Anticoagulación con los nuevos NACOs Vivencio Barrios Cardiología. Hospital Unversitario Ramón y Cajal. Madrid
Prevalencia FA en Atención Primaria Estudio Val FAAP N = 121.676 Edad media: 55,23 años (18,1) Mujeres: 56,4% Prevalencia FA en AP: 6,1% Mayor prevalencia en varones: 7,3% vs. 5,2% Prevalencia (%) Población (%) Grupos Edad Estudio Val FAAP. Barrios V et al. Rev Esp Cardiol 2012;65:47 53
HTA en FA, perfil clínico mayor riesgo (Estudio CINHTIA) N=2024 Ritmo sinusal (n=1686; 83,3%) Características biodemográficas Fibrilación auricular (n=338;16,7%) Edad (años) 65,9±10,2 71,3±8,1 <0,001 Varón (%) 71,0 54,7 <0,001 IMC (kg/m 2 ) 28,2±3,8 28,6±4,2 0,083 Frecuencia cardiaca (lpm) 68,7±10,9 89,7±6,6 <0.001 FEVI (%) 58,4±11,3 55,7±12,1 0,001 FRCV Dislipemia (%) 79,5 72,2 0.02 Diabetes (%) 30,1 44,6 <0.001 Vida sedentaria (%) 27,4 39,5 <0,001 Daño orgánico HVI (%) 45,7 65,4 <0,001 ICC (%) 13,6 42,9 <0.001 EAP (%) 14,6 22,2 0.001 Daño renal (%) 9,9 25,3 <0.001 Ictus (%) 6,9 16,3 <0.001 Barrios V, et al. JAFB 2009;1:262 69 P
Causas de muerte en España 2013 Informe INE, 27/02/2015. Disponible en: http://www.ine.es/prensa/np896.pdf
Eficacia de warfarina en la prevención de ictus en la FANV Riesgo de ictus en fibrilación auricular: warfarina vs. placebo Warfarina reduce la incidencia de ictus un 67% (RRR) Hart R, et al. Ann Intern Med. 2007;146(12):857
Terapia antitrombótica FA en AP Estudio Val-FAAP Barrios V et al. Rev Esp Cardiol 2012;65:47 53 Barrios V et al. Am J Cardiol 2011 [letter];108:1687 88
Limitaciones del Tratamiento con AVK Respuesta impredecible Intervalo terapéutico estrecho (rango INR 2-3) Control sistemático de la coagulación Aparición/ Desaparición lenta de la acción El tratamiento con AVK tiene diversas limitaciones que dificultan su uso en la práctica Ajustes frecuentes de la dosis Numerosas interacciones entre alimentos y fármacos Numerosas interacciones farmacológicas Resistencia a la warfarina 1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.
34% 21% 21% 13%
Cual es la evidencia al comparar warfarina y anticoagulantes orales directos? Variable principal de eficacia: Ictus y embolismo sistémico Variables secundaria de eficacia y seguridad Ruff CT, et al. Lancet 2014:383(9921):955 62
Cuando realizar el cambio a un NACO Informe de Posicionamiento Terapéutico UT/V4/23122013 Situaciones relac control INR Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los que no es posible mantener un control del INR dentro de un rango (2 3) a pesar de un buen cumplimiento terapéutico. Imposibilidad de acceso al control del INR convencional. Criterios y recomendaciones para el uso de NACO en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular Situaciones Clínicas Pacientes con hipersensibilidad conocida o con contraindicación específica al uso de acenocumarol o warfarina. Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal, Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de hemorragia intracraneal. Pacientes en tratamiento con AVK que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves a pesar de un buen control del INR.
Control ACO con AVK en la práctica clínica Nº de determinaciones de INR en los últimos 12 meses: 14,4 ±3,8 Barrios V, et al. Rev Esp Cardiol 2015;68:769 76
Caso clínico (I) 1. Mujer de 77 años 2. Antecedentes de hemorragia digestiva baja 2. HTA tratada pero mal controlada (PA: 162/76 mm Hg) 3. Diabetes mellitus tipo 2 en Tto con ADO 5. Poliartrosis en Tto con AINEs con las reagudizaciones 6. Fibrilación auricular permanente 7. ACO con Acenocumarol (ajuste dosis según INR)
Caso clínico (II) Exploraciones complementarias Analítica. Hb 13.2 mg/dl Glucosa 112 mg/dl, HgA1c 6.7% Colesterol total 242 mg/dl, c-ldl 144 mg/dl Creatinina 1,2 mg/dl TFGe (MDRD) 52 ml/min Na 138 meq/l, K 4.7 meq/l TSH 2,84 UI ECG: fibrilación auricular a 74 lpm, signos de HVI
Caso clínico (III) Control del INR 21.7% de INR en rango
Estratificación de riesgo tromboembólico C H A D S CHADS 2 = 3 (1 ) Insuf cardiaca o FE<41% (1) Hipertensión (1) Edad 75 años (1) Diabetes (2) Ictus CHA 2 DS 2 -VASc = 5 C (1) Insuf cardiaca o FE < 41% H (1) Hipertensión A2 (2) Edad 75 años D (1) Diabetes S2 (2) Ictus/TIA previos V (1) Enf vascular A (1) Edad 65-74 años Sc (1) Mujer
Estratificación del riesgo de sangrado puntos H (1) Hipertensión (sistólica > 160 mm Hg) A (1+1) Alteración de la función renal y/ó hepática S (1) Ictus B (1) Sangrado previo L (1) INR Lábil E (1) Edad > 65 años D (1+1) Fármacos ó alcohol <3 Bajo riesgo 3 Riesgo elevado Control más frecuente NO contraindicación Función renal: diálisis o creatinina > 2 micromol/l; Bilirrubina x2 + alteración de transaminasas x3. Historia orevia decsangrado o predisposición; INR <60% en rango; Fármacos como AINEs, antiplaquetarios HAS-BLED = 5
...hay que sustituir acenocumarol por un anticoagulante directo..., cual elegimos? Riesgo de Ictus vs riesgo de hemorragia CHADS 2 =3 HAS-BLED =5 Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán
Prioridad a la prevención del ictus Dabigatrán 150 mg Ictus o embolismo sistémico A favor de dabigatran 150 mg BID A favor de warfarina Ictus Ictus hemorrágico Ictus isquémico o sin especificar Ictus no discapacitante Ictus discapacitante o mortal Barras de error = IC 95%; BID = dos veces al día 0,5 1,0 1,5 2,0 Riesgo relativo Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 51 21
Comparación de eficacia en prevención de ictus entre NACO comercializados
Comparación de la variable principal de eficacia
Elección del anticoagulante directo: prioridad prevención de ictus SALIDA META Mujer, >75 a, CHADS= 3, HASBLED= 5 Eleccíon del anticoagulante D150 D110 R 20 A 5 E 60
Prioridad a la Seguridad Dabigatrán 110 mg Ictus o embolismo sistémico A favor de dabigatran 110 mg BID A favor de warfarina Ictus Ictus hemorrágico Ictus isquémico o inespecífico Ictus no discapacitante Ictus discapacitante o mortal Barras de error = IC 95%; BID = dos veces al día 0,5 1,0 1,5 2,0 Riesgo relativo Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 51 25
Efecto de la edad sobre el riesgo de sangrado mayor (RELY) P=0.001 p= 0.89 p=0.002 p=0.001 p= 0.07 p=0.32 Riesgo de sangrado grave (%) 5 4 3 2 1 0 <=75 años > 75 años global warfarina dabigatrán 110 bid % de sangrado grave 5 4 3 2 1 0 <= 75 años > 75 años global warfarina dabigatrán 150 bid P de interacción < 0.001 para la comparación entre > y < de 75 años para ambas dosis de dabigatrán Eikelboom et al. Circulation 2011;123:2363 72
Sub-análisis del ROCKET-AF en pacientes de Variables edad avanzada ( 75 años) R (n=3.082)* Edad 75 años W (n=3.082)* HR (95% IC) R vs. W R (n=3.999)* Edad <75 años W (n=4.008)* HR (95% IC) R vs. W p de interacción entre grupos Variable principal eficacia: Ictus y ES (en tratamiento) 1,78 2,65 0,67 (0,51 0,89) Variable principal eficacia: Ictus y ES 1 (ITT) 2.29 2.85 0.80 (0.63 1.02) 2.00 2.10 0.95 (0.76 1.19) 0.31 Ictus fatal o 1.14 1.50 0.76 discapacitante 1 (0.55 1.06) Mortalidad2 2.08 2.49 0.84 (0.64 1.07) Hemorragia mayor3 4.86 4.40 1.11 (0.92 1.34) Hemorragia 0.66 0.83 0.80 intracraneal 3 (0.499 1.282) 0.90 1.09 0.83 (0.60 1.15) 1.71 2.01 0.85 (0.66 1.09) 2.69 2.79 0.964 (0.78 1.19) 0.37 0.68 0.54 (0.33 0.89) 0.72 0.93 0.34 0.27 Hemorragia no mayor clínicamente relevante 3 15.61 13.54 1.15 (1.03 1.23) 9.22 9.87 0.94 (0.83 1.05) Rivaroxaban mantiene su eficacia y seguridad en pacientes de edad avanzada y con riesgo elevado, demostrando ser un fármaco seguro en este sub grupo de pacientes Los resultados son consistentes con los observados para población general del estudio ROCKET AF 0.01
Prioridad a la Seguridad Edoxabán Barrios V, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2015;13(7):811-24
Reducción Absoluta de Riesgo comparado con Warfarina Sangrado mayor ISTH Edad (a) <65 65-74 75 <65 65-74 75 Warfarina (eventos/10,000 p-a) 50 181 332 483 HIC 26 94 122 Reducción Absoluta Riesgo (eventos / 10,000 pt-años) 0-50 -100-150 -200-250 -300-34 -108-84 -82-171 -257 1-10 -55-73 -73-85 Edoxaban ad Edoxaban bd
Prioridad a la Seguridad NACOs e Infarto Agudo de Miocardio OR (IC 95%) Dabigatrán 110 mg 1.323 (0.980-1.784) Dabigatrán 150 mg 1.289 (0.946-1.784) Rivaroxabán 0.802 (0.619-1.042) Apixabán 0.883 (0.662-1.172) Edoxabán 60 mg 0.942 (0.740-1.202) A favor NACO 04 0.6 1.00 2 A favor warfarina Verdecchia P et al. Expert Opin Drug Saf 2015;14:7-20
NACOs e Insuficiencia Renal Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Eliminación renal 80% 33% + 33% como metabolito inactivo ~25% 35% Rivaroxabán Dabigatrán Dosis habitual 20 mg/dia 110-150 mg /12 h Dosis en IR 15 mg/dia (ClCr 30-49) 15 mg/día precaucion (ClCr 15-29) 75 mg/12 h (FDA) (ClCr >30) 110 mg/12 h (EMEA) (ClCr >30) Apixabán 5 mg/12 h (2.5mg/12h) No determinado (ClCr >25) Edoxabán 60 mg/24 h 30 mg/24 h (ClCr >30-50)
Elección del anticoagulante directo valorando la seguridad SALIDA META Eleccíon del anticoagulante D150 D110 R 20 A 5 E 60 Mujer, >75 a, CHADS= 3, HASBLED= 5
Elección del NACO por perfil clínico Características basales de pacientes incluidos en estudios pivotales RE-LY (Dabigatran) ARISTOTLE (Apixaban) ROCKET-AF (Rivaroxaban) ENGAGE AF (Edoxaban) n 18,113 18,201 14,264 21,105 Media edad 72 ± 9 70 [63-76] 73 [65-78] 72 [64-78] Media CHADS 2 2.1 2.1 3.5 2.8 FA paroxística, % 32 15 18 25 ICTUS previo, % 20 19 55 28 Sin AVK previo, % 50 43 38 41 Aspirina, % 40 31 36 29 Mediana duracion (a) 2.0 1.8 1.9 2.8 Mediana TTR, % 66 66 58 68,4 CHADS 2 0-1 2 3-6 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151; 2. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-891; 3. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-992; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-2104.
Beneficio Clínico Neto Ictus isquémico + embolismo sistémico + IAM + ictus hemorrágico + sangrado mayor (ajustado) OR (IC 95%) Dabigatrán 110 mg 0.93 (0.83 1.03) Dabigatrán 150 mg 0.93 (0.83 1.03) Rivaroxabán 0.92 (0.83 1.03) Apixabán 0.78 (0.70 0.87) Edoxabán 60 mg 0.85 (0.77 0.93) A favor NACO 0.5 0.75 1.00 1.25 A favor warfarina Renda G et asl. Am J Med 2015;128(9):1007 14.e2
Eficacia y seguridad Comparación indirecta entre NACOs Meta-análisis por el método de Markov Monte Carlo Stroke or systemic embolism Any stroke Hemorrhagic stroke Ischemic stroke Disabling or fatal stroke All-cause mortality MI Major bleeding GI bleeding ICH Any bleeding Dabigatran 150 mg vs. dabi 110 mg Apixaban vs. dabigatran 110 mg Rivaroxaban vs. dabigatran 110 mg Edoxaban 30 mg vs. dabigatran 110 mg Edoxaban 60 mg vs. dabigatran 110 mg Apixaban vs. dabigatran 150 mg Rivaroxaban vs. dabigatran 150 mg Edoxaban 30 mg vs. dabigatran 150 mg Edoxaban 60 mg vs. dabigatran 150 mg Rivaroxaban vs. apixaban Edoxaban 30 mg vs. apixaban Edoxaban 60 mg vs. apixaban Edoxaban 30 mg vs. rivaroxaban Edoxaban 60 mg vs. rivaroxaban Edoxaban 60 mg vs. edoxaban 30 mg 0.73 (0.53;0.97) 0.71 (0.51;0.99) 0.94 (0.34;2.04) 0.69 (0.48;0.96) 0.72 (0.48;1.04) 0.97 (0.80;1.18) 1.06 (0.64;1.65) 1.17 (0.95;1.47) 1.39 (0.97;1.99) 1.40 (0.75;2.48) 1.18 (1.06;1.31) 0.88 (0.66;1.15) 0.87 (0.64;1.13) 1.78 (0.79;3.44) 0.83 (0.61;1.11) 0.74 (0.49;1.08) 0.98 (0.81;1.17) 0.65 (0.40;1.03) 0.87 (0.70;1.07) 0.80 (0.54;1.13) 1.43 (0.82;2.46) 0.93 (0.84;1.02) 0.97 (0.75;1.26) 0.99 (0.74;1.31) 2.07 (0.92;4.03) 0.88 (0.64;1.18) 0.85 (0.59;1.18) 1.01 (0.83;1.21) 0.68 (0.43;1.02) 1.29 (1.04;1.59) 1.34 (0.95;1.88) 2.23 (1.23;3.90) 1.39 (1.23;1.54) 1.21 (0.93;1.57) 1.26 (0.95;1.65) 1.17 (0.50;2.44) 1.29 (0.97;1.66) 1.21 (0.83;1.69) 0.95 (0.80;1.13) 0.90 (0.58;1.35) 0.58 (0.47;0.71) 0.61 (0.42;0.86) 1.05 (0.59;1.80) 0.86 (0.77;0.95) 0.86 (0.64;1.14) 0.96 (0.73;1.26) 1.90 (0.90;3.57) 0.90 (0.66;1.20) 1.05 (0.74;1.49) 1.00 (0.85;1.18) 0.70 (0.45;1.04) 0.99 (0.79;1.22) 1.12 (0.79;1.55) 1.56 (0.92;2.58) 1.14 (1.02;1.27) 1.22 (0.89;1.60) 1.23 (0.90;1.63) 2.10 (0.97;4.11) 1.22 (0.87;1.65) 1.06 (0.69;1.54) 1.01 (0.84;1.19) 0.64 (0.39;0.94) 0.75 (0.61;0.90) 0.59 (0.41;0.82) 1.06 (0.61;1.74) 0.79 (0.71;0.87) 1.34 (1.02;1.76) 1.40 (1.05;1.83) 2.45 (1.05;5.17) 1.31 (0.94;1.77) 1.21 (0.82;1.73) 1.04 (0.86;1.23) 0.66 (0.43;0.99) 1.11 (0,90;1.35) 0.98 (0.71;1.29) 1.66 (0.93;2.68) 1.17 (1.05;1.30) 1.67 (1.26;2.21) 1.79 (1.34;2.33) 1.38 (0.57;2.77) 1.92 (1.43;2.56) 1.73 (1.13;2.42) 0.98 (0.82;1.18) 0.88 (0.57;1.25) 0.50 (0.40;0.62) 0.45 (0.32;0.60) 0.78 (0.43;1.29) 0.73 (0.65;0.81) 1.19 (0.91;1.58) 1.37 (1.03;1.80) 2.25 (0.98;4.30) 1.33 (0.98;1.78) 1.49 (0.99;2.16) 1.04 (0.87;1.22) 0.68 (0.44;0.99) 0.85 (0.69;1.02) 0.82 (0.61;1.09) 1.16 (0.69;1.93) 0.97 (0.87;1.07) 1.11 (0.86;1.43) 1.15 (0.88;1.46) 1.20 (0.66;2.06) 1.08 (0.79;1.40) 1.16 (0.78;1.66) 1.03 (0.88;1.23) 1.07 (0.71;1.54) 1.49 (1.21;1.81) 1.70 (1.16;2.31) 1.61 (0.96;2.48) 1.49 (1.36;1.64) 1.39 (1.06;1.80) 1.46 (1.13;1.87) 0.68 (0.37;1.17) 1.59 (1.19;2.02) 1.66 (1.15;2.31) 0.98 (0.84;1.14) 1.41 (0.96;1.98) 0.67 (0.53;0.82) 0.78 (0.54;1.08) 0.75 (0.45;1.16) 0.92 (0.83;1.02) 0.99 (0.75;1.28) 1.12 (0.87;1.43) 1.11 (0.63;1.85) 1.11 (0.82;1.45) 1.44 (0.95;2.04) 1.03 (0.88;1.19) 1.09 (0.75;1.61) 1.14 (0.93;1.36) 1.41 (0.99;1.95) 1.12 (0.68;1.70) 1.23 (1.12;1.35) 1.26 (0.96;1.60) 1.28 (1.02;1.61) 0.59 (0.32;1.02) 1.48 (1.14;1.86) 1.45 (1.02;1.99) 0.95 (0.81;1.12) 1.34 (0.96;1.83) 0.46 (0.37;0.56) 0.46 (0.33;0.61) 0.48 (0.28;0.75) 0.62 (0.55;0.70) 0.89 (0.69;1.13) 0.98 (0.77;1.23) 0.97 (0.54;1.58) 1.03 (0.77;1.36) 1.26 (0.88;1.78) 1.00 (0.84;1.17) 1.04 (0.73;1.45) 0.77 (0.63;0.93) 0.84 (0.62;1.13) 0.72 (0.45;1.12) 0.83 (0.74;0.91) 0.72 (0.54;0.92) 0.77 (0.61;0.96) 1.72 (0.94;2.91) 0.70 (0.53;0.90) 0.88 (0.61;1.22) 1.06 (0.92;1.22) 0.79 (0.57;1.07) 1.71 (1.37;2.10) 1.85 (1.37;2.54) 1.54 (0.95;2.34) 1.33 (1.19;1.49) Fu W et al. J Cardiovasc Med 2014;15:873-79
Elección del anticoagulante directo en función del beneficio neto SALIDA META Eleccíon del anticoagulante D150 D110 R 20 A 5 E 60 Mujer, >75 a, CHADS= 3, HASBLED= 5
Elección del anticoagulante en función de la adherencia terapéutica Edoxabán Rivaroxabán Apixabán Dabigatrán Dosificación (*) 60 mg / 24 h 20 mg / 24 h 5 mg / 12 h 150-110 / 12 h CrCl >30 30-50 >15 >25 30
Adherencia terapéutica de los fármacos utilizados en la prevención y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares Meta-análisis de 376162 pacientes (20 estudios). Adherencia global a los dos años = 57%-76% Naderi SH et al. Am J Med 2012;125:882 87
Opinión de los pacientes para mejorar la adherencia al tratamiento
Elección del anticoagulante directo en la carrera por la elección del NACO SALIDA META Mujer, >75 a, CHADS= 3, HASBLED= 5 And the winner is. D150 D110 R 20 A 5 E 60 Eleccíon del anticoagulante
Sugerencias Dabigatrán 150 Dabigatrán 110 Rivaroxabán Apixabán Edoxabán 60 Edoxabán 30 Ictus/ES no inferioridad SI SI SI SI SI SI Ictus/ES Superioridad Reducción ictus hemorrágico Reducción sangrado intracraneal Reducción ictus isquémico Reducción mortalidad total Reducción mortalidad cardiovascular Reducción sangrado grave Reducción sangrado mortal Reducción sangrado gastrointestinal SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI Adherencia al tratamiento + + ++ + ++ Adaptada de Verdecchia P et al. Expert Opin Drug Saf 2015;14:7 20 SI SI SI SI