Capítulo 45 Miocardiopatía hipertrófica María Soledad Jiménez-Casso 1, Fernando Benito Bartolomé 2 1 Servicio de Pediatría. Hospital de Segovia 2 Servicio de Cardiología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid INTRODUCCIÓN (GENÉTICA) La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una enfermedad genética de herencia autosómica dominante, caracterizada por incremento de la masa muscular y desorganización miofibrilar y, como consecuencia, un importante riesgo de muerte súbita. Tiene una prevalencia de 1/500 familias. En 1990 se dio un paso decisivo en la comprensión de la MCH, al revelarse que la hipertrofia tenía su origen en una mutación puntual en la cadena pesada de la betamiosina o miosina lenta (MYH7), la principal proteína contráctil del sarcómero, que forma el filamento grueso. Desde entonces se han descrito 270 mutaciones causales en al menos 13 de los genes que codifican las proteínas sarcoméricas, lo que demuestra la inusitada complejidad genética de esta enfermedad. A pesar de esta heterogeneidad genética, la MCH tiene una expresión básica común: la hipertrofia del miocardio y el riesgo de muerte súbita, cuya gravedad es variable y en gran medida imprevisible, lo que constituye una gran dificultad para establecer el pronóstico y seleccionar a los pacientes que requieren un tratamiento intensivo. Durante estos últimos años, los estudios sistemáticos de correlación genotipo-fenotipo han despertado gran interés, al intentar relacionar determinados genotipos con la mayor o menor gravedad de la MCH o el mayor o menor riesgo de muerte súbita, pero las expectativas de que la genética molecular pudiera facilitar la predicción del riesgo se han quedado a medio camino, al estar implicados múltiples factores genéticos y ambientales que modifican la expresión clínica de una mutación. Cuando se realiza un estudio familiar, se encuentran diversos grados de expresión de la enfermedad con hallazgos en los estudios ecocardiográficos de aproximadamente un 25% de los familiares de primer grado. Los estudios genéticos sirven en la actualidad para detectar a los familiares asintomáticos, portadores de la misma mutación que el caso inicial, especialmente los niños, y poder realizar así un seguimiento de los mismos. 645
Miocardiopatía hipertrófica Los test actuales sugieren que realizando el screening de los 8 genes más frecuentes que causan MCH se pueden detectar el 50-60% de las familias. En un 5% de ellas se encuentran dos o más mutaciones. Los test genéticos de las mutaciones del sarcómero están aún al alcance de muy pocos laboratorios y no están comercialmente extendidos. EPIDEMIOLOGÍA La mortalidad de la MCH se debe principalmente al riesgo de muerte súbita. Su prevalencia en los estudios existentes es de un 2-4% anual, aunque la mayor incidencia se produce en la adolescencia, momento en que alcanza una incidencia anual en algunas series de hasta el 4-6%. Probablemente la muerte súbita es poco frecuente en la primera década de la vida, aunque existen pocos datos disponibles en esta edad. Igualmente la enfermedad, al ser autosómica dominante, afecta tanto a hombres como a mujeres, pero los factores genéticos, hormonales y ambientales hacen que la expresividad en hombres sea más grave que en mujeres. Cuando se expresa en mujeres, suele ser más precoz y más sintomática. Puede manifestarse desde el nacimiento a la edad adulta, y va progresando y empeorando con el tiempo. Tiene dos picos de incidencia en la segunda y tercera década de la vida. No existen prevalencias raciales. FISIOPATOLOGÍA Hemodinámicamente, la hipertrofia septal produce un estrechamiento del tracto de salida del ventrículo izquierdo (VI), a lo que se añade un gradiente dinámico provocado por el movimiento anómalo de la valva anterior de la mitral, que choca contra el tabique hipertrófico provocando un efecto Venturi y aumentando el gradiente. A esto se añade la disfunción diastólica del VI secundaria a la disminución de la complianza en diástole ocasionada por la hipertrofia y disminución de la cavidad, lo que posteriormente provoca un aumento de la presión en la aurícula izquierda, de la congestión venosa pulmonar y de la presión pulmonar. Asimismo se produce isquemia subendocárdica. Esta hipertrofia y desorganización del miocardio es la base de múltiples arritmias y la primera causa de muerte súbita en la adolescencia. CLÍNICA Algunos pacientes son asintomáticos. Otras formas más malignas pueden manifestarse precozmente en la infancia. El estudio cardiológico puede detectar familiares presintomáticos con genotipos positivos. Muerte súbita 646 Tiene su máxima incidencia en preadolescentes y adolescentes. Muchos están asintomáticos y la muerte súbita es su primera manifestación. Suele ser inesperada y asocia-
M.S. Jiménez-Casso, F. Benito da a ejercicio intenso. Se debe en un 80% a fibrilación ventricular. A veces es secundaria a su vez a fibrilación auricular, fl utter o taquiarritmias secundarias a síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW). Por ello, es primordial el diagnóstico precoz de los familiares de primer grado de los pacientes afectos, para tratarlos con los medios existentes antes de que se produzca la muerte súbita. Disnea Es secundaria a la elevación de la presión de llenado del VI y secundariamente de la presión pulmonar. Síncope Es secundario a la disminución del gasto cardiaco durante el ejercicio o arritmias. Es más frecuente en los niños y adolescentes con VI muy pequeños y que muestran episodios de taquicardia ventricular en el Holter de 24 horas. Estos pacientes tienen más riesgo de muerte súbita y deben evaluarse de forma urgente y tratarse de forma intensiva para evitarla. Presíncope Como el síncope, es secundario a taquicardias auriculares o ventriculares no sostenidas, y su aparición aumenta el riesgo de muerte súbita, por lo que estos pacientes también deben tratarse de forma intensiva. No obstante, los mareos son frecuentes en adolescentes y son de origen vagal, por lo que habrá que realizar una profunda investigación para detectar signos de malignidad. Angina Las manifestaciones isquémicas son relativamente frecuentes en la MCH y pueden tener diversas causas: Debido al aumento de consumo de oxígeno por el miocardio hipertrófico que origina isquemia subendocárdica, sobre todo con el ejercicio. La compresión sistólica de los pequeños vasos intramurales (milking) en principio no tiene por qué afectar a la circulación coronaria que tiene lugar en la diástole, pero en presencia de una relajación diastólica muy lenta la compresión puede prolongarse hasta bien avanzada la diástole y comprometer el riego coronario. Palpitaciones Son secundarias a las arritmias. También puede originarlas una taquicardia ventricular no sostenida (TVNS), y deben ser detectadas, debido al mayor riesgo de muerte súbita descrito. 647
Miocardiopatía hipertrófica Ortopnea y disnea paroxística nocturna Es muy poco frecuente en niños. Se suele dar en adultos con MCH severa. Se debe al aumento de la congestión venosa pulmonar. Insuficiencia cardiaca congestiva Es muy rara en niños. Se ve en adultos con MCH severa. Se produce secundariamente a fallo diastólico severo del VI acompañado de insuficiencia mitral. Mareos (inestabilidad) Se producen sobre todo en pacientes con gradientes de presión elevados a través del VI que empeoran con el ejercicio, el calor intenso, medicamentos que disminuyen la precarga o Valsalva. También pueden ser secundarios a arritmias que producen hipotensión que, a su vez, pueden derivar en síncope y muerte súbita, como se ha mencionado previamente. EXPLORACIÓN FÍSICA Auscultación cardiaca Inicialmente se han de detectar posibles arritmias. El primer tono es normal. El segundo tono está desdoblado, aunque este desdoblamiento es paradójico en las MCH severas. Suele existir un tercer tono de galope e incluso un cuarto tono. Puede auscultarse un soplo sistólico eyectivo creciente-decreciente secundario al gradiente subaórtico que se atenúa al disminuir la precarga, como en las maniobras de Valsalva, y también un soplo holosistólico secundario a insuficiencia mitral y un soplo diastólico secundario a insuficiencia aórtica. Pulsos El pulso venoso yugular puede ser prominente, secundario a la disminución de la complianza del ventrículo derecho. Hay doble pulso carotídeo, debido al llenado rápido carotídeo inicial, frenado posterior por el desarrollo del gradiente transaórtico y secundario por llenado posterior. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 648 Hay que realizar un diagnóstico diferencial con otras patologías que producen hipertrofia del VI, como la estenosis aórtica o subaórtica o la cardiomiopatía restrictiva. Otras enfermedades metabólicas secundarias a mutaciones no sarcoméricas producen MCH pero en el contexto de un cuadro clínico.
M.S. Jiménez-Casso, F. Benito Tabla 1. Anomalías genéticas y metabólicas con hipertrofia ventricular izquierda Anomalías genéticas primarias asociadas a hipertrófica del ventrículo izquierdo Síndrome de Noonan Ataxia de Friedreich Lentiginosis Trastornos metabólicos Recién nacidos hijos de madres diabéticas Amiloidosis Glucogenosis Miopatías mitocondriales Feocromocitoma Enfermedad de Fabry Tampoco hay que olvidar la MCH de los neonatos hijos de madres diabéticas y la secundaria a hipertensión neonatal (Tabla 1). DIAGNÓSTICO: PRUEBAS DE IMAGEN ECG Anomalías del segmento ST y de la onda T. Criterios de hipertrofia del VI, con importante aumento de voltajes en los casos severos. Ondas Q anómalas (duración mayor de 40 ms o amplitud mayor del 25% del voltaje de la onda R). Alteraciones de la conducción, bloqueos de rama, bradicardia sinusal Asociación a síndrome de WPW (Figura 1). Holter Debe realizarse para visualizar la existencia de extrasístoles auriculares o ventriculares, bloqueos aurículo-ventriculares (AV), o rachas de taquicardia auricular o ventricular no sostenida. Radiografía de tórax No es muy útil. En ella se puede objetivar si la silueta cardiaca es normal o está aumentada, así como la dilatación de la aurícula izquierda en casos de insuficiencia mitral. Eco-Doppler transtorácico Es la prueba diagnóstica. 649
Miocardiopatía hipertrófica Figura 1. ECG de 12 derivaciones en un paciente de 17 años con miocardiopatía hipertrófica severa, con reducción de voltajes (1 mv/5 mm) para poder visualizar los complejos en su totalidad. También se evidencia una onda delta del síndrome de Wolff-Parkinson- White asociado. El septo interventricular está engrosado 4-5 mm por encima de lo normal para cada grupo de edad. Cuando la hipertrofia es masiva y el tabique es mayor de 25 mm, la MCH es severa (Figuras 2 y 3). Debe evidenciarse, además: 1. Si existe o no gradiente a través del tracto de salida del VI. Un gradiente mayor de 50 mmhg se considera severo. 2. Disfunción diastólica: disminución de la complianza del VI con una inversión del cociente E/A (< 1) en el Doppler de la válvula mitral. 3. Si existe insuficiencia mitral y, como consecuencia, dilatación de la aurícula izquierda. 4. Movimiento sistólico anterior de la válvula mitral que causa obstrucción del tracto de salida del VI e insuficiencia mitral. 5. Cierre sistólico parcial de la válvula aórtica o temblor de la misma secundaria al flujo turbulento a través del tracto de salida del VI, independientemente de que haya o no gradiente a este nivel. Doppler tisular 650 Algunos autores sugieren que las alteraciones del Doppler tisular anteceden al desarrollo de la hipertrofia en la MCH, lo cual sería un marcador precoz de la enfermedad. El patrón de disfunción diastólica por Doppler tisular se basa en una disminución de la onda E (diastólica precoz) y un aumento de la onda A (diastólica tar-
M.S. Jiménez-Casso, F. Benito Figura 2. Eco-Doppler transtorácico en eje paraesternal largo de un paciente de 19 años con miocardiopatía hipertrófi ca severa portador de un cardioversor-desfi brilador implantable. Se evidencia la gran hipertrofi a del septo interventricular (SIV) y de la pared posterior del ventrículo izquierdo. Figura 3. Eco-Doppler transtorácico del mismo paciente que la Figura 2 en modo M a nivel del corte anterior en el que se observa el grosor del SIV y la pared posterior del ventrículo izquierdo dejando una pequeña cavidad para el ventrículo izquierdo. Asimismo, se observa el movimiento sistólico anterior de la válvula mitral. 651
Miocardiopatía hipertrófica día o auricular). Una relación E /A inferior a 1 es un dato que aparece de forma precoz y es independiente de la precarga, como sucede en el Doppler de los flujos sanguíneos. 1. La velocidad del movimiento del anillo mitral en dirección longitudinal se cuantifica mediante Doppler tisular. Algunos investigadores sugieren que la disminución de las velocidades máximas de llenado precoz (Em) o tardío (Am) del movimiento del anillo mitral en dirección longitudinal permite identificar casos familiares que desarrollaran hipertrofia en los siguientes 2 años. 2. A nivel de la porción lateral del anillo mitral, una onda Sa < 13 cm/s y una onda e < 14 cm/s tienen un 100% de sensibilidad, y especificidades del 93 y el 90%, respectivamente, para identificar a los individuos con una mutación positiva sin MCH. 3. Es posible medir la presión capilar pulmonar utilizando la onda E del flujo mitral corregida por un índice de relajación independiente de la precarga que es la onda E del Doppler tisular en la pared lateral del anillo mitral. 4. En casos de dilatación de la aurícula izquierda, hay que descartar el patrón restrictivo con flujo transmitral por Doppler y por Doppler tisular. Se aconseja reevaluación anual a los familiares de primer grado entre los 12 y los 18 años, y cada 5 años en los mayores de 21 años. Estudio electrofisiológico Sirve para inducir arritmias mediante estimulación programada. Sin embargo, la correlación entre éstas y las arritmias espontáneas y el riesgo de muerte súbita aún no está completamente claro. Algunos grupos utilizan las taquicardias inducibles para la estratificación de los pacientes de riesgo. También sirve para identificar el sustrato de algunas arritmias susceptibles de ablación con catéter. ESTRATIFICACIÓN DE LOS PACIENTES: FACTORES DE RIESGO A pesar de los continuos esfuerzos realizados en la investigación de esta enfermedad, existen múltiples aspectos controvertidos en cuanto a su manejo clínico, siendo el principal la identificación y el tratamiento de los pacientes con riesgo de muerte súbita. Criterios Clínicos 652 El síncope recurrente en pacientes sin causa aparente y desencadenado por el ejercicio es un factor de riesgo en niños y adultos jóvenes. Asimismo, en pacientes jóvenes, la presencia de antecedentes de muerte súbita precoz en dos o más familiares se asocia a mayor riesgo de muerte súbita.
M.S. Jiménez-Casso, F. Benito Ecocardiográficos No se ha podido demostrar una relación directa entre la severidad de la hipertrofia ventricular y el pronóstico, pero los pacientes sintomáticos con grados de hipertrofia muy severos (> 30 mm) pueden constituir un grupo de mayor riesgo de muerte súbita. La obstrucción del tracto de salida del VI es más bien un predictor de la insuficiencia cardiaca progresiva a largo plazo, pero la presencia de gradiente mayor de 100 mmhg puede ser un desencadenante de arritmias ventriculares malignas. Respuesta de la presión arterial al ejercicio Un 24% de los pacientes con MCH presentan una respuesta tensional plana (elevación de la presión arterial sistólica < 20-25 mmhg) o, menos frecuentemente, una respuesta hipotensiva con un descenso de la presión > 15 mmhg durante la prueba de esfuerzo limitada por los síntomas realizada en ortostatismo. Se asocia en pacientes menores de 40 años a un aumento de la mortalidad. La presencia de una respuesta anormal de la presión arterial puede ser un factor determinante para el desarrollo de arritmias ventriculares malignas y colapso en respuesta al ejercicio intenso. Taquicardia ventricular no sostenida La TVNS se asocia con un aumento del riesgo de muerte súbita, con una sensibilidad de un 69% y una especificidad del 80%. Algunos investigadores sugieren que sería importante en casos de episodios repetidos y/o prolongados. La mortalidad está aumentada significativamente en los pacientes de menos de 30 años y episodios de TVNS. Estudio electrofisiológico Varios estudios han investigado el papel de la estimulación eléctrica programada en la inducción de taquicardias ventriculares como factor predictivo de riesgo, pero la inductibilidad depende de lo intensivo que sea el protocolo de estimulación y no ha resultado eficaz para identificar a los pacientes de alto riesgo. TRATAMIENTO Indicaciones de cardioversor-desfibrilador implantable El cardioversor-desfibrilador implantable (DCI) se coloca igual que un marcapasos. Detecta, reconoce y trata las taquiarritmias y las bradiarritmias, según sea necesario, con estimulación, cardioversión de baja energía o desfibrilación. 653
Miocardiopatía hipertrófica La eficacia del DCI en la MCH para detectar e interrumpir automáticamente episodios de taquiarritmia ventricular potencialmente mortales está fuera de duda. De hecho, es la estrategia más eficaz para la prevención de la muerte súbita en la MCH. Lo difícil es identificar con precisión a los pacientes que más se beneficiarían de este dispositivo. Prevención secundaria: Está clara su indicación en aquellos pacientes con antecedentes de: Parada cardiaca. Taquicardia ventricular sostenida. Prevención primaria: Para identificar a los pacientes con riesgo de muerte súbita, se utilizan los criterios de riesgo mencionados en la Tabla 2. La controversia principal que existe es que los investigadores europeos recomiendan con insistencia que al menos debe haber dos factores de los 5 para indicar la implantación de un DCI a un paciente, mientras que los estadounidenses lo indican con un solo factor de riesgo. La tendencia parece dirigirse cada vez más, según los últimos estudios publicados, a indicarlo con un solo factor de riesgo, pero se precisan aún estudios multicéntricos para determinarlo. Por ello, se ha elaborado una segunda lista de factores menores y se exigen dos de ellos añadidos a un factor mayor para indicar un DCI en prevención primaria (Tabla 3). El DCI fue introducido hace 25 años, pero hasta hace sólo unos años no se ha recomendado de forma sistemática en el tratamiento de la muerte súbita en la MCH. Es necesario hacer un estudio más detallado en el ámbito de la prevención primaria, ya que representa la única estrategia adecuada para conseguir erradicar la muerte súbita en los jóvenes con MCH. Tabla 2. Factores de riesgo mayor de muerte súbita aceptados 1. Familiares de pacientes con muerte prematura por MCH 2. Pacientes con síncope (en especial, jóvenes con episodios sincopales múltiples o asociados al ejercicio) 3. Pacientes con TVNS detectada en el ECG-Holter ambulatorio (sobre todo, episodios múltiples, repetidos y prolongados) 4. Pacientes con hipertrofia ventricular izquierda masiva, con un grosor parietal máximo de 30 mm 5. Pacientes con respuesta plana o hipotensiva de la presión arterial durante el ejercicio 654 MCH: miocardiopatía hipertrófica; TVNS: taquicardia ventricular no sostenida
M.S. Jiménez-Casso, F. Benito Tabla 3. Factores de riesgo menor de muerte súbita aceptados Fibrilación auricular Isquemia miocárdica Obstrucción al tracto de salida en reposo Estudio genético con mutaciones de alto riesgo Ejercicio físico vigoroso Edad joven Fracción de eyección < 50% (fase final) Enfermedad coronaria asociada Puentes musculares a nivel de la arteria descendente anterior Ablación con alcohol previa Evidencia de fibrosis miocárdica En los niños, los DCI presentan alguna complicación más que en los adultos, como un mayor porcentaje de descargas inapropiadas, mayor incidencia de rotura y el agravante de la duración de los sistemas, que es de unos 4-5 años, por lo que los niños necesitan varios reemplazamientos. Tratamiento médico Se utilizan exclusivamente para disminuir la obstrucción del tracto de salida del VI y aumentar su complianza. No hay evidencia de que tengan influencia en la prevención de la muerte súbita. Agentes beta-adrenérgicos: Propranolol: dosis de 1-4 mg/kg/día v.o. cada 6-8 horas. Atenolol: dosis de 0,1-0,3 mg/kg/día cada 12-24 horas. Bloqueantes del calcio: se utilizan como alternativa a los betabloqueantes cuando éstos no son bien tolerados. Aumentan el llenado diastólico del VI mejorando el gradiente al disminuir la contractilidad. Verapamil: 3-8 mg/kg/día p.o. dividido cada 8 horas. Antiarrítmicos: Disopiramida: dosis entre 6 y 30 mg/kg/día (6-10) en 3 dosis. Se utiliza combinada con betabloqueantes o en el lugar de éstos por sus efectos secundarios. No afecta al cronotropismo, mejora la conducción AV, reduce la resistencia periférica y tiene efecto inotrópico negativo reduciendo el gradiente intraventricular. En lo que afecta al estilo de vida, como esta patología afecta a sujetos jóvenes y en plena actividad deportiva, la recomendación debe estar orientada a limitar la práctica de deportes de alta competencia. Cuando los pacientes están asintomáticos, con hipertrofia leve y sin otro factor de riesgo para muerte súbita, se les debe orientar a la realización de deportes recreativos, que no demanden mucho esfuerzo físico y en un ambiente de baja competitividad. 655
Miocardiopatía hipertrófica Tratamiento quirúrgico Miectomía septal transaórtica (también conocida como cirugía de Morrow) Está indicada en pacientes severamente sintomáticos refractarios al tratamiento médico y con un gradiente > 50 mmhg, en reposo o tras provocación. Con ella se consigue abolir el gradiente y mejorar los síntomas. Reemplazo de la válvula mitral Se realiza en pacientes con insuficiencia mitral severa secundaria al movimiento sistólico anterior de la válvula asociado a insuficiencia cardiaca congestiva o hipertensión pulmonar. Ablación septal percutánea Consiste en la oclusión y posterior embolización, mediante una infusión lenta, de etanol en la primera rama septal de la arteria descendente anterior, lo que provoca el infarto terapéutico de la porción proximal del miocardio septal, lo cual resulta en la disminución del engrosamiento del mismo y en la disminución del gradiente. Está indicada en los pacientes con síntomas de grado III-IV de la New York Heart Association refractarios al tratamiento médico y un gradiente en reposo o ejercicio > 50 mmhg con un grosor septal 18 mm, con una rama septal accesible sin lesión en la arteria coronaria descendente anterior ni lesión de tres vasos coronarios, y con comorbilidades que contraindiquen la miomectomía quirúrgica, en centros con experiencia en este procedimiento. Trasplante cardiaco En la fase final de la MCH, los pacientes presentan disfunción diastólica, con deterioro progresivo de la función sistólica (fracción de eyección < 50% en reposo). Esos pacientes pueden mejorar con terapias farmacológicas intensivas y con terapia de resincronización con marcapasos biventricular, pero suelen evolucionar a un rápido deterioro clínico y muerte súbita, por lo que deben ser incluidos en lista de trasplantes, y debe considerarse la indicación de DCI como puente al procedimiento. BIBLIOGRAFÍA 656 emedicine Specialities>Pediatrics: Cardiac Disease and Critical Care Medicine>Cardiology Cardiomyopathy, Hipertrofic Aug 18, 2006. Manovel-Sánchez AJ, Pedrote Martínez A, Arana Rueda E, Errazquin-Sáenz de Tejada F. Miocardiopatía hipertrófica y desfibrilador automático implantable. Rev Esp Cardiol 2007; 60: 781-5.
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