INSULINAS Características Ventajas: La insulina es el fármaco más antiguo de los que tenemos actualmente para tratar la diabetes y con el que más experiencia clínica se tiene. Es el fármaco más eficaz para disminuir las cifras de glucosa. Además, un inicio temprano de tratamiento con insulina puede preservar la función de las células beta y mejora el metabolismo lipídico. A diferencia de lo que ocurre con otros hipoglucemiantes, no hay una dosis máxima efectiva por encima de la cual deja de hacer efecto o tiene una toxicidad inaceptable. Inconvenientes: Los principales efectos secundarios son el aumento de peso y el riesgo de hipoglucemia: Generalmente al iniciar el tratamiento insulínico se ganan entre 2 y 4 Kg. Este aumento probablemente es proporcional a la disminución de la glucemia y es debido, principalmente, a la corrección de la glucosuria. En aquellos pacientes que tienen retinopatía, otro posible efecto secundario de la insulina es el empeoramiento del grado de retinopatía o el desarrollo de maculopatía, coincidiendo con la mejora rápida en las cifras de glucemia: en estos pacientes se recomienda disminuir los niveles de HbA1c lentamente (2% al año), y hacer controles oftalmológicos más frecuentes. Secreción normal de insulina La secreción endógena normal o fisiológica de insulina se puede clasificar en basal (continua) y posprandial (en respuesta a las comidas): La insulina basal se refiere a toda la insulina utilizada a lo largo del día (exceptuando la posprandial). Controla la velocidad de producción de la glucosa hepática, evitando la generación excesiva. Entre las comidas y a lo largo de la noche, la secreción basal se produce de forma continuada. La secreción posprandial de insulina (también conocida como de bolos ) se da como respuesta a una comida, y es responsable de los picos de concentración que se producen justo después de la comida y hasta 30 minutos después de ésta. Fuente: Gráfico de la Concentración sérica de insulina en el tiempo (h). Diabetes. Manual para el farmacéutico. CIM. Colegio Oficial de Farmacéuticos de la Provincia de A Coruña. 2008. Página 1 de 11
Indicaciones de la terapia insulínica Necesitan tratarse con insulina los pacientes con DM1 sin reserva funcional de la célula beta. Además puede ser necesario en aquellos pacientes con DM2 que presenten alguno de los siguientes criterios: Descompensaciones hiperglucémicas agudas. Diabetes mal controlada, estando realizando correctamente la dieta y el tratamiento con hipoglucemiantes orales durante al menos 3 meses, en ausencia de obesidad. Contraindicaciones para el uso de hipoglucemiantes orales. Embarazo. De forma transitoria en situaciones de estrés, infecciones, tratamientos con corticoides, problemas para la alimentación oral... Algunos autores recomiendan insulinizar cuando el tiempo de evolución de la diabetes es superior a 10 años y en presencia de complicaciones micro o macroangiopáticas. Considerando factores como el nivel socio-cultural, calidad de vida y objetivos individuales ante el paciente. Tipos de insulina Las insulinas de origen bovino o porcino han desaparecido prácticamente del mercado, desplazadas por insulinas obtenidas por ingeniería genética denominadas insulinas recombinantes, con formulación similar a la humana (insulinas humanas) o ligeramente modificadas para mejorar sus características farmacocinéticas (análogos de insulina). Disponemos de distintos tipos de insulina en función de las características químicas de la molécula y de su farmacocinética: comienzo de acción, pico de acción máxima, duración de acción y forma de administración. Se clasifican atendiendo a su duración de acción (acción ultrarrápida, rápida, intermedia y prolongada) y todas ellas se administran por vía subcutánea, vía que trae como consecuencia que sus efectos reales no coincidan siempre con su descripción. Así, por ejemplo, en un mismo paciente pueden existir variaciones de absorción de hasta un 40%. Los tipos de insulina disponible son: humanas: Regular humana, normal o soluble: se utiliza para tratar la hiperglucemia posprandial. Debe inyectarse unos treinta minutos antes de las comidas. Intermedia o Isofánica Humana (NPH): se utiliza como insulina basal. Análogos de insulina: De acción ultrarrápida: glulisina, lispro, aspart. Se usan para tratar la hiperglucemia posprandial, como la insulina regular. El perfil farmacocinético es similar entre ellas: comienzan a hacer efecto a los 5-15 minutos de haberla inyectado, por lo que deben inyectarse en el momento de comenzar la comida (la insulina regular humana a los 30-60 minutos), tienen un pico de acción máxima a los 30-90 minutos (2-3 horas en la regular) y su duración es de 5 horas, (la insulina regular de 5-8 h). Además, la variabilidad individual en la duración del pico máximo de acción también es menor que con la insulina regular. Página 2 de 11
Por todo esto, el riesgo de hipoglucemia es menor que con la insulina regular. De acción lenta: glargina, detemir. Se utilizan como insulina basal, igual que la isofánica humana (NPH). Se han conseguido mediante técnicas de sustitución de determinados aminoácidos (insulina glargina) o unión de la insulina a un ácido graso como el ácido mirístico (insulina detemir). Proporcionan un inicio de acción más lento aunque con mayor duración de acción. En las siguientes tablas podemos ver los tipos comercializados actualmente: ULTRARRÁPIDA TIPO glulisina lispro Aspart MARCAS APIDRA (Sanofi Aventis) Solostar, Vial HUMALOG (Lilly) Vial, Kwikpen NOVORAPID (Novo Nordisk) Vial, Flexpen EFECTO (horas) COMIENZO MÁXIMO DURACIÓN 15 min 55 min 1,5-5 15 min 0,5-1,2 2-5 0,15-0,3 1-3 3-5 COMENTARIOS Presenta la misma potencia que la insulina regular, pero tiene unos efectos más rápidos y menos duraderos biosintética de comienzo más rápido y duración más corta que la natural Variación molecular de la insulina humana, consistente en la sustitución del aminoácido prolina, presente en la posición 28 de la cadena B, por ácido aspártico. Esta modificación no afecta a la actividad hormonal de la insulina, pero sí determina una menor capacidad para formar agregados moleculares (hexámeros) tras su administración subcutánea RÁPIDA Regular Humana, Normal o soluble HUMULINA REGULAR (Lilly) Vial ACTRAPID (Novo Nordisk) Vial, Innolet 0,5 0,5 1-3 1-3 5-7 8 Es la única en solución transparente (todas las demás son suspensiones translúcidas) y la única que puede administrarse caso necesario por vía IV. Los parámetros farmacocinéticos de las columnas precedentes corresponden, como todas las demás, a la vía SC. Página 3 de 11
TIPO MARCAS EFECTO (horas) COMIENZO MÁXIMO DURACIÓN COMENTARIOS INTERMEDIA Lispro Protamina (NPL) HUMALOG BASAL (Lilly) Kwikpen 1-2 4-8 18-24 Análogo de insulina de acción intermedia con perfil de acción muy similar al de la insulina NPH. Como las mezclas prefabricadas de insulina lispro con NPH planteaban problemas de estabilidad, se ha estado investigando hasta conseguir este preparado, el análogo NPL, de acción intermedia, que al mezclarse con la lispro, ultrarrápida, permite mezclas prefabricadas. NPH (isofánica) HUMULINA NPH (Lilly) Vial, Kwikpen INSULATARD (Novo Nordisk) Vial, Flexpen 1 1,5 2-8 4-12 18-20 24 retardada por adición de protamina y pequeñas cantidades de zinc. Lleva también mezclada una pequeña proporción de insulina normal. LENTA detemir glargina LEVEMIR (Novo Nordisk) Flexpen, Innolet LANTUS (Sanofi Aventis) Vial, Solostar En 2 dosis diarias, estabilización en 2-3 dosis En 1 dosis diaria, estabilización 2-4 días después NO pico. Meseta 6-8 h NO pico. Meseta 5-18 h 12-24 18-24 Análogo de insulina humana que se caracteriza por su unión a un ácido graso, el ácido mirístico, que se une a receptores presentes en la albúmina de forma reversible, lo que lentifica su absorción y prolonga su acción. Análogo de la insulina humana que forma microprecipitados a ph fisiológico, por lo que tras su administración subcutánea libera lenta y continuamente insulina, facilitando la posología. Página 4 de 11
Mezclas de insulina Existen en el mercado mezclas preparadas de insulina rápida con intermedia, con el propósito de obtener un medicamento de comienzo rápido y larga duración (insulina rápida con intermedia NPH o análogos de acción rápida con NPH modificada). Estos preparados, llamados insulinas bifásicas, se adaptan bien por otra parte a los criterios modernos de dosificación de insulinas. Las insulinas bifásicas comercializadas figuran recogidas en el siguiente cuadro. Las insulinas-zinc (NPH) se prestan peor a estas combinaciones porque el zinc residual tiende a retrasar la acción de la insulina normal. Humana + Isofánica Humana Humana + Isofánica Humana Lispro + Lispro protamina Aspart + Aspart protamina MARCAS HUMULINA 30:70 (Lilly) TIPO 30:70 Vial, Kwikpen 30 MIXTARD 30 Vial (Novo Nordisk) 30 Innolet 25 HUMALOG MIX Kwikpen (Lilly) 50 Kwikpen 30 Flexpen NOVOMIX 50 (Novo Nordisk) Flexpen 70 Flexpen % INSULINA RAPIDA % INSULINA INTERMEDIA COMIENZO EFECTO (minutos) PERIODO DE EFECTO MÁXIMO (horas) DURACIÓN TOTAL (horas) 30 70 30 1 a 8 14 30 70 30 2 a 8 24 30 70 30 2 a 8 24 25 75 15 0,5-1,2 15 50 50 15 0,5-1,2 15 30 70 10-20 1 a 4 24 50 50 10-20 1 a 4 14 a 24 70 30 10-20 1 a 4 14 a 24 En el siguiente esquema se compara la acción de las distintas insulinas: Fuente: Gráfico del efecto glucométrico por horas. Diabetes. Manual para el farmacéutico. Centro de Información de Medicamentos. Colegio Oficial de Farmacéuticos de la Provincia de A Coruña. Página 5 de 11
inhalada La insulina inhalada se comercializó en España en junio de 2007, con el nombre comercial de Exubera, suspendiéndose su comercialización por el laboratorio fabricante por pocos meses después. Es una insulina recombinante humana de acción rápida para uso en adultos con DM1 y DM2. Como contraindicaciones a su administración destacan las siguientes: deterioro de la función pulmonar (asma mal controlado, grave o inestable; EPOC grave; pacientes que fumen o lo hayan hecho durante los seis meses previos) o enfermedades que puedan deteriorarla (infección respiratoria, neumonía ). Para su administración precisa un control periódico y exhaustivo de la función pulmonar. Administración de La vía usual de administración de insulinas es la subcutánea. Excepcionalmente se recurre a la vía IV, pero sólo en el caso de la insulina no retardada (en solución transparente). El método más corriente de administración es mediante jeringuillas especiales graduadas en unidades de insulina, aunque han alcanzado aceptación los aparatos inyectores en forma de pluma estilográfica, que facilitan los regímenes de varias inyecciones al día. Existen también jeringas precargadas capaces de dosificar con precisión en incrementos de 2 UI y son útiles para varias aplicaciones (cambiando la aguja). Las bombas de infusión administran de forma continua una dosis basal de insulina vía SC, suplementada por dosis extra antes de las comidas. Están menos difundidas: son útiles sobre todo para pacientes muy motivados. Se les adscribe con un cierto aumento de frecuencia de episodios de cetoacidosis, tal vez relacionados con fallos de funcionamiento. Las insulinas españolas para administración por jeringuilla están estandarizadas a la dosis de 100 UI/ml en viales de 10 ml. Los cartuchos para inyectores y bombas de infusión tienen una concentración de 100 UI/ml y el volumen está ajustado a las características técnicas del aparato. Pautas de dosificación El tratamiento insulínico será individualizado, en función de las características del paciente, edad, tratamientos previos, años de evolución, perfil de hiperglucemia La dosis puede oscilar entre 0,1 y 2,5 U/Kg de peso del paciente, aunque habitualmente se controla con 0,6-0,9 U/Kg/día. No está recomendada la administración mayor de 50 U en una única dosis. Siempre se establecerá una relación de equilibrio: INSULINA + EJERCICIO INGESTA ALIMENTARIA Estos requerimientos pueden cambiar por diversos motivos: a) Tipo, dosis u horarios de administración inadecuados. b) Estado de remisión, también denominado Luna de miel, en el que disminuyen los requerimientos de insulina a cantidades menores de 0,3 U/Kg/día o, incluso desaparecen. En cualquier caso, no debe suspenderse totalmente la administración de insulina. Esta situación es propia de la DM1 en las fases iniciales de la enfermedad. c) Durante la pubertad pueden aumentar los requerimientos de insulina hasta 1-1,5 U/Kg/día. Página 6 de 11
d) Otros tratamientos farmacológicos o enfermedades concomitantes (infecciones...). e) Embarazo. Inicio y ajuste de la insulinoterapia Pautas de tratamiento crónico Fuente: Gráfico Inicio y ajuste de la insulinoterapia. Guía práctica de atención farmacéutica al paciente diabético. Grupo de Diabetes de SEFAC. Grupo de Guías y Consensos de SED. Grupo Berbés. 2012. a) Pauta convencional: Es una pauta no fisiológica, ya que no imitamos la secreción normal de la insulina. Una dosis: administración de una dosis única de insulina de acción intermedia prolongada antes del desayuno o cena, asociada o no a insulina rápida. Esta pauta se usa con frecuencia en asociación con antidiabéticos orales. Dos dosis: administración de una dosis por la mañana y otra por la tarde o noche de insulina de acción intermedia o mezcla de insulina de acción rápida con intermedia. La distribución de insulina se hace habitualmente administrando el 60% de la dosis total diaria antes del desayuno y el resto antes de la cena. Esta pauta se emplea habitualmente en pacientes con DM2 que presentan secreción residual de insulina, pero que no se controla adecuadamente con dieta, ejercicio y antidiabéticos orales. Página 7 de 11
b) Pauta intensiva: Con esta pauta se pretende imitar el perfil fisiológico de la insulina de un individuo sano. Es la pauta de elección en pacientes con DM tipo 1, ya que se consiguen niveles de HbA1c más próximos a la normalidad con menos hipoglucemias. Régimen de dosis múltiples: administración de tres dosis de insulina de acción rápida o análogo rápido antes de las comidas, y una o dos dosis de insulina de acción intermedia o prolongada. Bombas de infusión continua: utiliza análogos de acción ultrarrápida como lispro o aspart. Este sistema permite administrar cantidades constantes de 0,5-1,2 U/h y pulsos antes de las comidas. Fuente: Tabla 20. Algunas pautas de insulinización empleadas. Guía práctica de atención farmacéutica al paciente diabético. Grupo de Diabetes de SEFAC. Grupo de Guías y Consensos de SED. Grupo Berbés. 2012. La dosis diaria total adecuada de insulina depende de si hay tratamientos orales concomitantes, la capacidad secretora residual de la insulina, el grado de resistencia a la hormona y la capacidad y disposición para seguir el plan terapéutico por parte del paciente. En general, es aceptable cualquier programa con insulina que controle con éxito la hiperglucemia del paciente sin provocar hipoglucemias innecesarias. Comienzo de la insulinoterapia en la DM2 Debe considerarse en el caso de fracaso del tratamiento con ADO (HbA1c > 7%), en el caso de descompensaciones hiperglucémicas agudas, en el caso de enfermedades intercurrentes, embarazo y situaciones de pérdida de peso no explicable por dieta hipocalórica o cetonuria intensa. Ventajas: mejora las alteraciones en insulinosecreción e insulinosensibilidad presentes en estos pacientes, mejoría de FRCV, disminución del desarrollo de complicaciones microvasculares, menor mortalidad postinfarto y actividad antiinflamatoria, vasodilatadora e inhibidora plaquetaria. Inconvenientes: mayor incidencia de hipoglucemias, aumento de peso, dudosa aterogénesis y dificultad de aceptación por el paciente. El inicio de la insulinización debe ser particularizado en cada paciente y prescrito siempre por un especialista con amplios conocimientos en diabetes. Página 8 de 11
Eficacia y seguridad de la insulinoterapia Eficacia Los resultados obtenidos en los estudios Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), en la DM 1, y en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), en la DM 2, han revelado que el control metabólico conseguido con la insulinoterapia intensiva reduce el riesgo de las complicaciones diabéticas. Por otra parte, el tratamiento combinado de insulina con sulfonilureas o metformina permite un control metabólico similar al obtenido con insulinoterapia sola y mejor que el obtenido sólo con sulfonilureas o metformina, utilizando una menor dosis de insulina, además de un menor aumento de peso, que en estos pacientes siempre resulta perjudicial. También está aprobada la combinación de insulina con algunos inhibidores de la DPP-IV. Contraindicaciones: Está contraindicada en la hipoglucemia. La insulina glargina no está recomendada en el embarazo (categoría C). Interacciones: Se producen interacciones durante la administración concomitante con medicamentos que afectan al control glucémico. Medicamentos que potencian el efecto hipoglucemiante: IECA, disopiramida, fibratos, IMAO, ADO, propoxifeno, salicilatos, derivados de somatostatina (octreótido...). Medicamentos que antagonizan el efecto hipoglucemiante: corticoides, diuréticos, danazol, estrógenos y progestágenos, isoniazida, niacina, fenotiazinas, somatropina, agentes simpaticomiméticos (epinefrina, terbutalina), hormonas tiroideas. Medicamentos que pueden tener un efecto variable sobre el control glucémico: beta-bloqueantes, clonidina, sales de litio, pentamidina. También con el alcohol. Agentes simpaticolíticos: pueden disminuir o enmascarar los signos de la hipoglucemia (betabloqueantes, clonidina, guanetidina, reserpina). Reacciones adversas: La hipoglucemia es la RAM más frecuente del tratamiento con insulina, por lo que la monitorización de la glucosa es especialmente importante en estos pacientes. Otros efectos son la ganancia de peso, hiperglucemia de rebote, hipokalemia (descenso de los niveles de potasio), reacciones dermatológicas en el lugar de la inyección (lipoatrofia e infección), edema insulínico y resistencia a la insulina. Financiación por el SNS Todas las insulinas son prescribibles con cargo al Sistema Nacional de Salud (SNS). En lo referente a los equipos de aplicación, las jeringuillas y agujas no pueden dispensarse con cargo al SNS a través de farmacias, pero se distribuyen gratuitamente en centros de atención primaria y ambulatoria. La dispensación de las bombas de insulina se realiza mediante la entrega directa de las mismas a los interesados por los centros sanitarios propios o concertados, y de la forma que estime la Administración sanitaria correspondiente. Incluirá la bomba y el material fungible correspondiente. Página 9 de 11
Se considera material fungible tanto el relativo al uso de la bomba como el de las tiras reactivas para la medición de hidroxibutirato en sangre capilar. Para que la bomba de insulina sea financiada por el Sistema Nacional de Salud, deberán tenerse en cuenta en los protocolos de selección de pacientes las recomendaciones del Anexo de la Orden SCO/710/2004, de 12 de marzo, por la que se autoriza la financiación de determinados efectos y accesorios con fondos públicos. Los equipos de inyección en forma de jeringa precargada se consideran especialidades farmacéuticas y son prescribibles como tales. Las agujas adicionales se distribuyen gratuitamente en centros de atención primaria. Dispensación informada 1. QUÉ DEBE SABER EL FARMACÉUTICO? Página 10 de 11
2. QUÉ DEBE SABER EL PACIENTE? Fuente: Diabetes. Manual para el farmacéutico. CIM. Colegio Oficial de Farmacéuticos de la Provincia de A Coruña. 2008. Página 11 de 11