Esquema del bloque (1) Juan rancisco Casanova UNIERSIDD UTÓNOM DE MDRID 1. Introducción. Curvas de Suervivencia 3. Métodos No Paramétricos 1. Método de Kalan Meier. Método ctuarial 3. Estimación J.. Casanova Suervivencia Esquema del bloque () 4. Métodos Paramétricos 1. Distribución Exonencial. Distribución de Weibull 5. Comaración de Curvas de Suervivencia i 1. Tios de Métodos No Paramétricos. Método de Log-Rank 6. Modelos Multivariantes 1. Regresión de Cox 7. Suervivencia Relativa J.. Casanova Suervivencia 3 1. Introducción OJETIO TÍPICO: Estudiar la distribución de los tiemos de suervivencia de un conjunto de individuos. Es el único método estadístico que está más desarrollado en Medicina que en otros camos. J.. Casanova Suervivencia 4 Por qué es tan imortante en Medicina? Utilidad esecífica en el ámbito médico Utilidad d más general que suervivencia i entaja metodológica esecial J.. Casanova Suervivencia 5 Utilidad esecífica en el ámbito médico En la Medicina actual el objetivo que habitualmente se considera más imortante es rolongar al máximo la suervivencia de los acientes. Esto ha llevado a desarrollar una técnica esecíficamente dedicada a estudiar el tiemo de suervivencia. J.. Casanova Suervivencia 6 1
Utilidad más general Sirve ara analizar el tiemo hasta la aarición de un suceso cualquiera (infección, recaída, curación, resuesta a un tratamiento, etc.) La imortancia de la suervivencia ha llevado a que la terminología emleada gravite sobre el suceso muerte. J.. Casanova Suervivencia 7 entaja metodológica esecial Necesaria una nueva metodología? Utiliza incluso observaciones incomletas: sujetos erdidos, cancelados o vivos al final del estudio ( censored ). Su suervivencia es al menos su tiemo de ermanencia en el estudio. J.. Casanova Suervivencia 8 1. Introducción TIPOS DE OSERCIONES INCOMPLETS (en estudios médicos) 1) ivos al final del estudio. ) Perdidos durante el estudio. Causas diversas: traslados, decisiones ersonales, etc. Muerte or otras causas. Intervenciones que los asan a excluidos. J.. Casanova Suervivencia 9. Curvas de Suervivencia 1 0 5 M t Reresentan la tasa o roorción de suervivencia en función del tiemo. J.. Casanova Suervivencia 10 3. Métodos No Paramétricos Pueden alicarse siemre. Habría un MÉTODO DIRECTO : Calcular la Suervivencia en cierto instante como Nº Suervivientes Nº Total Sin embargo, insuficiente: no tiene en cuenta a los erdidos vivos antes de ese instante 3.1. Método de Kalan Meier Para usar todos los casos, se recurre a un artificio: La Tasa de Suervivencia se calcula TRMO a TRMO. * Tramo = intervalo entre dos fallecimientos no simultáneos J.. Casanova Suervivencia 11 J.. Casanova Suervivencia 1
3.1. Método de Kalan Meier En cada tramo: (vivo al final) = (vivo al comienzo) (vivo al final / vivo al comienzo) breviadamente: = (vc) tramo Y la Suervivencia en el tramo: tramo ex uestos fallecidos ex uestos J.. Casanova Suervivencia 13 Durac. (meses) 3.1. Método de Kalan Meier Estado final Exues tos alleci dos tramo 4 11 1 1 6 7 8 8 10 11 11 13 14 14 10 1 0,9 0,9 8 1 0,875 0,787 5 0,6 0,47 1 0,5 0,36 3.1. Método de Kalan Meier 1 0,8 0,6 0,4 0, 0 0 6 8 11 14 t (meses) 3.. Método ctuarial Similar al de Kalan-Meier, sólo que: Los intervalos son de longitud fija. Los cancelados se consideran exuestos la mitad del tiemo del tramo. exuestos cancelados vivos al comienzo Menos exacto, ero simlifica el cálculo. Más en oblaciones Sociodemografía (Kalan-Meier más en muestras Clínica) J.. Casanova Suervivencia 16 3.3. Estimación Para estimar la tasa en un tramo se usa una aroximación a la distribución normal. El error estándar uede calcularse or la fórmula de Greenwood : 3.3. Estimación En el EJEMPLO, ara el intervalo 11-13: s 0,47 1 1 0,190 10 (10 1) 8 (8 1) 5 (5 ) s k fallecidos 1 ex uestos (ex uestos fallecidos ) I.C. (95%): 0,47 1,96 0,190 = 0,099; 0,845 J.. Casanova Suervivencia 17 J.. Casanova Suervivencia 18 3
unción de Riesgo También llamada tasa de mortalidad instantánea, Da idea de la velocidad de fallecimiento Cuando no hay observaciones incomletas, uede estimarse como: nº de fallecidos en t / unidad de tiemo nº de su ervivientes en t J.. Casanova Suervivencia 19 unción de Riesgo Indica la robabilidad de que un individuo muera en esa unidad de tiemo. l igual que la función de suervivencia acumulada, ld uede usarse tanto en resencia de observaciones comletas como incomletas. J.. Casanova Suervivencia 0 4. Métodos Paramétricos Pueden usarse cuando la función de suervivencia se ajusta a algún modelo matemático. 4. Métodos Paramétricos 4.1. DISTRIUCIÓN EXPONENCIL Se da cuando la función de riesgo (velocidad de fallecimiento) es constante. Simlifican el manejo de la información. Permiten redecir (OJO con fuera del rango ). J.. Casanova Suervivencia 1 1 (t) e t t J.. Casanova Suervivencia 4. Métodos Paramétricos 4.. DISTRIUCIÓN DE WEIULL Generalización de la Exonencial cuando la velocidad de fallecimiento no es constante. (t) e ( t) J.. Casanova Suervivencia 3 5. Comaración de la Suervivencia 5.1. MÉTODOS NO PRMÉTRICOS TIPO I Métodos: LOG - RNK = MNTEL - COX = MNTEL - HENSZEL ara la suervivencia Características : Conveniente cuando los riesgos son roorcionales. Da igual eso a todos los tramos. J.. Casanova Suervivencia 4 4
Riesgos Proorcionales Riesgos Proorcionales DEINICIÓN: La roorción de riesgo entre los gruos es constante a lo largo del tiemo EJEMPLO: El riesgo ara el gruo sanguíneo es el doble que ara el, en todo instante. J.. Casanova Suervivencia 5 J.. Casanova Suervivencia 6 t Comrobación Riesgos Proorcionales CURS DE SUPERIENCI: Si no se entrecruzan, suoner riesgos roorcionales. (Discutible). nalizar INTERCCIÓN CON EL TIEMPO: Se basa en el nivel de significación, or lo que es deendiente de n. (Discutible). Comrobación Riesgos Proorcionales CURS log (-log ): Si son aralelas, suoner riesgos roorcionales. CUR DE RESIDUOS PRCILES DE SCHOENELD: Si es horizontal, suoner riesgos roorcionales. J.. Casanova Suervivencia 7 J.. Casanova Suervivencia 8 5.1. Métodos No Paramétricos TIPO II Métodos: WILCOXON - GEHN = RESLOW PETO YPETO Características : Conveniente cuando los riesgos NO son roorcionales. Da a los tramos eso roorcional al número de casos (más a los tramos iniciales). J.. Casanova Suervivencia 9 5.1. Métodos No Paramétricos TIPO III Métodos: TRONE -WRE Características : Conveniente cuando los riesgos NO son roorcionales y las distribuciones de las funciones de suervivencia son distintas. Da a los tramos eso roorcional a la raíz cuadrada del número de casos (características intermedias entre los otros dos Tios). J.. Casanova Suervivencia 30 5
5.. Método de Log-Rank l igual que los otros Métodos No Paramétricos, se basa en comarar una distribución exerimental: : el n.º de fallecidos encontrados en cada intervalo y una teórica: : la que se obtendría si el n.º de fallecimientos fuese roorcional al de exuestos en cada gruo Se usa la con k-1grados de libertad. J.. Casanova Suervivencia 31 Duración 4 4 Estado inal 5.. Método de Log-Rank Gruo Exuestos allec Ex allec Teór E E T T 6 6 1 0 50 0 50 5 6 4 1 0 60 0 40 6 6 EXP 5 4 1 0 56 0 44 7 4 3 1 0 57 0 43 7 9 10 13 13 13 3 1 0 60 0 30 1 1 0 33 0 67 TOTLES 4 3 16 74 ( T) ( 3' 16) (4 '74) 1'01 3'84 T 3' 16 '74 Comaración de la Suervivencia Survival nalysis for TIEM Tiemo hasta infección actor TER = Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval Porcentaje sin infección Teraia Mean: 147 10 ( 19; 166 ) (Limited to 190 ) Median:,, (,;, ) actor TER = Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval Mean: 1 ( 7; 16 ) Median: 5 1 ( 5; 11 ) Test Statistics for Equality of Survival Distributions for TER Statistic df Significance Tiemo hasta la infección (días) Log Rank 547,17 1,0000 6. Modelos Multivariantes 6.1. REGRESIÓN DE COX El más usado con diferencia ara el nálisis Multivariante de la Suervivencia. Es un Modelo de riesgos roorcionales. La unción de Riesgo es roorcional a una función de los factores, x,..., x 1 : = h 0 (t) g(x 1,..., x ) h 0 (t) es la "función de riesgo subyacente" J.. Casanova Suervivencia 35 6.1. Regresión de Cox Dado que g(x,..., x 1 ) 0,, Cox rouso una función exonencial: = h 0 (t) ex (b 1 x 1 +... + b x ) donde los b i son los coeficientes de regresión. O bien: Riesgo Relativo ln b1x1... bx h (t) 0 J.. Casanova Suervivencia 36 6
6.1. Regresión de Cox Estructura análoga a la de las regresiones lineal y logística: ln b h (t) 0 ) y a b P ln b 1 P 1x1... bx 1x1... bx 1x1... bx J.. Casanova Suervivencia 37 6.1. Regresión de Cox ln b1x1... bx h (t) 0 Modelo SEMIPRMÉTRICO : No arametriza la unción de Riesgo, aunque sí la relación con los factores. No facilita la redicción Más enfocado en evaluar la relación con los factores J.. Casanova Suervivencia 38 Tios de Covariables o actores a) Continua b) Dicotómica Se trata igual que la continua, usando los valores 0 y 1. c) Politómica Si tiene k categorías, requiere el uso de k-1 variables ficticias. Ejemlo Codificación ariable Politómica GS1 GS GS3 1 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 J.. Casanova Suervivencia 39 J.. Casanova Suervivencia 40 Interretación de los Coeficientes a) ariable Dicotómica Si x = 0, x=0 = h e 0 (t) eb 0 = h 0 Si x = 1, x=1 = h e 0 (t) eb 1 = h 0 e b x1 x0 e b es el aumento de riesgo cuando el factor asa de un valor al otro y los demás factores ermanecen constantes. J.. Casanova Suervivencia 41 Interretación de los Coeficientes b) ariable Continua e b es el aumento de riesgo cuando el factor se incrementa una unidad y los demás factores ermanecen constantes. * OJO: Unidades c) ariable Politómica Se interreta cada variable ficticia. J.. Casanova Suervivencia 4 7
Selección utomática de actores ESTRTEGIS Hacia delante ( orward ) Hacia atrás ( ackward ) Paso a aso ( Stewise ) CRITERIOS Significación del coeficiente Cambio en la verosimilitud Survival nalysis for TIEM Tiemo hasta infección actor TER = Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval Mean: 147 10 ( 19; 166 ) (Limited to 190 ) Median:,, (,;, ) actor TER = Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval Mean: 1 ( 7; 16 ) Median: 5 1 ( 5; 11 ) Test Statistics for Equality of Survival Distributions for TER Statistic df Significance Log Rank 547,17 1,0000 J.. Casanova Suervivencia 43 TERPI SEXO 1 1 arón Mujer GREDD CUIDDOS Cuidados adicionales 1 aja 1 No lta Sí EDD 1 De 0 a 7 De 8 a 14 3 Más de 14 -------------- ariables en la ecuación --------------- ariable ET gl Sig Ex() LI 95% LS 95% TERPI,830,380 1,09,94 1,090 4,89 EDD,569,149 1,000 1,767 1,318,369 SEXO,04,4 1,914 1,05,661 1,589 GREDD 3,373,605 1,000 9,177 8,910 95,544 CUIDDOS -,187,600 1,756,89,55,698 TIEMPO Tiemo hasta Infección INECCIÓN 1 Sí No Ejemlo rtículo nálisis Suervivencia Gómez N, Gómez JM, Sahún M, bós R, illabona C, Soler J. Identificación y validación de factores ronósticos del cáncer diferenciado de tiroides. Med Clin (arc) 1997;108():45-49. Reroducción autorizada or Elsevier Doyma nálisis estadístico Las variables analizadas fueron: sexo, edad, antecedentes de radioteraia cervical, enfermedad de Graves asociada, tio histológico, resencia de tiroiditis linfocitaria, multicentralidad, encasulación tumoral, invasión vascular y local, estadio adenoático y la resencia de metástasis a distancia. Las diferencias entre gruos se analizaron or el método de la ara las variables cualitativas y or el de la variancia ara las variables continuas (rograma SPSS). 8
nálisis estadístico La suervivencia se calculó or el método de Kalan- Meier 7 y se comaró según las diferentes variables or el método de Mantel-Cox 8 (rograma MDP1L). Las variables identificadas como osibles factores de riesgo se introdujeron en el análisis multivariante (tras descartar la colinealidad de las variables continuas y la interacción de las variables cualitativas), ara identificar los factores de riesgo indeendientes con el modelo de robabilidades roorcionales de Cox 9. El nivel de significación estadística (riesgo alfa) asumido durante todo el estudio fue del 5%. Resultados actores ronósticos roios El estudio incluyó a 08 acientes, 19 con carcinoma ailar (94 mujeres y 35 varones) y 79 con carcinoma folicular (65 mujeres y 14 varones) con una edad d media de 40 ± 18 años. La robabilidad de suervivencia acumulada de los 08 enfermos tratados or cáncer diferenciado de tiroides fue del 85% a los 17,7 años de seguimiento. Se incluyeron los casos con un seguimiento inferior a 5 años orque durante este eríodo también se describieron fallecimientos (8 de los 17 totales) y, or tanto, deben incluirse en el cálculo del riesgo relativo de mortalidad. Resultados Como no se demostraron diferencias en la suervivencia según el tio histológico ( = 0,65, Mantel-Cox) y la estadificación tumoral inicial fue comarable entre ambos ( = 0,36, ) los siguientes i datos se resentan conjuntamente t ara carcinomas ailares y foliculares. La suervivencia no se modificó según el sexo ( = 0,4, Mantel-Cox), resencia de tiroiditis linfocitaria (n = 10; = 0,6, Mantel-Cox), encasulación (n = 46; = 0,57, Mantel-Cox), multicentralidad (n = 31; = 0,54, Mantel-Cox), invasión local (n = 3; = 0,08, Mantel-Cox) y vascular (n = 50; = 0,65, Mantel-Cox). Resultados Las variables ronósticas de la suervivencia fueron la edad al diagnóstico, el estadio adenoático, el tamaño tumoral y la resencia de metástasis a distancia. Tras el análisis multivariante el valor ronóstico del estadio adenoático se anuló, a esar de que la suervivencia del gruo de acientes en estadio N1b fue significativamente menor (N0: suervivencia del 88%; N1a: suervivencia del 89%; N1b: suervivencia del 60,5%). Resultados Por tanto, se definieron como factores de riesgo indeendiente la edad suerior a 60 años (edad inferior a 60 años: suervivencia del 86%; edad suerior o igual a 60 años: suervivencia del 0%), tamaño tumoral suerior a 6 cm (inferior a 6 cm: suervivencia del 70%; suerior o igual a 6 cm: suervivencia del 46%) y la resencia de metástasis a distancia (M0: suervivencia del 90%; M1: suervivencia del 43,5%). La ausencia de cualquiera de los tres factores de riesgo define un gruo de bajo riesgo con una suervivencia del 97% a los 17,7 años de seguimiento. ig. 1. Probabilidad de suervivencia según la clasificación obtenida del análisis roio: gruo de bajo riesgo, ausencia de factores de mal ronóstico (). Gruos con factores de mal ronóstico: edad igual o suerior a 60 años ( ), tamaño tumoral igual o suerior a 6 cm (*) y metástasis a distancia ( ). 9
TL 3 actores ronósticos del cáncer diferenciado de tiroides. nálisis multivariante ariables Edad (60 años) Tam. tumoral (6 cm) Metástasis Coeficiente de regresión 3,093,0006 1,879 Riesgo relativo 4,7 7,4 6,5 P 0,0001 0,006 0,0061 Intervalo de confianza (95%) 6,9-89,1,1-7,1 1,7-4,8 7. Suervivencia Relativa CONCEPTO Su utilidad rincial es deslindar el efecto de mortalidad or la causa estudiada del que se roduciría habitualmente or otras causas en la oblación. Se comara or cociente la Suervivencia observada con la que tendría una oblación estándar de similares características. J.. Casanova Suervivencia 56 Ejemlo rtículo Suervivencia Relativa gudo, adia, Martí M, Mas MC, Molist M. Suervivencia en mujeres con cáncer de mama de un registro de tumores hositalario (1979-1991). 1991) Gac Sanit 1994; 8(44): 15-1. Reroducción autorizada or Elsevier Doyma 7. Suervivencia Relativa ños desde diagnóstico S observada S eserada S relativa 0 1,00 1,00 1,00 1 0,9 0,98 0,94 081 0,81 096 0,96 084 0,84 3 0,7 0,93 0,78 4 0,66 0,91 0,73 5 0,61 0,89 0,69 6 0,55 0,86 0,64 7 0,5 0,84 0,6 8 0,50 0,81 0,6 S rel = S obs / S es 10