor de 300 mg en orina de 24 horas. Puede haber todavía función renal normal y normopresión arterial. Histológicamente puede demostrarse glomeruloesclerosis nodular focal característica (Kimmelsteil-Wilson). 5. Una vez que la NDM está presente, aproximadamente el 50% de pacientes alcanza en 7-10 años la situación de IRC terminal. La lesión histológica predominante es la glomeruloesclerosis difusa. Los cambios histológicos iniciales y las anormalidades en la excreción de albúmina son reversibles con la normalización de la glucemia plasmática. Una vez desarrollada la NDM los cambios histológicos son irreversibles. La nefropatía que se desarrolla en DM tipo 1 se diferencia de la DM tipo 2 en los siguientes aspectos: 1. Microalbuminuria o proteinuria manifiesta pueden estar presentes en el momento del diagnóstico de DM tipo 2 reflejando un largo periodo de tiempo asintomático. 2. La HTA acompaña más frecuentemente a la ND en DM tipo 2. 3. La microalbuminuria puede ser menos predictiva de ND en DM tipo 2 por posibilidad de otras causas secundarias: insuficiencia cardiaca, HTA, infección, enfermedad prostática. Otras formas de afectación renal en la diabetes mellitus En la DM tipo 1 y DM tipo 2 se puede presentar la acidosis tubular renal tipo IV (hipoaldosteronismo hiporreninémico). Estos pacientes presentan hiperpotasemia con orina alcalina, pudiendo ser exacerbada por fármacos inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o por fármacos bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARA). También los pacientes con DM tipo 1 y DM tipo 2 y ND están muy predispuestos a presentar nefrotoxicidad por contrastes iodados, añadiendo la posibilidad de tratamiento con metformina. Es necesaria la hidratación previa y la monitorización posterior de la función renal para evitar su desarrollo, así como la suspensión previa de la metformina. Factores de progresión y riesgo. Interacciones. Valoraciones pronósticas No todos los pacientes progresan a proteinuria manifiesta ni a IRC terminal. Se ha intentado identificar a los pacientes de riesgo evolutivo mediante la determinación de marcadores de progresión habiéndose sugerido la tasa de incremento de albuminuria 19 sin resultados definitivos, y la relación entre el incremento de PA y la excreción de albumina en DM tipo 1 20 y DM tipo 2 21 con resultados variables. En la NDM la proteinuria tiene indudable valor predictivo independiente para el deterioro de la función renal. Hay varios factores de riesgo conocidos para el desarrollo de ND, como son: 1. La duración de la enfermedad. 2. Cifras elevadas y mantenidas de HbA1c. 3. HTA como factor fundamental de riesgo e interacción. 4. Hiperlipidemia. 5. Tabaquismo. 6. Racial: la ND y la IRC terminal son más frecuentes en afroamericanos e hispanos que en caucásicos. 7. Susceptibilidad y predisposición genética. La HTA es especialmente prevalente en DM con ND. La HTA y el riesgo de ND son conceptos inseparables, y su combinación es devastadora para el sistema cardiovascular. En la práctica, la HTA se considera una anormalidad inicial y no una complicación tardía de la ND en la DM tipo 2. En DM tipo 1, pequeñas elevaciones de la PA pueden preceder o predecir la ND 20. En la DM tipo 2 la HTA es común incluso sin ND. La activación del eje renina-angiotensina-aldosterona, la resistencia insulínica e hiperinsulinismo, el aumento de la resistencia vascular con aumento de la resistencia periférica total, el aumento del volumen extracelular y la retención de sodio (situaciones frecuentemente asociadas entre sí), junto con determinantes genéticos todavía no adecuadamente definidos, son los factores que contribuyen como mecanismos patogénicos de la HTA en la ND 22. Aunque la DM y la HTA son factores de riesgo independientes para enfermedad cardiovascular, desde hace tiempo se conoce que los eventos isquémicos cardiovasculares y la mor- Medicine. 2008;10(17):1125-9 1127

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (V) talidad se duplican con su asociación y las causas cardiovasculares representan más de la mitad de las causas totales de muerte en pacientes diabéticos con ND 12. Además, en el paciente diabético e hipertenso se asocian con gran prevalencia el resto de los factores de riesgo cardiovascular conocidos (dislipemia, hiperuricemia, tendencia a la hipercoagulabilidad e hipertrofia ventricular izquierda) que conducen a una mayor incidencia de enfermedad coronaria cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica y mortalidad cardiovascular 23. El riesgo cardiovascular adicional atribuido a la ND no es adecuadamente conocido aunque la presencia de microalbuminuria es un indicador de incremento de riesgo de enfermedad isquémica cardiaca 24, de riesgo de eventos cardiovasculares, muerte e insuficiencia cardiaca en pacientes diabéticos y en no diabéticos 25, y de riesgo de eventos cardiovasculares en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda 26. La microalbuminuria es un factor predictivo independiente de mortalidad cardiovascular y no cardiovascular en la población general 27, y de eventos cardiovasculares, de todas las causas de mortalidad y de IRC en pacientes hipertensos 28,29. La relación de la ND con las otras complicaciones microvasculares, especialmente con la retinopatía diabética, (RD) es muy estrecha. De hecho los pacientes diabéticos con ND generalmente tienen RD establecida, y hay evidencias de que la RD en pacientes con elevación de la PA es un importante factor de riesgo para la progresión de la ND 30. Planificación de seguimiento y medidas terapéuticas El tratamiento óptimo de la ND es su prevención, por eso es fundamental y básico proceder a la detección precoz de la microalbuminuria y en consecuencia instaurar tratamiento efectivo en las fases más iniciales de la enfermedad. El cribaje de ND debería hacerse obligatoriamente en todos los pacientes diabéticos desde el momento del diagnóstico. El método preferido es la determinación de la relación albúmina/creatinina, aunque también es válido la microalbuminuria en orina de 24 horas. Las recomendaciones actuales de la American Diabetes Association (ADA) 31 son: 1. Determinación anual de microalbuminuria en pacientes con DM tipo 1 de 5 años de evolución; y en todos los pacientes con DM tipo 2 comenzando en el momento del diagnóstico y durante el embarazo (se necesitan al menos dos tests de detección de albúmina en orina positivos, en el plazo de 6 meses, para su confirmación). 2. Determinación, al menos anual, de creatinina sérica y filtrado glomerular (aclaramiento de creatinina) en todos los adultos con DM independientemente del grado de excreción de albúmina en orina. La actuación efectiva para retrasar la progresión de microalbuminuria a proteinuria manifiesta incluye: 1. Normalización y estricto control glucémico (dentro de los niveles recomendados por ADA 2007) 31. 2. Control estricto de la PA. 3. Administración de IECA o ARA. 4. Tratamiento de la dislipemia. 5. Restricción dietética proteica. Se ha demostrado que la mejora del control glucémico reduce la aparición y la tasa de progresión de la microalbuminuria en DM tipo 1 1,32 y DM tipo 2 2,33. Una vez establecida ND manifiesta, no está demostrada su eficacia en retrasar la evolución. En fase de IRC los requerimientos de insulina pueden verse reducidos al ser el riñón un lugar de degradación de la insulina. La prevalencia de la HTA en los pacientes con DM tipo 1 oscila entre el 42% en pacientes sin albuminuria y el 79% en pacientes con proteinuria manifiesta. En los pacientes con DM tipo 2 es aún mayor, oscilando entre el 71% en pacientes sin albuminuria y el 93% con proteinuria manifiesta 34. Se estima que por cada 10 mmhg que se desciende la PA se incrementa el filtrado glomerular en 4 ml/m. Se conoce desde hace décadas que el tratamiento antihipertensivo eficaz (con el cual controlemos la PA dentro de las cifras objetivo deseadas y que con mucha frecuencia va a requerir varios fármacos) es el mejor inhibidor de la evolución de la ND, independientemente de la clase y del número de fármacos que se utilicen 22. En la actualidad el objetivo recomendado es mantener la PA < 130/80 mmhg, pues se ha demostrado que retrasa la progresión de la enfermedad renal, preserva la función renal y reduce el número de eventos cardiovasculares 35,36. Puede plantearse el objetivo de < 125/75 en situaciones especiales de muy alto riesgo. IECA y ARA son los fármacos de primera línea en el manejo de la ND tanto en pacientes hipertensos como en normotensos. Los niveles de evidencia sobre su efectividad son incuestionables y están recogidos ampliamente en la literatura desde hace varios años 37-39, limitándonos a repetir las recomendaciones y pauta a seguir expuestas por la ADA 31 : 1. En el tratamiento de la microalbuminuria y la albuminuria manifiesta (macroalbuminuria), IECA o ARA deben ser usados, excepto en el embarazo (A). 2. En pacientes con DM tipo 1, HTA y cualquier grado de albuminuria, los IECA han demostrado retrasar la progresión de la nefropatía (A). 3. En pacientes con DM tipo 2, HTA y microalbuminuria; IECA y ARA han demostrado que retrasan la progresión a macroalbuminuria (A). 4. En pacientes con DM tipo 2, HTA, macroalbuminuria e insuficiencia renal (creatinina >1,5), ARA han demostrado retrasar la progresión de la nefropatía (A). 5. Si un grupo de estos fármacos no es tolerado o produce efectos adversos, debe ser sustituido por el otro (E). 6. El uso de calcioantagonistas dihidropiridínicos (DCCB) no es más efectivo que el placebo en reducir la progresión de la nefropatía. Su indicación está limitada a tratamiento adicional a IECA o ARA cuando éstos no logran la PA objetivo deseada (B). 7. Cuando hay intolerancia a IECA o ARA y su indicación es absoluta (microalbuminuria o macroalbuminuria), se considerará la utilización de calcioantagonistas no dihidropiridínicos (no-dccb), bloqueadores beta o diuréticos para el manejo de la HTA. El uso de no-dccb puede reducir la albuminuria en pacientes diabéticos incluyendo el embarazo (E). 8. Si se utilizan ARA, IECA o diuréticos, se deben monitorizar los niveles de potasio (B). 1128 Medicine. 2008;10(17):1125-9

COMPLICACIONES MICROVASCULARES. NEFROPATÍA DIABÉTICA En pacientes con DM tipo 1 sin excreción urinaria patológica de albúmina, la prevención primaria con IECA es prematura, planteándose el beneficio exclusivamente en pacientes con cifras de microalbuminuria en rango alto de la normalidad que son los que tienen mayor riesgo de progresión de la enfermedad renal 40. En pacientes con grados diferentes de ND se ha demostrado que la restricción de proteínas en la dieta ayuda a retrasar la progresión de la microalbuminuria, del deterioro del filtrado glomerular, de alcanzar la situación de IRC terminal 47, y se debe considerar particularmente en pacientes en los cuales persiste la progresión de la ND a pesar del control glucémico óptimo y control de la PA con IECA o ARA 41 (B). Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Ensayo clínico controlado Epidemiología 1. Artículo de revisión Guía de práctica clínica The Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Effect of Intensive Therapy on the Microvacular Complications of Type 1 Diabetes Mellitus. JAMA. 2002; 287:2563-9. 2. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonilureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:1998. 3. Risso A, Mercuri F, Quagliaro L, Damante G, Ceriello A. Intermittent high glucose enhances apoptosis in human umbilical veins endothelial cells in culture. Am J Phisiol Endocrinol Metab. 2001;281:E924-E30. 4. Rumble JR, Cooper ME, Soulis T, Cox A, Wu L, Youssef S, et al. Vascular hypertrophy in experimental diabetes. Role of advanced glycation end products. J Clin Invest. 1997;99:1016-27. 5. Xueliang D, Matsumura T, Edelstein D, Rossetti L, Zsengellér Z, Szabó C, et al. Inhibition of GADPH activity by poli (ADP-Ribosa) polymerase activates three major pathways of hyperglycemic damage in endothelial cells. J Clin Invest. 2003;112:1049-57. 6. Inoguchi T, Xia P, Kunisaki M. Insulin s effect on protein kinase C and diacylglycerol induced by diabetes and glucose in vascular tissues. Am J Physiol. 1994;267:E369-E79. 7. James LR, Tang D, Ingram A, Ly H, Thai K, Cai L, et al. Flux through the hexosamine pathway is a determinant of nuclear factor Kappa dependent promoter activation. Diabetes. 2002;51:1146-56. 8. Sharma K, Ziyadeh FN, Alzahabi B, McGowan TA, Kapoor S, Kurnik BR, et al. Increased renal production of transforming growth factor-beta 1 in patients with type II diabetes. Diabetes. 1997;46:4307-16. 9. Aiello LP, Pierce EA, Foley ED, Tagaky H, Chen H, Riddle L, et al. Suppression of retinal neovascularization in vivo by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEFG) using soluble VEFG-receptor chimeric proteins. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:10457-61. 10. Inaba T, Ishibashi S, Gotoda T, Kawamura M, Morino N, Nojima Y, et al. Enhanced expression of platelet-derived growth factor-beta receptor by high glucose. Involvement of platelet-derived growth factor in diabetic angiopathy. Diabetes. 1996;45:507-12. 11. Bereket A, Lang CH, Wilson TA. Alterations in the growth hormone/insulin-like growth factor axis in insulin dependent diabetes mellitus. Horm Metab Res. 1999;31:172-81. 12. Rask-Masden C, Zhiheng H, King L. Mechanisms of Diabetic Microvascular Complications. En: Khan CR, et al. editors. Joslin s Diabetes Mellitus. 14 th ed. Boston: Lippincot Williams & Wilkins; 2005. p. 853-66. 13. Cooper ME. Pathogenesis, prevention and treatment of diabetic nephropathy. Lancet. 1998;352:213-9. 14. Trevisan R, Viberti GC. Sodium-hydrogen antiport, cell function and susceptibility to diabetic nephropathy. En: Mogensen CE, editor. The kidney and hypertension in diabetes mellitus, 3 rd ed. Norwell, Massachusetts: Kluwer Academic Publishers;1997. p. 215-22. 15. Viberti GC, Keen H, Wiseman MJ. Raised arterial pressure in parents of proteinuric insulin dependent diabetics. BMJ. 1987;295:515-7. 16. Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DEF, et al. Sequential renal biopsies in IDDM patients: structural factors associated with clinical progression. Kidney Int. 1995;48:1929-35. 17. Gilbert RE, Cooper ME. The tubulointerstitium in progressive diabetic kidney disease: more than an aftermath of glomerular injury. Kidney Int. 1999;56:1627-37. 18. American Diabetes Association. Diabetic Nephropahy. Diabetes Care. 2003;26 Suppl 1:S94-8. 19. Caramori ML, Fioretto P, Mauer M. The need for early predictors of diabetic nephropathy risk. Is albumin excretion rate sufficient? Diabetes. 2000;49:1399-408. 20. Thomas W, Shen Y, Molitch ME, Steffes MW. Rise in albuminuria and blood pressure in patients who progressed to diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial. J Am Soc Nephrol. 2001;12: 333-40. 21. Fioretto P, Mauer M, Brocco E, Velussi V, Frigato F, Muollo B, et al. Patterns of renal injury in NIDDM patients with microalbuminuria. Diabetologia. 1996;39:1569-76. 22. Arauz-Pacheco C, Raskin P. Hypertension in Diabetes Mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:401-23. 23. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care. 1993; 16:434-44. 24. Jensen JS, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S, Schroll M, Borch-Johnsen K. Arterial hypertension, microalbuminuria, and risk of ischemic heart disease. Hypertension. 2000;35:898-903. 25. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, Zinman B, Dinneem SF, Hoogwerf B, et al. HOPE Study Investigators. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA. 2001;286:421-6. 26. Wachtell K, Ibsen H, Olsen MH, Borch-Johnsen K, et al. Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Ann Intern Med. 2003;139:901-6. 27. Hillege HL, Fidler V, Dierks GF, van Gilst WH, De Zeeuw D, et al; Prevention of Renal and Vascular end Stage Disease (PREVEND) Study Group. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and non cardiovascular mortality in general population. Circulation. 2002;106:1777-82. 28. Bigazzi R, Bianchi S, Baldari D, Campese VM. Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension. J Hypertens. 1998;16:1325-33. 29. Jager A, Kostense PJ, Ruhé HG, Heine RJ, Nijpels G, Dekker JM, et al. Microalbuminuria and peripheral arterial disease are independent predictors of cardiovascular and all-cause mortality, especially among hypertensive subjects: five year follow-up of the Hoorn Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:617-24. 30. Girach A, Vignati L. Diabetic Microvascular Complications-can the presence of one predict the development of another? J Diab Comp. 2006; 20:228-37. 31. American Diabetes Association. Standars of Medical Care in Diabetes 2007. Diabetes Care. 2007;30 Suppl 1:S4-41. 32. The Diabetes Control and Complications Research Group. Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Kidney Int. 1995;47:1703-20. 33. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854-65. 34. Deedwania PC. Hypertension and Diabetes: new therapeutic options. Arch Intern Med. 2000;160:1585-94. 35. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial: HOT Study Group. Lancet. 1998;351:1755-62. 36. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998;317:703-13. 37. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy: the Collaborative Study Group. N Engl J Med. 1993;329: 1456-62. 38. Laffel LM, McGill JB, Gans DJ. The beneficial effect of angiotensin-converting enzyme inhibition with captopril on diabetic nephropathy in normotensive IDDM patients with microalbuminuria: North American Microalbuminuria Study Group. Am J Med. 1995;99:497-504. 39. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R, et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach: National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis. 2000;36:440-1. 40. The EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet. 1997;349:1787-92. 41. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis. 1998;31:954-61. Medicine. 2008;10(17):1125-9 1129