EFICACIA Y SEGURIDAD DEL ADHESIVO TISULAR TISUACRYL EN EL TRATAMIENTO DE LACERACIONES EN PIEL Y MUCOSA ORAL EFFICACY AND SAFETY OF TISSUE ADHESIVE TISUACRYL IN THE CLOSURE OF SKIN AND ORAL LACERATIONS Mayra de Caridad Pérez Alvarez 1, Daisy María Márquez Argüelles 1, Máxima Iraida Fernández Díaz 1, Rosa Mayelin Guerra Bretaña 2, Jorge Alberto Rodríguez Hernanadez 1, Yaidelín Peña González 1, Cecilia Nicolasa Rudi 1 1 Clínica Estomatológica Docente de Bauta, Artemisa, Cuba, e-mail: dntimefa@infomed.sld.cu 2 Centro de Biomateriales. Universidad de la Habana, Ciudad de La Habana 10400, Cuba Resumen El adhesivo tisular Tisuacryl (2 cianoacrilato de n-butilo) esta siendo utilizado en Cuba desde el 1996 para el cierre de pequeñas laceraciones de la piel y la mucosa oral como un método alternativo a la suturas. Sin embargo, esta tecnología aun no está generalizada en los departamentos de urgencias ni clínicas estomatológicas del país. El objetivo de este trabajo es resumir la evidencia disponible sobre el efecto del Tisuacryl en el tratamiento de las laceraciones en niños y adultos, mostrar los beneficios y los errores que se cometen en su uso y ofrecer instrucciones para asegurar resultados óptimos en el cierre de las heridas con el Tisuacryl. Se revisaron los resultados de seis estudios clínicos no controlados y un informe de seguimiento postventa del producto, los cuales incluyeron 1126 pacientes. El Tisuacryl permite sellar laceraciones seleccionadas de la piel y mucosa bucal con una eficacia promedio ponderada de 97.8 %, relativa a la ausencia de dehiscencias (5-9 días), y con una seguridad casi total. La experiencia de los cirujanos y la longitud de las heridas fueron las variables que más influyeron en la aparición de dehiscencias. La apariencia de la cicatriz al mes fue buena en el 80 % de los pacientes. Los médicos y los pacientes manifestaron un alto nivel de satisfacción con el tratamiento realizado. El conocimiento de las limitaciones y las cuestiones técnico-médicas del tratamiento con Tisuacryl, así como la adecuada selección y preparación de las heridas a tratar ayudarán a asegurar óptimos resultados clínicos. Palabras clave: cianoacrilatos, adhesivos titulares, tratamiento de laceraciones. Abstract Tissue adhesive Tisuacryl (n-butyl-2-cyanoacrylate) has been used in Cuba since 1996 to close small skin and oral lacerations as an alternative method to standard wound closure (sutures). However, until now the utilization of this promising product is not generalized in all the emergency departments and clinics of the country. The aim of this paper is to summarize the available clinical evidence for the effect of Tisuacryl in the management of traumatic lacerations in children and adults, to revealed the potential benefits and errors with use of the tissue adhesive and offer instructions to the medical professionals to ensure proper use and optimal results after closure of traumatic lacerations with Tisuacryl. The results of six noncontrolled clinical trials and the post market follow-up of the product, including 1126 patients, were reviewed. Tisuacryl closes selected lacerations in skin and oral mucosa with a weighted average efficacy of 97.8 %, related to the absence of wound dehiscence (5-9 days), and practically total safety. Physician skills and wound length were the variables that most influenced the dehiscence score rate. Scar appearance of the evaluated skin wounds at one month follow-up was good in 80 % of patients. Physicians and patients reported a high level of satisfaction with the wound adhesion. Prior knowledge of the limitations and technical aspects specific to wound 1
closure with Tisuacryl as well as appropriate wound selection and preparation will help ensure optimal clinical results. Keywords: cyanoacrylates, tissue adhesives, lacerations closure. Introducción La hermeticidad de los tejidos corporales puede perderse por múltiples causas, que se agrupan en dos grandes grupos, las laceraciones originadas por traumas y las incisiones quirúrgicas. Hasta hace algunas décadas, las tecnologías médicas utilizadas para la síntesis de los tejidos dañados eran principalmente los hilos de sutura, las presillas y las bandas adhesivas. Sin embargo, en el caso del tratamiento de laceraciones traumáticas existen algunos inconvenientes asociados a las suturas, como son: la necesaria aplicación previa de anestesia local y la utilización de instrumentos y agujas que pueden causar más dolor y miedo a la persona afectada, lo que es particularmente importante en el tratamiento de niños. Un método alternativo, empleado por muchos cirujanos en todo el mundo, es el cierre de las heridas con adhesivos tisulares 1,2, como son los compuestos de cianoacrilato (CA). Los adhesivos caianoacrílicos son monómeros altamente reactivos que polimerizan instantáneamente en contacto con los fluidos biológicos, se adhieren a los tejidos y permiten el sellado de heridas recientes 3. Estos adhesivos son esencialmente inertes cuando secan, además de atribuírseles propiedades bacteriostáticas. Los adhesivos de CA fueron aprobados inicialmente para su uso en humanos en Canadá y en Europa, específicamente los derivados del 2-cianoacrilato de n-butilo, tales como el Histoacryl (Braun) 4-5, y en el año 1998 fue aprobado en los Estados Unidos solo para uso tópico un derivado del 2-cianoacrilato de n-octilo bajo el nombre comercial de Dermabond (Ethicon) 6-7. Estos productos tienen una lenta velocidad de degradación, por lo que son utilizados, fundamentalmente, para uso externo, si bien han sido estudiados y aplicados en tratamientos internos donde la relación riesgo-beneficio clínico en el uso de los adhesivos ha demostrado ser extremadamente baja 2-3. En Cuba un grupo de investigadores del Centro de Biomateriales de la Universidad de la Habana ha sido desarrollado un adhesivo tisular basado en el 2-cianoacrilato de n butilo, el cual ha sido denominado Tisuacryl (Biomat) 8. Este producto ha pasado por todas las etapas de evaluación premercado necesarias para demostrar su seguridad y eficacia en varias aplicaciones, para las cuales le ha sido otorgado el Registro Médico, ellas son: Cirugía bucal 9, Cirugía, para el selle de heridas cutáneas y para el reforzamiento de la sutura en la anastomosis esofágica 10. El primer certificado de Registro Médico del Tisuacryl, otorgado por el Centro de Control Estatal de Equipos Médicos a inicios de 1996, se obtuvo para el cierre de pequeñas heridas cutáneas en la especialidad de Angiología, a partir de un ensayo clínico controlado aleatorizado con un pequeño número de pacientes. A partir de ese momento, el producto ha sido empleado en numerosas instituciones de salud, demostrándose excelentes resultados en el cierre de las heridas tanto traumáticas como quirúrgicas en zonas de baja tensión de la piel y ventajas en el uso del adhesivo cuando las heridas donde es aplicado son seleccionadas adecuadamente. No obstante estos resultados promisorios, aun no se ha generalizado la utilización del producto en todos los servicios de estomatología y urgencias médicas del país. Objetivos 2
a) Hacer una evaluación sintética y cuantitativa de los estudios disponibles respecto a la eficacia y seguridad del uso del Tisuacryl en el tratamiento de laceraciones cutáneas y bucales. b) Discutir las ventajas y los errores que se cometen en el uso de los adhesivos. c) Ofrecer recomendaciones prácticas para el uso seguro y eficaz del Tisuacryl en el tratamiento de laceraciones cutáneas y de la mucosa bucal. Métodos Para este análisis se seleccionaron seis estudios realizados bajo protocolos de uso del Tisuacryl similares, asesorados por el Grupo de Investigaciones Clínicas de la Cátedra UNESCO de Biomateriales y auspiciados por el Centro de Biomateriales. También se analizaron los resultados del seguimiento del producto distribuido a nivel nacional que realiza el Centro de Biomateriales. Las características de los estudios se clasificaron por los criterios siguientes. Tipos de estudio: ensayos no controlados Fase III en la escala de dispositivos médicos y resultados del seguimiento postventa. Participantes en el estudio: adultos o niños con heridas quirúrgicas electivas o laceraciones producidas por trauma (en este caso se seleccionaron los resultados del subgrupo laceraciones). Tratamiento: cierre de las heridas con Tisuacryl para las heridas de hasta 3 cm y para las heridas mayores puntos de sutura en tejido subcutáneo para disminuir la tensión de los bordes y aplicación del producto para el selle de la piel. Variables: al menos las dos variables principales para la seguridad y la eficacia en los ensayos analizados. Las variables evaluadas en los estudios analizados fueron: Dehiscencia de la herida a los (7±2) días (Variable principal para la Eficacia). Infección de la herida a los (7±2) días (Variable principal para la Seguridad). Apariencia a los 30 días. Conformidad del paciente. Las muestras fueron descritas a través de las variables, edad, sexo y color de la piel. Como variables de control se emplearon la longitud, tipo y localización de las heridas. En los estudios de mayor peso por la cantidad de pacientes involucrados, se evaluó también la experiencia de los profesionales clínicos en la utilización del producto. Cuando hubo dudas acerca de los datos reportados se contactó con los investigadores para su esclarecimiento. Los resultados fueron expresados de forma absoluta (n/n) y relativa en porcentaje y cocientes odds a para cada estudio. Además se calculó la frecuencia general de dehiscencias, infecciones y apariencia de las heridas, combinando en el número total de sucesos en el numerador y el número total de aplicaciones en el denominador, así como el cociente odds general. Resultados Fueron incluidos en este análisis los resultados de siete estudios que cumplieron los criterios establecidos, los cuales se resumen en la Tabla 1. El 41 % del total de pacientes incluidos en los a Odds. Forma de expresar la probabilidad de un suceso, que se calcula dividiendo el número de personas en una muestra que experimentaron el suceso por el número en que no ocurrió. 11. 3
estudios evaluados fueron niños, mientras que el 94 % de las heridas fueron tratadas solamente con Tisuacryl, por no requerir sutura profunda. El primer estudio de Pérez y colaboradores 12 fue una investigación realizada con vistas a la extensión de la aplicación del Tisuacryl a diferentes tipos de heridas cutáneas de pequeño tamaño. Esta investigación se realizó de enero de 1996 a mayo de 1997, luego de haberse obtenido el Registro Médico inicial del producto. Tabla 1. Efecto del tratamiento con Tisuacryl (n- número de sucesos ocurridos, N-cantidad de heridas tratadas) Dehiscencia Infección Estudios n/n Eficacia % odds n/n Seguridad % odds Pérez y cols., 1997 12 0/150 100.0 0.000 1/150 99.3 0.007 Márquez y cols., 1999 13 1/102 99.0 0.001 0/102 100.0 0.000 Rodríguez y cols., 1999 14 1/142 99.3 0.007 1/142 99.3 0.007 García y cols., 2001 15 0/36 100.0 0.000 0/36 100.0 0.000 Pérez y cols., 2003 16 3/87 96.5 0.036 0/87 100.0 0.000 Guerra y cols., 2005 17 20/455 95.6 0.046 4/455 99.1 0.009 Biomat, 2007 18 0/154 100.0 0.000 0/154 100 0.000 Total 25/1126 97.8 0.022 6/126 99.9 0.005 El estudio se realizó en cuatro instituciones de tres provincias del país (Habana, Pinar del Río y Santiago de Cuba). Se incluyeron pacientes que presentaron heridas cutáneas, desgarradas o no, sin interesar el agente u objeto agresor, menores de 7 cm y con bordes afrontables. Las heridas se clasificaron en tres tipos: 1) Heridas lineales menores de 3 cm con los bordes perfectamente afrontables - 79 heridas. 2) Heridas desgarradas menores de 3 cm con los bordes afrontables, pero no de forma ideal, por la rotura del tejido (bordes anfractuosos) - 60 heridas. 3) Heridas entre 3 y 7 cm. En este caso se aplicaron entre 3 y 5 puntos de sutura (catgut) en tejido subcutáneo para disminuir la tensión de los bordes y luego se procedió a aplicar el producto para el selle de la piel 11 heridas. En ningún caso se observó dehiscencia de la herida (5-9 días). En los 139 pacientes con heridas menores de 30 mm no se observó ningún tipo de respuesta dérmica, infecciosa o alérgica. En dos de los pacientes con heridas mayores se observó eritema de los bordes sin otro signo de sepsis, lo cual desapareció posteriormente. Un paciente con herida anfractuosa de 5 cm, presentó secreción de aspecto séptico en ángulo superior, que se superó con cura local. En cuanto a la apariencia de las heridas se valoró que el 80 % de las heridas tratadas presentaban una buena apariencia, mientras que el 20 % restante presentaron una estética adecuada. En un estudio posterior de Márquez y colaboradores 13 se reportó igualmente que, en los casos de heridas simples con bordes perfectamente afrontables (65 heridas), se logró el 100% de éxito (no dehiscencia), mientras que en las 37 heridas desgarradas apareció un caso de dehiscencia. Otro estudio realizado por Rodríguez y colaboradores 14 evaluó la aplicación del Tisuacryl en 116 heridas por trauma de pequeño tamaño (una dehiscencia) y 26 heridas que requirieron sutura subcutánea. Para evaluar la aplicación del producto por Técnicos de Asistencia Estomatológica debidamente entrenados, se estudió la aplicación del producto en 36 heridas menores de 4 cm, todas con resultados satisfactorios 15. 4
Con vistas a generalizar el uso del producto en Cirugía Bucal se realizó un ensayo clínico de extensión terapéutica Fase III 16, multicéntrico, no controlado, el cual tuvo una duración de 16 meses y en el que se evaluó la efectividad y seguridad del Tisuacryl en pacientes con heridas cutáneas faciales y de mucosa bucal, que acudieron a las clínicas y facultades estomatológicas, así como a los hospitales participantes de todo el país. En este estudio fueron incluidos 439 pacientes de los cuales 87 eran portadores de heridas de diferente longitud producidas por algún trauma, de ellas 8 entre 3.5 cm y 5.5 cm y el resto menores de 3.5 cm. Se presentaron tres dehiscencias de las heridas, dos de ellas en la piel y ningún caso de infección. La estética de las heridas fue evaluada al mes de aplicado el producto en los 65 pacientes que presentaron laceraciones faciales, de ellos el 79 % presentaban una cicatriz plana y normocrómica. La mayor parte de las heridas con una apariencia regular (18 %) o mala (3 %) correspondieron a niños, los cuales tienden a manejar con poco cuidado sus heridas. La conformidad de los pacientes con la estética de sus cicatrices fue del 84 %, si bien todos estuvieron conformes con el tratamiento aplicado. Otro ensayo clínico Fase III 17 multicéntrico no controlado fue realizado para evaluar la efectividad en la aplicación masiva del adhesivo tisular Tisuacryl en el cierre de heridas cutáneas. Este estudio se realizó en las provincias habaneras y tuvo una duración de 9 meses. En el ensayo fueron incluidos siete Policlínicos (con sus respectivas Áreas de Salud) y dos Hospitales uno de ellos pediátrico. El universo de estudio estuvo constituido por 674 pacientes de ambos sexos, entre niños y adultos, que cumplían con los criterios de inclusión y que acudieron a los servicios de urgencias (Cuerpos de Guardia) o quirúrgicos (Cirugía Menor, Electiva y Endoscópica) de las instituciones participantes en los meses de Enero a Septiembre del 2003, con heridas menores de 4 cm para los traumas o menores de 6 cm en el caso de la cirugía electiva. El 68 % de los pacientes tratados (455) acudieron a la consulta por traumas, 30 de los cuales presentaban desgarramiento del tejido. De las 455 heridas traumáticas tratadas, 20 presentaron dehiscencia parcial o total en la evaluación a los siete días, y en 4 de ellas se presentaron signos de infección. La conformidad de los pacientes y especialistas con el tratamiento se comportó al 94 y 93 % de, respectivamente. Además, se incorporaron a este análisis 154 reportes de casos tratados con Tisuacryl, recuperados de las encuestas que se realizan en el seguimiento postventa del producto, en este caso los resultados recogidos corresponden al año 2007 18. En las encuestas no se reflejaron eventos adversos de ningún tipo. Discusión Hoy en día la evaluación de la eficacia de los tratamientos se realiza a partir de los ensayos clínicos controlados (ECC) aleatorizados. Sin embargo, no siempre realiza este tipo de ensayos con gran número de pacientes, pero sí se puede disponer de abundante evidencia clínica de aplicación de determinada tecnología en la práctica médica habitual proveniente de investigaciones, incluso con muestras relativamente pequeñas, que permiten realizar inferencias acerca del efecto de un determinado tratamiento. Para ello, es necesario tener plena confianza en la calidad y veracidad de los datos que se analizan y garantizar que se emplearon similares y adecuados protocolos clínicos en la obtención de los resultados, lo cual no siempre resulta posible en un análisis retrospectivo de este tipo. Por otra parte, existe la tendencia de los investigadores a no dar a conocer resultados negativos o pueden existir publicaciones repetidas de los mismos resultados, lo que puede incorporar otros sesgos en las conclusiones obtenidas de 5
las revisiones retrospectivas 19. No obstante reconocer la limitaciones inherentes a no contar con datos de ECC, en este análisis se trataron de evitar sesgos en los resultados a partir de la planificación y conducción de la revisión por un equipo donde intervienen los investigadores clínicos principales de los estudios realizados y un representante del fabricante del producto, los cuales dominan toda la historia de la evaluación clínica del producto, la definición de las características de los estudios a sintetizar, así como el establecimiento de los objetivos específicos de la revisión y el carácter objetivo de las variables evaluadas para conocer la eficacia y seguridad del tratamiento. En el análisis realizado se constató que tanto en niños como en adultos son muy frecuentes las heridas traumáticas: en la niñez causadas por el aprendizaje de caminar, la hiperactividad, los juegos propios de este periodo, en la adultez debido fundamentalmente a accidentes tanto del tránsito como domésticos y laborales, que aumentan con la pérdida de la agudeza de los reflejos en la ultima década de la vida. Los resultados demuestran la alta eficacia y seguridad del uso del Tissuacryl en el tratamiento de las laceraciones traumáticas, que alcanzan valores cercanos al 98 % y 100 %, respectivamente. Si bien la mayor parte de los estudios revisados presentaron valores de eficacia de 99% y 100%, la estimación realizada está ponderada por la cantidad de pacientes incluidos en los estudios y en este caso el de mayor inclusión de pacientes por traumas fue el que presentó menor eficacia, debido a la mayor cantidad de investigadores clínicos de menor experiencia involucrados en el uso del producto. La longitud de las heridas y la experiencia del investigador son las variables que más influyen en la aparición de dehiscencias. También es de gran importancia la buena conservación del producto (por debajo de 5 C, protegido de la luz y otras radiaciones), no utilizarlo una vez pasada su fecha de vencimiento, así como la estricta observancia de las buenas prácticas de asepsia y antisepsia en el tratamiento, para evitar los riesgos debidos a la mala manipulación del producto o al inadecuado preceder clínico 20. La utilización del Tisuacryl, cuando no se requiere sutura profunda, disminuye la ansiedad del paciente creada por situaciones de este tipo, al recibir un tratamiento rápido, de fácil aplicación y no doloroso ya que no requiere el empleo de anestésicos y se evita la manipulación postoperatoria de la herida al no ser preciso la retirada de sutura. Sin embargo, es necesario tener en cuenta la necesidad de afrontar adecuadamente los bordes de la piel antes de la aplicación del Tisuacryl y disminuir la tensión de los tejidos con puntos de sutura internos o de anclaje cuando es necesario. Esta combinación de tratamientos es importante tanto para el paciente como para el personal médico, sobre todo en los casos de heridas faciales, ya que los servicios de urgencias no cuentan siempre con el material adecuado para la sutura de la piel en zonas tan visibles de la anatomía. Por otra parte, el adecuado afrontamiento de los bordes debe impedir que el producto penetre dentro de la herida ya que esto puede entorpecer el proceso natural de cicatrización, al actuar como una barrera física entre los tejidos a unir. De igual forma, se recomiendo no usar un exceso del adhesivo, ya que los mejores resultados se obtienen al aplicar microgotas del monómero, que formen una fina capa del polímero sobre la herida. Además, se deben dar indicaciones a los pacientes para no raspar la zona tratada ni aplicar desinfectantes u otros ungüentos que puedan eliminar prematuramente el producto provocando la dehiscencia de la herida. Para el sellado de las heridas traumáticas, la utilización del Tisuacryl disminuye drásticamente el uso de agujas y jeringuillas, por lo que reduce el rastro dejado por la entrada y salida de la aguja y el hilo, aún con el paso de los años como muestra la Figura 1. A diferencia de los 6
adhesivos tisulares (Figura 2) se puede observar el huella imperceptible de la herida. Además, es un método menos agresivo que la sutura, muy adecuado para su uso en niños. Fig. 1. Herida tratada con Sutura Fig. 1. Herida tratada con Tisuacryl Por otra parte, al servir el polímero como cubierta impermeable protectora de las heridas y por las propiedades bacteriostáticas del monómero 2-cianoacrilato de n-butilo 21, el Tisuacryl puede disminuir la incidencia de las infecciones en heridas adecuadamente tratadas antes del sellado. Como elemento adicional a los resultados obtenidos en cuanto a la efectividad y seguridad del Tisuacryl es de señalar que el uso del producto representa un ahorro considerable respecto al tratamiento convencional con sutura 22, lo que se hace evidente en las heridas traumáticas al evitarse el uso de anestesia, disminuir el tiempo de tratamiento y no necesitarse una reconsulta para la eliminación de la sutura, ya que el adhesivo se elimina espontáneamente alrededor de los 7 días de aplicado. Si bien los estudios analizados no permiten realizar comparaciones con otros procedimientos clínicos, los resultados obtenidos son similares a los reportados por otros autores que han realizado ensayos clínicos controlados y aleatorizados del uso de adhesivos similares y otros dispositivos empleados para el cierre de las heridas producidas por traumas. Por ejemplo, Farion y colaboradores 23 resumieron las mejores evidencias clínicas publicadas sobre el efecto de los adhesivos tisulares en el tratamiento de laceraciones traumáticas en niños y adultos. Los estudios revisados indican que no existen diferencias significativas entre los resultados cosméticos de los adhesivos y las suturas. Los resultados sobre el dolor inflingido a los pacientes y el tiempo requerido para el tratamiento favorecen significativamente a los adhesivos en relación a las suturas. Pequeñas diferencias fueron encontradas respecto a la dehiscencia (favoreciendo a la sutura convencional) y a la aparición de eritema, que es menor en el caso del adhesivo. No se observaron diferencias significativas respecto a otras complicaciones de los tratamientos. Respecto al uso de los adhesivos de 2-cianoacrilato de n-butilo o de n-octilo, los compiladores no encontraron diferencias entre los resultados reportados en los ensayos clínicos comparativos. Del meta-análisis realizado estos autores concluyeron que los adhesivos tisulares son una buena alternativa a la sutura para la reparación de laceraciones traumáticas simples, con ventajas respecto al tiempo de duración del procedimiento y menor dolor a los pacientes, siendo el tratamiento de preferencia de los padres para sus niños, si bien se debe cuidar la elección de las heridas a tratar y el método a aplicar (Tisuacryl únicamente o combinación sutura adhesivo), debido a una pequeña, pero mayor, frecuencia de incidencia de dehiscencias respecto a la sutura convencional. No obstante todas las ventajas reportadas en el uso de los cianoacrilatos, y específicamente para el producto de producción nacional Tisuacryl, su exitosa incorporación en la práctica médica 7
depende de la comprensión de los especialistas sobre las indicaciones de uso de estos productos, sus contraindicaciones y el método de aplicación apropiado. Si no se tienen en cuenta estos factores, se pierden las ventajas de los adhesivos y no se obtienen resultados satisfactorios. De igual forma, es importante la comprensión por parte de las autoridades del Sistema Nacional de Salud de las ventajas de disponer de este producto al alcance de todos los servicios estomatológicos y de urgencias del país. Conclusiones El adhesivo tisular Tisuacryl tiene una alta eficacia y seguridad en el selle de las laceraciones en piel y mucosa bucal. El tratamiento resulta confortable para los pacientes, reporta buenos resultados estéticos y es el preferido por los pacientes (o sus padres) y por los médicos una vez entrenados en el uso del producto. Por sus ventajas, tanto sociales como económicas, el tratamiento con Tisuacryl es la opción más adecuada para el tratamiento de heridas pequeñas y poco profundas, fundamentalmente en las urgencias pediátricas. La obtención de buenos resultados en el uso del producto dependerá del conocimiento de los clínicos sobre las prestaciones y la forma adecuada de utilización del producto. Bibliografía 1. Reece T.B. Maxey T.S., Kron I.L. A prospectus on tissue adhesives The American Journal of Surgery 2001, 182:40S 44S. 2. Roque González R., García Gutiérrez A., Guerra Bretaña R.M., Leal Mursulí A., Roque Zambrana F. y Cruz Gómez A. Adhesivos tisulares en cirugía. Rev Cubana Cir 2006; 45(3-4). Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/cir/vol45_3_06/cir12306.pdf 3. Vauthier C., Dubernet C., Fattal E., Pinto-Alphandary H., Couvreur P. Poly (alkylcyanoacrylates) as biodegradable materials for biomedical applications. Adv Drug Deliv Rev 2003,55(4):519-48. 4. Quinn J.V., Drzewiecki A., Li M.M. et al. A randomized, controlled trial comparing a tissue adhesive with suturing in the repair of pediatric facial lacerations. Ann Emerg Med 1993, 22(7):1130-1135. 5. Barnett P., Jarman F.C., Goodge J., Silk G., Aickin R. Randomised trial of Histoacryl blue tissue adhesive glue versus suturing in the repair of paediatric lacerations. J Paediatr Child Health 1998, 34(6):548-50. 6. Osmond M.H., Quinn J.V., Sutcliffe T., Jarmuske M., Klassen TP. A randomised clinical trial comparing butylcyanoacrylate with octylcyanoacrylate in the management of selected pediatric facial lacerations. Acad Emerg Med 1999, 6(3): 171-177. 7. Singer A.J., Thode H.C. A review of the literature on octylcyanoacrylate tissue adhesive. The American Journal of Surgery 2004, 187:238 248. 8. Bretaña R.M., Alvarez Brito R. Desarrollo, producción y aplicación del Tisuacryl : un caso de innovación en salud desde la Academia. Innovación Tecnológica 2010,16(3). Disponible en: http://innovacion.ciget.lastunas.cu/index.php/innovacion/article/viewfile/204/190. 9. Pérez, M., Fernández I, Marquez D, Guerra R.M. Use of n-butyl cyanoacrylate in oral surgery. Biological and clinical evaluation. Artificial Organs. 2000; 24(3) 241-243. 8
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