10 A. Cáceres El papel del neurocirujano en el manejo multidisciplinario de los gliomas de alto grado. The role of the neurosurgeon in the multidisciplinary management of high grade gliomas. Título corto: Neurosurgical multidisciplinary management malignant gliomas. neuroqx@gmail.com Dr. Adrián Cáceres Chacón Servicio Neurocirugía Clínica de tumores cerebrales Hospital Nacional de Niños San José Costa Rica Abstract: The neurosurgeon s role in the management of the high grade glial malignancies has evolved from the sole resection of these lesions to the multimodality management in the realms of the modern neurooncologic protocols. Aside from sophisticated surgical resection under image guidance, chemotherapy can be now delivered using carmustine impregnated reabsorbable wafers (Gliadel) that are left covering the resection cavity. Radiotherapy can be tailored according to modern stereotactic techniques delivered by LINAC, Gamma Knife, Cyberknife or Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) and direct intraoperative irradiation with Intrabeam. There is also the option to use liquid radiation emitting balloons (Gliasite) and radioactive seeds to deliver local brachytherapy. The role of continuous administration of biological therapies is underway with promising results derived from the cintredekine besudotox (IL 13-PE38QQR) protocol. It is clear that the near future holds new options in management and improval of overall survival as well as increased quality of life for this group of patients. KEYWORDS: Surgery, gliomas, radiation, chemotherapy, biology, survival, outcome. Resumen El papel del neurocirujano en el manejo de los tumores gliales de alta gradación ha evolucionado de la simple resección quirúrgica al manejo mutidisciplinario en el contexto de los nuevos protocolos de neurooncología. Aparte de una mejor resección quirúrgica guiada por imagen, la quimioterapia puede ser administrada mediante discos de polímero biodegradable impregnados de carmustina (Gliadel) los cuales se dejan recubriendo la cavidad de resección tumoral. La radioterapia puede ser administrada usando técnicas estereotácticas mediante LINAC, Gamma Knife, Cyberknife o con radioterapia de intensidad modulada (RIM). Otra vía de administración es la radioterapia intraquirurgica mediante el Intrabeam. Existe además la opción de administrar radiación mediante líquido contenido dentro de un balón que se implanta en la cavidad postresección o de la utilización de semillas intratisulares para braquiterapia. El papel de la administración intratisular contínua de agentes biológicos es una nueva esperanza con resultados iniciales promisorios para la interleukina 1-3 unida a la exotoxina bacteriana de la Pseudomonas (cintredekina besudotox ó IL 13-PE38QQR). Es claro que el futuro cercano tiene nuevas opciones para el manejo de este grupo de pacientes con impacto tanto en la sobrevida así como en la calidad de vida. Introducción Tradicionalmente el papel del neurocirujano en el manejo de las neoplasias del sistema nervioso central se ha limitado al diagnóstico y tratamiento quirúrgicos de la tumoración así como de las complicaciones neuroquirúrgicas asociadas a estas lesiones. (Hidrocefalia, epilepsia, cambios vasculares, inestabilidad de la columna, etc). Con el advenimiento del concepto de una clínica multidisciplinaria de tumores cerebrales, la interacción entre las diversas especialidades tales como neurocirugía, neurología, medicina interna o pediatría (según la edad del paciente), oncología, radioterapia, patología, psicología, trabajo social, enfermería y educación especial han hecho que el manejo de estos pacientes sea integral, oportuno, ético y ajustado a la medida de las circunstancias biopsicosociales de cada enfermo y de su lucha por controlar esta heterogénea familia de neoplasias del sistema nervioso central. El objetivo de este artículo es actualizar algunos de los conceptos de manejo neuroquirúrgico oncológico de los astrocitomas anaplásicos (OMS grado III) y glioblastomas multiformes (OMS grado IV), los cuales continúan siendo las neoplasias primarias del sistema nervioso central con mayor frecuencia en los adultos. Tratamiento quirúrgico A pesar de que el pronóstico de sobrevida para los gliomas de alto grado no ha cambiado significativamente con la introducción de nuevas tecnologías en los campos de la neuroradiología y
Vol. 22. Nº 1, 2009 Caso clínico 11 la neurocirugía; el estándar de manejo continúa siendo la cirugía seguida de radioterapia y quimioterapia con temozolamida (Temodar ) (1). especímenes para diagnóstico histopatológico, hoy en día permite establecer un banco de tejidos para el laboratorio de biología molecular. Por otra parte, también se ha cuestionado el papel de la cirugía radical versus la biopsia seguida de tratamiento coadyuvante. Aquí es importante recalcar que los estudios neurofisiológicos y de imagen cobran gran importancia ya que permiten a través de modalidades tales como la cirugía guiada por imagen, una resección segura siempre y cuando esto es factible y que además minimiza los déficits funcionales postoperatorios. Conocedores de estos riesgos, las tasas de sobrevida son significativamente mejores en pacientes con astrocitomas grado III o GBM cuando se someten a resección completa en comparación a aquellos que únicamente son biopsiados (2,3). Ver tabla 1. Fig. 1 Colocación intraoperatoria dentro del lecho quirúrgico de Carmustina impregnada en discos biodegradables (Gliadel ). La regla general es que la combinación antes mencionada contenga la progresión tumoral, con periodos que generalmente se extienden por varios meses, sin embargo uniformemente hay reactivación del tumor residual con progresión y muerte a corto plazo. Cuál es entonces el papel real de la cirugía? Se sabe que la cirugía como parte de estos protocolos multimodales es superior a la cirugía aislada. A pesar de que se ha cuestionado la factibilidad de una resección quirúrgica total en este grupo de neoplasias, el impacto de la citoreducción quirúrgica es claro tal como lo demostró un estudio de la Universidad de California en San Francisco (2) en el cual se analizó el impacto del volumen de tumor residual en el pronóstico de sobrevida al utilizar temozolamida asociada en pacientes con glioblastomas multiformes (GBM) recidivantes. En este estudio, aquellos pacientes con un volumen residual menor a 10 cm 3 tuvieron una sobrevida libre de progresión tumoral de 32% comparada contra un 8% en aquellos con 10 a 15 cm 3 y únicamente un 3% en aquellos con >15 cm 3. Por otra parte la cirugía además de obtener un Tabla 1. Sobrevida en pacientes con astrocitomas de alto grado al comparar biopsia contra resección quirúrgica completa. Grupo de studio Numero de pacientes Sobrevida promedio GBM biopsia 84 21 semanas GBM resección 320 45.3 semanas Astrocitoma grado III 41 52 semanas biopsia Astrocitoma grado III resección 106 87 semanas Fuente: Keles GE, Lamborn KR, et al. 2004; 100:41-46. Radiación Tratamiento coadyuvante. J Neurosurg. Existen varias modalidades de administración de radioterapia en el lecho residual de una neoplasia glial de alto grado. Entre las fuentes de origen externo se cuenta con el acelerador lineal (LINAC), radioterapia de intensidad modulada (IMRT) ( 4 ), Gamma knife (5), Cyberknife (6) o mediante irradiación local (braquiterapia) mediante semillas, radiación líquida mediante un balón (Gliasite ) (7) o irradiación transoperatoria local mediante Intrabeam. Los resultados
12 A. Cáceres obtenidos hasta el momento no han logrado demostrar un impacto real de estas nuevas tecnologías, por lo cual muchos centros utilizan estas variantes en grupos selectos de pacientes más que como parte de un régimen estandarizado de tratamiento, sin embargo su utilización en conjunto con temozolamida y agentes antiangiogénicos se encuentra bajo análisis en el momento de esta publicación, con resultados prometedores en los primeros cohortes de pacientes (8,9,10). Fig. 2 Administración intraoperatoria de I 125 mediante (Gliasite ). La quimioterapia administrada directamente al lecho tumoral residual tiene muchas ventajas sobre la quimioterapia sistémica al eliminarse tanto el efecto de la barrera hematoencefálica como la toxicidad sistémica). La modalidad que se ha estudiado con mayor detalle son los discos de polímero biodegradable impregnados con BCNU (carmustina) conocidos comercialmente como Gliadel, cuyas indicaciones actuales autorizadas por la FDA son los astrocitomas de alto grado así como los GBM recidivantes (11). Fig. 3. Equipo de radioterapia intraoperatoria mediante el Intrabeam, el cual genera rayos X al acelerar una fuente de electrones que chocan contra una placa de oro en el centro de la esfera que se introduce dentro de la cavidad tumoral, esto generado una irradiación alrededor de este isocentro con un control preciso de penetración que alcanza hasta 1 cm. Quimioterapia De los estudios publicados hasta el momento cabe resaltar dos estudios prospectivos, aleatorizados, contra placebo y doble ciego. En el primero, publicado por y colaboradores en Lancet, se incluyeron 222 pacientes con gliomas recidivantes. En este estudio los pacientes que recibieron Gliadel tuvieron una sobrevida de 31 semanas comparada contra 23 semanas en aquellos que únicamente recibieron placebo. Entre estos pacientes, 155 tenían el diagnóstico de GBM y en este subgrupo hubo una sobrevida 50% más alta a 6 meses que en el grupo placebo ( 11 ). El otro estudio, siguió a 240 pacientes con gliomas de alto grado, incluyendo 207 GBM por un plazo de 3 años. La sobrevida promedio del grupo tratado con esta modalidad de administración de BCNU fue de 13.8 meses comparada contra 11.6 meses en el grupo placebo. Cabe mencionar que en el grupo tratado con Gliadel hubo un incremento en la incidencia de toxicidad local manifestada por la aparición de crisis convulsivas ( 12 ). Administración intratisular contínua (AITC) En esta variedad de tratamiento se insertan catéteres por vía estereotáctica al lecho tumoral y se administran por infusión continua altas concentraciones de agentes citotóxicos al espacio
Vol. 22. Nº 1, 2009 Caso clínico 13 intercelular del lecho tumoral. Mediante esta modalidad se han utilizado diversos agentes quimioterapéuticos, biológicos, anticuerpos y terapia genética. El estudio más representativo de esta modalidad es la administración de interleukina 1-3 unida a la exotoxina bacteriana de la Pseudomonas (cintredekina besudotox ó IL 13- PE38QQR). La IL-13 se une a los receptores tumorales, fijando la toxina a la lesión ( 13 ). Este estudio comparó la eficacia de esta variedad de tratamiento contra la administración de Gliadel en pacientes con neoplasias recién diagnosticadas y recidivantes. Tras el análisis de 215 pacientes se concluyó que no existía diferencia significativa entre estos dos grupos (Véase tabla 2). A pesar de que la reacción inicial del lector será de desilusión, hay un mensaje positivo implícito, el cual reside en la factibilidad de esta vía de administración para nuevas sustancias. Tabla 2. Resultados de estudio comparativo CED IL-13 versus Gliadel 5. Deben ser tolerables para el paciente. 6. Tener una relación costo-beneficio aceptable. 7. Deben ser trasladables a la práctica hospitalaria general. Es claro que reunir todas las características anteriores es un reto sin embargo. Los recientes avances en el campo de la biología molecular, particularmente en la identificación de factores de crecimiento vascular han abierto nuevas esperanzas para esta población de pacientes con pronóstico hasta hace poco, sombrío. No obstante, para el clínico que se confronta con la realidad de nuestro medio y el arsenal terapéutico a nuestro alcance, es importante considerar que se han determinado ciertos parámetros que van de la mano con el pronóstico de sobrevida en pacientes con GBM ( 15,16 ) y que se ilustran en la tabla 4. Tabla 3. Comparación de eficacia de las variantes actuales de tratamiento coadyuvante en el tratamiento de gliomas de alto grado. Fuente: Mut M, Sherman JH, et al. Expert Opin Biol Ther. 2008 Jun;8(6):805-12. Tabla 4. Factores pronósticos de sobrevida para pacientes con GBM. Futuro de las terapias coadyuvantes a la cirugía. Se deben considerar los siguientes criterios al momento de diseñar nuevas sustancias destinadas a maximizar la eficacia de la citoreducción postquirúrgica: 1. Deben tener eficiencia biológica cuantificable. 2. Se deben minimizar los intervalos entre tratamientos. 3. Tener perfiles de toxicidad aceptables. 4. Trabajar sinergísticamente con otras variantes de tratamiento.
14 A. Cáceres Conclusión Con la sofisticación de nuestra comprensión de los diversos mecanismos biomoleculares que participan en la oncogénesis del sistema nervioso central, ha sido posible plantear diversas opciones de tratamiento coadyuvante que hoy por hoy deben ser parte del armamentarium del neurocirujano oncológico y que vienen a cristalizarse en el ámbito de la clínica de tumores cerebrales. De esta interacción multidisciplinaria podremos esperar una mejoría de la calidad de vida así como de la sobrevida general. Referencias Bibliográficas 1. Lefranc F. Editorial: on the road to multi-modal and pluridisciplinary treatment of glioblastomas. Acta Neurochir (Wien). 2009; 151(2):109-12. 2. Keles GE, Lamborn KR, et al. Volume of residual disease as a predictor of outcome in adult patients with recurrent supratentorial glioblastomas multiforme who are undergoing chemotherapy. J Neurosurg. 2004; 100:41-46. 3. Laws ER, Parney IF, et al. Survival following surgery and prognostic factors for recently diagnosed malignant glioma: data from the Glioma Outcomes project. J Neurosurg. 2003; 99:467-473. 4. Fuller CD, Choi M, et al. Standard fractionation intensity modulated radiation therapy (IMRT) of primary and recurrent glioblastoma multiforme. Radiat Oncol. 2007 14; 2:26. 5. Crowley RW, Pouratian N, et al. Gamma knife surgery for glioblastoma multiforme. Neurosurg Focus. 2006 20(4):E17. 6. Lipani JD, Jackson PS. Survival following CyberKnife radiosurgery and hypofractionated radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme.technol Cancer Res Treat. 2008; 7(3):249-55. 7. Chan TA, Weingart JD, et al. Treatment of recurrent glioblastoma multiforme with GliaSite brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jul 15;62(4):1133-9. 8. Souhami L, seiferheld W, et al. Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma multiforme: report of radiation Therapy Oncology Group 93-05 protocol. Int J radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60:853-860. 9. Panet-Raymond V, Souhami L, Roberge D, Kavan P, Shakibnia L, Muanza T, Lambert C, Leblanc R, Del Maestro R, Guiot MC, Shenouda G. Accelerated hypofractionated intensitymodulated radiotherapy with concurrent and adjuvant temozolomide for patients with glioblastoma multiforme: a safety and efficacy analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73(2):473-8. 10. Laperriere NJ, Leung PM, et al. Randomized study of brachytherapy in the initial management of patients with malignant astrocytoma. Int J radiat Oncol Biol Phys. 1998; 41:1005-1011. 11. Brem H, PiantadosiS, et al. Placebo controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas. The polymerbrain Tumor Treatment Group. Lancet. 1995; 345:1008-1012. 12. Westphal M, Ram Z, et al. Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma: long term follow-up of a multicenter controlled trial. Acta Neurochir (Wien). 2006; 148:269-275. 13. Mut M, Sherman JH, et al Cintredekin besudotox in treatment of malignant glioma..expert Opin Biol Ther. 2008 Jun;8(6):805-12. 14. Curran WJ jr, Scott CB, et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst. 1993; 85:704-710. 15. Meyers CA, Smith JA, et al. Neurocognitive function and progression in patients with brain metastases treated with whole brain irradiation and motexafin gadolinium: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2004; 22:157-165. 16. Macdonald DR, Cascino DL, et al. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol. 1990; 8:1277-1280.