Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado HER2 Positivo Qué sabemos?, Qué hay de nuevo?

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado HER2 Positivo Qué sabemos?, Qué hay de nuevo? César A. Rodríguez Sánchez Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario de Salamanca. IBSAL.

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos?

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Slamon D et al. N Engl J Med 2001; 344: 783 792.

Docetaxel + Trastuzumab vs. Docetaxel (M77001) Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Docetaxel + Trastuzumab vs. Vinorelbina + Trastuzumab (HERNATA)

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea

Diseño del estudio EGF100151 CMLA o CMM HER2+, en progresión Previamente tratado con antraciclinas, taxanos y trastuzumab Sin capecitabina previa Enfermedad medible por RECIST FEVI? rango normal del centro Estratificación: Localizaciones de mts Estadio de la enfermedad R A N D O M I Z A T I O N N=324 (hasta 15.Nov.2005) Lapatinib 1.250 mg/día v.o. continuo + Capecitabina 2.000 mg/m 2 /día v.o., días1-14 cada 3 semanas Capecitabina 2.500 mg/m 2 /día v.o., días 1-14 cada 3 semanas Tratamiento hasta progresión o toxicidad inaceptable, posteriormente seguimiento para valoración de supervivencia

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina

Trastuzumab vs Lapatinib en 1ª línea de CMM

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina

EGF111438 CEREBEL Study Design and Endpoints HER2+ MBC, stage IV, prior anthracycline or taxane therapy No CNS mets at baseline confirmed by MRI Stratification prior trastuzumab therapy (Y/N) # of prior treatments for MBC (0 vs 1line ) R A N D O M I Z E Lapatinib 1250 mg QD Capecitabine 2000 mg/m 2 /day for 14 days in 21-day cycle Trastuzumab q3 weekly Capecitabine 2500 mg/m 2 /day for 14 days in 21-day cycle PD follow up for survival 1 and subsequent anti-cancer therapy Primary endpoint Incidence of CNS metastases as site of first relapse Secondary endpoints PFS (time from randomisation to progression and/or death) OS,ORR, CBR, Time to CNS progression, Incidence of CNS progressions at any time Safety

Investigator-assessed PFS (ITT population) 19

OS (ITT population) 20

PFS and OS in patients with no prior trastuzumab treatment (ITT) 21

PFS and OS in patients with no prior trastuzumab treatment (ITT) 23

Mecanismo de Acción. Trastuzumab y Pertuzumab

Study design San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 6-10, 2011 n=406 Placebo + trastuzumab PD Patients with HER2-positive MBC centrally confirmed (N = 808) 1:1 Docetaxel*?6 cycles recommended Pertuzumab + trastuzumab PD n=402 Docetaxel*?6 cycles recommended Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status (neo/adjuvant chemotherapy received or not) Study dosing q3w:? Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance? Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance? Docetaxel: 75 mg/m 2, escalating to 100 mg/m 2 if tolerated * <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact them at JBASELGA@PARTNERS.ORG for permission to reprint and/or distribute. 4

Pertuzumab en CMM HER2 pos

San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 6-10, 2011 Independently assessed PFS by prior trastuzumab therapy in patients with (neo)adjuvant therapy Prior (neo)adjuvant trastuzumab treatment (n = 88) No prior (neo)adjuvant trastuzumab treatment (n = 288) Placebo + trastuzumab + docetaxel Median PFS, months Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel Median PFS, months 10.4 16.9 12.6 21.6 Hazard ratio (CI) 0.62 (0.35?1.07) 0.60 (0.43?0.83) PFS, progression-free survival Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact them at JBASELGA@PARTNERS.ORG for permission to reprint and/or distribute. 15

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina

T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA).

T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). HER2+ (central) LABC or MBC (N=980) T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV PD Prior taxane and trastuzumab Progression on metastatic tx or within 6 mos of adjuvant tx 1:1 Capecitabine 1000 mg/m 2 orally bid, days 1 14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day orally qd PD Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease Primary end points: PFS by independent review, OS, and safety Key secondary end points: PFS by investigator, ORR, duration of response, time to symptom progression

Proportion progression-free T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). PFS (IRC) 1.0 0.8 0.6 Median (mos) No. events Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265 Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0

Proportion surviving T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). 1.0 0.8 0.6 0.4 78.4% 85.2% Overall Survival Confirmatory Analysis 51.8% Median (months) No. of events Cap + Lap 25.1 182 T-DM1 30.9 149 Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006 Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727 64.7% 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (months) No. at risk: Cap + Lap 496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 45 27 17 7 4 T-DM1 495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 86 62 38 28 13 5 2013

Percent Proportion progression-free T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). ORR & DoR Patients with Measurable Disease ORR DOR 50 Difference: 12.7% (95% CI, 6.0, 19.4) P=0.0002 43.6% 1.0 Median, mos (95% CI) Cap + Lap 6.5 (5.5, 7.2) T-DM1 12.6 (8.4, 20.8) 40 30.8% 0.8 30 0.6 20 0.4 10 0.2 0 120/389 Cap + Lap 173/397 T-DM1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 No. at risk Cap + Lap 120 105 77 48 32 14 9 8 3 3 1 1 0 0 0 0 0 0 0 T-DM1 173 159 126 84 65 47 42 33 27 19 12 8 2 0 0 0 0 0 0

T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). PROs Time to Symptom Progression The FACT-Breast Trial Outcome Index evaluates Physical Well-Being Functional Well-Being Breast Cancer-Specific Symptoms Symptom progression defined as 5-point decrease from baseline Time to symptom progression Cap + Lap (n=445) T-DM1 (n=450) Median, mos 4.6 7.1 HR (95% CI) P value 0.80 (0.67, 0.95) 0.0121

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina

T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). T-DM1 for HER2-Positive MBC: Primary Results From TH3RESA, a Phase 3 Study of T-DM1 vs Treatment of Physician s Choice H Wildiers, 1 S-B Kim, 2 A Gonzalez-Martin, 3 PM LoRusso, 4 J-M Ferrero, 5 M Smitt, 6 R Yu, 6 A Leung, 6 IE Krop 7 1 University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium; 2 Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea; 3 Centro Oncológico MD Anderson International España, Madrid, Spain; 4 Karmanos Cancer Institute, Wayne State University, Detroit, MI, USA; 5 Department of Medical Oncology, Centre Antoine Lacassagne, Nice, France; 6 Genentech, Inc, South San Francisco, CA, USA; 7 Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA 2013

T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). HER2-positive (central) advanced BC a (N=600) 2 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV (n=400) PD 2 prior HER2-directed therapies for advanced BC Prior treatment with trastuzumab, lapatinib, and a taxane 1 Treatment of physician s choice (TPC) b (n=200) PD T-DM1 c (optional crossover) Stratification factors: World region, number of prior regimens for advanced BC, presence of visceral disease Co-primary endpoints: PFS by investigator and OS Key secondary endpoints: ORR by investigator and safety 2013

T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). Characteristic TPC (n=198) T-DM1 (n=404) ER and/or PR-positive, % 52.0 51.5 Visceral involvement, % 75.8 74.8 Disease extent at study entry, % Metastatic Unresectable locally advanced/recurrent BC Number of prior regimens for advanced BC, median (range) 3, % 4 5, % >5, % 94.4 5.6 4 (1 19) 39.4 32.8 27.8 96.8 3.2 4 (1 14) 32.6 37.1 30.3 Brain metastasis at baseline, % 13.6 9.9 2013

T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). TPC treatment category Combination with HER2-directed agent, % Chemotherapy b + trastuzumab Lapatinib + trastuzumab Hormonal therapy + trastuzumab Chemotherapy b + lapatinib TPC (n=184 a ) 83.2 68.5 10.3 1.6 2.7 T-containing 80.4 Single-agent chemotherapy, b % 16.8 a Includes patients who received study treatment. b The most common chemotherapy agents used were vinorelbine, gemcitabine, eribulin, paclitaxel, and docetaxel. 2013

Proportion progression-free T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). 1.0 0.8 0.6 TPC (n=198) T-DM1 (n=404) Median (months) 3.3 6.2 No. of events 129 219 Stratified HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661) P<0.0001 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 Time (months) 10 12 14 No. at risk: TPC 198 120 62 28 13 6 1 0 T-DM1 404 334 241 114 66 27 12 0 Median follow-up: TPC, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months. Unstratified HR=0.521 (P<0.0001). 2013

Proportion surviving T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). 1.0 Observed 21% of targeted events 0.8 0.6 No. at risk: TPC 198 T-DM1 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 Time (months) 404 169 381 125 316 80 207 TPC (n=198) 51 127 T-DM1 (n=404) Median (months) 14.9 NE No. of events 44 61 Stratified HR=0.552 (95% CI, 0.369, 0.826); P=0.0034 Efficacy stopping boundary HR<0.363 or P<0.0000013 30 65 9 30 3 7 16 0 0 2013

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina T-DM1 es activo Politratadas

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina T-DM1 es activo Politratadas

Role of mtor in HER2 + Breast Cancer S6K 4E-BP1 Higgins MJ and Baselga J. J Clin Invest. 2011;121(10):3797-3803; Steelman LS, et al. Aging (Albany, NY). 2011;3(3):192-222; Bender LM and Nahta R. Front Biosci. 2008;13:3906-3912; Houghton PJ. Clin Cancer Res. 2010;16(5):1368-1372; Pohlmann PR, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7479-7491.

PI3K mutation and low PTEN predict low response to trastuzumab

Phase 3, randomized, double-blind, placebocontrolled multicenter trial of daily everolimus plus weekly trastuzumab and vinorelbine in trastuzumabresistant, advanced breast cancer BOLERO-3

BOLERO-3: Study Design 1,2 N = 572* Locally advanced or metastatic HER2 + breast cancer Prior taxane required Resistance to trastuzumab required Measurable disease only Randomize 1:1 Everolimus (5 mg PO daily) + Vinorelbine (25 mg/m 2 weekly) + TRAS (2 mg/kg week ) (n = 284) Placebo (PO daily) + Vinorelbine (25 mg/m 2 weekly) + TRAS (2 mg/kg weekly*) (n = 285) Stratification by prior lapatinib use (yes/no) Key Endpoints: Primary: PFS Secondary: OS, ORR, time to deterioration of ECOG PS, safety, DoR, CBR, and QoL Therapy until PD or intolerable toxicity Primary endpoint: Progression-free Survival (PFS) *Actual enrollment was 569. Trastuzumab resistance was defined as progression on or within 12 months (adjuvant) or 4 weeks (metastatic) since last infusion of trastuzumab. Following a 4-mg/kg loading dose on day 1, cycle 1 (1 cycle = every 21 days). Abbreviations: CBR, clinical benefit rate; DoR, Duration of response; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; ORR, overall response rate; OS overall survival; PD, progressive disease; PFS, progressive-free survival; PO, oral; PS, performance status; QoL, quality of life. 1. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01007942?term=bolero3&rank=1; 2. O Regan RM, et al. ASCO 2013. Abstract 505. 66

BOLERO-3: Prior Therapy Characteristic, % Everolimus + Trastuzumab + Vinorelbine (N = 284) Placebo + Trastuzumab + Vinorelbine (N = 285) Prior hormonal therapy 43 40 Prior chemotherapy Taxane Anthracyclines Cyclophosphamide Capecitabine Platinum Gemcitabine 100 64 61 36 20 6 100 62 60 37 21 5 Prior lines of chemotherapy in metastatic setting 0 1 line 2 lines 3 lines 16 41 34 9 16 43 29 12 O Regan RM, et al. ASCO 2013. Abstract 505. 67

Probability, % BOLERO-3: Primary Endpoint Progression-Free Survival by Local Assessment 100 80 60 Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.65, 0.95] Log-rank P value =.0067 Median PFS Everolimus: 7.00 months; 95% CI [6.74, 8.18] Placebo: 5.78 months; 95% CI [5.49, 6.90] 40 20 Censoring times Everolimus (n/n = 196/284) Placebo (n/n = 219/285) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Time, weeks 90 96 102 Number of Patients Still at Risk Everolimus 284 259 233 200 161 126 98 78 54 40 35 26 18 14 14 9 5 4 Placebo 285 253 202 177 138 109 85 64 49 38 26 23 19 16 12 10 7 4 Abbreviations: CI, confidence interval. O Regan RM, et al. ASCO 2013. Abstract 505. 68

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina T-DM1 es activo Politratadas Everólimus + Trastuzumab

HER2 COMO DIANA TERAPÉUTICA EN CMM. TRASTUZUMAB + HORMONOTERAPIA EGFR/HER2 P P p21ras Raf Núcleo p42/44 MAPK p38 MAPK pp90rsk Mek Tam RE RE P P AIB1 CBP Crecimiento independiente de hormonas c-jun c-fos Proliferación celular MAPK

Pacientes posmenopáusicas con CMM HER2+ (IHC 3+ y/o FISH+) RE positivo y/ o RP positivo Permitido Tamoxifeno en adyuvancia y 1ª línea de CMM No QT previa para CMM ECOG 0-1 FEVI basal >50%, HER2-positivo, RH-positivo CMM (n=208) Diseño estudio TAnDEM R Anastrozol 1 mg diario + Trastuzumab 4 mg/kg (carga) 2 mg/kg/semana hasta progresión de la enfermedad Anastrozol 1 mg diario hasta progresión de la enfermedad Ofrecido cruce a trastuzumab a todas las pacientes que progresaron a anastrozol en monoterapia RH, receptor hormonal; CMM, cáncer de mama metastásico; R, randomización

Probabilidad1.0 Supervivencia libre de progresión 0.8 0.6 Events 87 99 Median PFS 4.8 months 2.4 months 95% CI 3.7, 7.0 2.0, 4.6 p value 0.0016 Probabilidad1.0 0.8 0.6 Supervivencia global Events 58 64 Median OS 28.5 months 23.9 months 95% CI 22.8, 42.4 18.2, 37.4 p value 0.325 0.4 0.4 0.2 0.2 No. at risk A + H A 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Meses 103 48 31 17 14 13 11 9 4 1 1 0 0 104 36 22 9 5 4 2 1 0 0 0 0 0 CI, confidence interval PFS = time from randomisation to date of progressive disease or death No. at risk A + H A 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Meses 103 91 83 76 63 49 36 24 12 4 3 0 0 104 96 87 73 58 42 34 22 5 2 1 1 0 73/104 pacientes (70%) recibieron H posteriormente