Células tumorales, invasión y metástasis

Células tumorales, invasión y metástasis Dr Pedro Emilio Garcia Oncólogo Clínico Instituto de Radioterapia Fundación Marie Curie Cátedra de Biología Celular, Histología y Embriología UNC

CELULA MALIGNA: Fenotipo Maligno Cambios morfológicos Cambios fisicoquímicos Alteraciones moleculares de la superficie Cambios en la adhesividad Aglutinabilidad Interacciones con la matriz extracelular

CELULA MALIGNA: Cambios Morfológicos

Célula Maligna: Tamaño

Célula Maligna: Formas

Célula Maligna: Nucleo

Célula Maligna: Nucleolo

Célula Maligna: Cromatina

Célula Maligna: Citoplasma y mitosis

Célula Maligna: Mitosis

Moléculas de adhesión (CAMs) Cumplen funciones en diversos procesos del organismo: embriogénesis crecimiento reparación de tejidos tráfico celular migración celular localización ce células fagocitosis unión de células a matriz extracelular respuesta inmune angiogénesis

Moléculas de adhesión (CAMs)

Interacciones con la matriz extracelular

Características del crecimiento Proliferación descontrolada Sobrevida celular Inmortalidad de las células en cultivo Pérdida de la inhibición por contacto Independencia del anclaje Disminución del requerimiento de factores de crecimiento Producción de enzimas

Ciclo Celular

Crecimiento de células normales Regulación autocrina Regulación paracrina Monocapa

Comportamiento del tejido normal Célula mamaria normal Crece en monocapa Crecimiento controlado Para el crecimiento controlado es necesario la presencia de genes supresores del crecimiento celular

Crecimiento de células tumorales Crecimiento dependiente de oxígeno y nutrientes Policapa En examen de microscopía electrónica, evidencia de falta de uniones desmosómicas y de uniones de tipo nexo.

Mutación produce inactivación de los genes supresores y el crecimiento se vuelve descontrolado Célula mamaria tumoral Crece en policapa Cáncer

Membrana Celular Tumoral Diferencias en los componentes celulares Ausencia ó disminución de uniones desmosómicas, hemidesmosómicas y de tipo nexo. Mayor contenido de glucosaminoglucanos, lo que le da mayor movilidad. Mayor permeabilidad lo que la permite liberar enzimas proteolíticas. A veces distintos antígenos de membrana

Transducción de señales y factores de crecimiento FACTORES DE CRECIMIENTO Activación de receptores específicos Cascada de las quinasas intervenientes en la señalización intracelular Proteínas nucleares tempranas (myc, fos, jun, etc) Activadores del ciclo celular (ciclinas) Reguladores (Rb) Controles del genoma (p53) Apoptosis: balanceadores del ciclo celular

Factores de crecimiento Gran número de factores identificados. Tienen importantes funciones reguladoras del crecimiento embrionario, desarrollo, proliferación y diferenciación celular. En su mayoría son polipéptidos glicosilados de peso molecular relativamente bajo, que poseen receptores específicos de alta afinidad. En varios casos las células tumorales sintetizan sus propios factores de crecimiento (secreción autócrina).

Receptores 1) Asociados a Canales Iónicos: Abren canales iónicos que modifican la exitabilidad eléctrica de la célula 2) Asociados con Proteina G: La proteína G es la mediadora que activa otras protínas 3) Asociados con Actividad Enzimática: Son proteínas transmembrana que despliegan la actividad enzimática

2- Asociados a proteina G

3- Asociados a enzimas Receptor L L Espacio extracelular Membrana Citoplasma Tirosina quinasa

3- Asociados a enzimas N N N N N Cadena Cadenas N N -S-S- -S-S- -S-S- C C Espacio extracelular Membrana C C C Citoplasma C C Receptor de insulina, Receptor del factor de crecimiento tipo insulínico 1 (IGF-1) Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), Receptor de factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) Receptor del factor de crecimiento de fibroblástos (FGF),

Receptor HER

Factores de Crecimiento Factor de crecimiento Insulina símil (IGF) Neurotrofinas Factor de crecimiento epidérmico (EGF) Factor de crecimiento plaquetario (PDGF) Factores de crecimiento transformantes Factor de crecimiento de hepatocitos Factores de crecimiento hematopoyéticos Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

Factores de Crecimiento

Ac. Anti-EGFR.

Preteína mtor Es una serina/treonina quinasa Participa en la regulación del inicio de la transcripción del ARNm y la traducción de proteínas Interviene en la organización del citoesqueleto, degradación de proteínas y biogénesis del ribosomas Regula rutas de señalización esenciales Está implicada en el acoplamiento del estímulo de crecimiento y la progresión del ciclo celular

Preteína mtor

MECANISMOS DE INVASIÓN Y METÁSTASIS

Diseminación de células de un tumor primario a órganos vitales y sitios a distancia en un paciente con cáncer

Nat Gent 2003

Invasión y Metástasis Procesos en el sito primario Proliferación de las células tumorales Desprendimiento de las células Unión con los componentes de la matriz extracelular Degradación de la matriz extracelular Migración celular Intravasación

Robbins. Patología estructural y funcional. 1998

Biología Molecular de las Metástasis Microambiente -Pérdida de E-cadherina: -DISMINUCIÓN DE LA ADHESIÓN INTERCELULAR -TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA -Metaloproteinasas de la Matriz -Factores de crecimiento derivados de las células estromales (TGF-beta, PDGF, EGFR, etc)

Switch de Caderinas

Metaloproteinasas MMP -Desmpeñan un papel fundamental en los procesos de degradación durante la invasión y metástasis - Forman una familia que son expresados en niveles bajos en los tejidos normales, pero está elevado en los procesos embrionarios o tumorales - Incluyen: - Colagenasa inntersticial (MMP-1) - Colagenasa de neutrófilos (MMP-8) - Colagenasa tipo IV (MMP-2; MMP-9) - 3 estromelisinas, matrilicina, metaloeslastasa macrofágica, y metaloproteinasa de membrana (MT-MMP)- todas estasenzimas son secretadas como proenzimas

Metaloproteinasas MMP - Existe una correlación positiva entre la producción de MMP y la conducta invasiva de diversas lineas tumorales - Los factores de crecimiento que promueven el crecimiento tumoral también inducen la producción de diversas MMP - La estimulación de ciertos receptores de la matriz extracelular promueve la invación e induce la producción de MMP

Metaloproteinasas MMP -La manipulación genética experimental que aumenta la producción de MMP exalta el comportamiento metastásico - Los inhibidores de MMP, inhiben la invasión y las metástasis - TIMP (Tissue inhibitors of metalloproteinasas): en estudios preclinicos

Invasión y Metástasis Las células se liberan a circulación Se detienen en un órgano dentro de su microcirculación y se adhieren al endotelio Extravasación del vaso al órgano blanco Proliferación en el órgano blanco Angiogenesis

Robbins. Patología estructural y funcional. 1998

Invasión y Metástasis El proceso de diseminación tumoral es altamente ineficiente Aproximadamente 80% de las células tumorales sobrevive en la circulación Solo el 2% puede proliferar en el órgano blanco Oncología molecular y celular. R. Bonfil 2002

Angiogénesis

Rol del Sistema Inmune -Represión tumoral a través de sistema inmune adaptativo. -Progresión tumoral a través de el sistema inmune innato (inflamatorio)

Biología Molecular de las Metástasis Células Tumorales Microambiente Cancer Stem Cells (CSC)

Biología Molecular de las Metástasis Cancer Stem Cells Subpoblación de Células del Tumor que conservan las propiedades de la Stem Cell pero tienen características de malignidad

Stem Cells Normales -AUTORENOVACIÓN - PLURIPOTENCIALIDAD - POTENCIAL DE PROLIFERAR EXTENSAMENTE

Stem Cells Normales

Cancer Stem Cells - Cómo se originan las stem Cells del Cáncer?

Cancer Stem Cells - Cuál es la función específica dentro del Tumor?

Cancer Stem Cells -ESENCIALES PARA EL CRECIMIENTO TUMORAL -LA EFECTIVIDAD DE UN TRATAMIENTO PARECE DEPENDER DE SU CAPACIDAD PARA ELIMINAR LA STEM CELL DEL TUMOR.

Organo Tropismo Predilección de células tumorales por determinados tejidos Presencia de factores de crecimiento en tejidos, que favorecerían la proliferación de células tumorales Factores que tienen acción quimiotáctica.

Metástasis Órgano- Específicas

Metástasis a Ganglios Linfáticos

Secreción VEGF-C.Flujo linfático desde el tumor en todas las direcciones. * Aumento de la Presión del Líquido Intersticial * Puede haber Mtts. Linfáticas en ausencia de linfáticos intratumorales identifables (colapso?) * Primer sitio de ataque a las células tumorales

Metástasis Oseas - Osteolíticas - Osteblásticas

Organo Tropismo en Hueso Depende de: Carasterísticas del flujo sanguineo en el hueso Moléculas de adhesión en célula neoplásica con afinidad al tejido óseo Factores de crecimiento y de angiogénesis en el hueso Factores quimiotácticos Ej: osteonectina, osteocalcina, TGFb, colágeno tipo I

Metástasis Oseas Clasificación Osteolíticas Osteoblásticas Representa 2 extremos de un proceso de desregulación de la remodelación ósea normal, por lo que es factible encontrar LESIONES MIXTAS

N Engl J Med 2004; 350: 1655-64

Clin Cancer Res 2006;12:

MUCHAS GRACIAS!