Consideraciones sobre las teorías de la neurulación en humanos

001 Consideraciones sobre las teorías de la neurulación en humanos Dr. José Ángel Chávez Viamontes 1, Dra Judith Quiñones Hernández 2 1 Profesor Auxiliar y Especialista de Segundo Grado en Embriología, Universidad de Ciencias Médicas, Camagüey, Cuba. jchavez@finlay.cmw.sld.cu 2 Profesor Asistente y Especialista de Segundo Grado en Farmacología, Universidad de Ciencias Médicas, Camagüey, Cuba. RESUMEN En los textos clásicos de Embriología se describe la neurulación como un proceso continuo que se inicia en la futura región cervical del embrión y corre en dirección cefálica y caudal, por lo que a este cierre se le llama continuo o en cremallera. Sin embargo, recientemente se han publicado artículos científicos sugiriendo que el mecanismo de cierre se produce en varios puntos y de forma alterna. Este trabajo tiene como objetivo considerar que aspectos suscitan evidencia o incertidumbre en las distintas teorías que explican la neurulación en humanos. Para la investigación se consideraron que estuvieran publicados en revistas indexadas en PubMed. Los autores consultados plantean teorías plausibles desde el punto de vista morfológico y etiopatogénico, pero que difieren unas de otras. Como principal fuente de incertidumbre se constata que los embriones observados en algunos casos son de animales demasiados lejanos filogenéticamente de los humanos, y en otros casos, las formas de obtención de las muestras implicarían cambios producidos por la maceración y el deterioro que hacen cuestionables los resultados. La diversidad de criterios demuestra que no se dispone de evidencia concluyente sobre que teoría adoptar como definitiva, por lo que el cierre continuo o en cremallera descrito en los textos clásicos, debe seguirse asumiendo como tal hasta tanto se confirme una nueva hipótesis. PALABRAS CLAVE: [Neurulación, Sistema Nervioso Central, Múltiples puntos de cierre del Tubo Neural, Defectos del Tubo Neural] 1

INTRODUCCIÓN La neurulación es un proceso que comienza en la tercera semana del desarrollo embrionario, la inducción ejercida por las interacciones tisulares entre el ectodermo, el mesodermo paraxial y la notocorda, hacen que la placa neural eleve sus bordes, los cuales confluyen y se fusionan en la línea media formando el tubo neural (TN), estructura que constituye el primordio del sistema nervioso central. 1, 2 Varias teorías explican este proceso, en los textos básicos de embriología aparece la teoría de la cremallera, según la cual el TN comienza a cerrarse de forma continua a partir de su porción media y desde allí se orienta hacia sus extremos, llamados neuroporos anterior y posterior, los que cierran alrededor de los días 25 y 27 respectivamente. (Figura 1) La ausencia de cierre del TN trae como consecuencia defectos de cierre del tubo neural (DCTN). 1, 2 Recientemente se han publicado artículos científicos sugiriendo nuevas teorías que sostienen que el mecanismo de cierre se produce en varios puntos y de forma alterna. Algunos autores sugieren la presencia de cinco puntos constantes pero alternos, otros hablan de dos o tres puntos donde el cierre se produce de forma intermitente, asimismo se ha señalado que su localización puede ser variable. Ante la proliferación de tales hipótesis cabe preguntarse, sería inminente la necesidad de sustituir la teoría del cierre continuo o en cremallera por la teoría de los múltiples puntos de cierre en la enseñanza de la embriología de pregrado y postgrado? Este trabajo tiene como objetivo considerar los aspectos que constituyen evidencia o incertidumbre, en publicaciones sobre de las teorías de la neurulación normal y alterada en humanos. DISCUSIÓN En 1993 Van Hallen y colaboradores, 3 extrapolando resultados de estudios realizados en ratones propusieron una nueva hipótesis para explicar la neurulación normal y alterada en humanos, la teoría de los múltiples puntos de cierre del tubo neural. (TMPCTN) Según esta, el primer punto de fusión se localiza a nivel cervical, el segundo en la unión del procencéfalo y el mesencéfalo, el punto tres se encuentra en el extremo más cefálico del tubo neural, el cuatro en la porción inferior del rombencéfalo y el punto cinco en el extremo más caudal del TN. (Figura 2) De acuerdo a la teoría de Van Halen, el punto tres orienta el cierre en dirección 2

caudal, los puntos cuatro y cinco tienen una orientación cefálica y los otros puntos cierran bidireccionalmente. (Figura 3) De este modo, un fallo en el cierre del punto uno daría lugar a espina bífida, el punto dos sin cerrar causaría anencefalia, la cranioraquisquisis aparece al no cerrarse los puntos uno, dos y cuatro, y de no producirse la fusión del punto tres ocasionaría una fasciosquisis, defecto congénito poco frecuente que consiste en una fisura facial media desde el labio superior hasta el área frontal. 2, 3 (Figura 4) Van Halen también relacionó el fallo de los puntos de cierre con los agentes etiológicos más conocidos. Así la deficiencia de folatos y las triploidías afectarían los puntos uno, dos y cuatro, la hipertermia y las monosomías los puntos dos y cuatro, el alcohol y la carbamacepina los puntos uno y dos, la aminopterina el dos, la warfarina el cuatro y el valproato el cinco, entre otros. 3 Otros autores respaldan la TMPCTN desde perspectivas disímiles. Ahmad 4-6 y colaboradores se basan en reportes de casos de múltiples DCTN, y se acogen a dicha teoría alegando que es la más útil para describir la existencia casos con defectos de cierre en múltiples sitios. 4-6 Sanchis y Martínez-Frías, 7,8 hacen una aproximación a la neurulación normal a partir de la clasificación de los DCTN. Estos autores sugieren que el fallo a nivel del punto uno es el que causa más DTN y en uno de sus estudios constituyó casi la cuarta parte del total. Plantea además que más de la mitad de los DTN se producen en la zona donde dos cierres confluyen. 7 Proponen dos distribuciones de los DTN, una en la que el fallo de cierre se produce propiamente en el área del punto de cierre, y otra resultante del fallo del cierre en direcciones opuestas para encontrarse. 7 Los mismos autores indican que el cierre múltiple del tubo neural por la teoría de los cinco puntos, explica mejor no sólo los distintos tipos clínicos de DTN como son; anencefalia, espina bífida alta y baja, craneorraquisquisis y defectos discontinuos, sino también su heterogeneidad etiológica. De la misma manera, al hacer una estimación de la prevalencia, refieren haber encontrado diferencias de frecuencia para cada punto. 8 Una investigación publicada por Nakatsu y colaboradores 9 en el año 2000 describe los resultados de la observación de 68 embriones externamente normales en estadio de neurulación y 98 embriones con DCTN, excepto los portadores de 3

holoprosencefalia. La muestra se eligió de la colección de 44000 embriones humanos preservados en el Centro para la Investigación de Anomalías Congénitas en la Universidad de Kyoto, Japón. Basados en las observaciones de esos embriones humanos proponen el siguiente modelo: el cierre del TN comienza a nivel de la futura región cervical, sitio que es generalmente aceptado como iniciador del cierre en humanos (Sitio A), el cierre desde este punto avanza tanto rostral, para encontrarse con el punto B, como caudalmente, cerrando la totalidad del raquis hasta el neuroporo posterior. El sitio B se encuentra en la frontera entre el mesencéfalo y el rombencéfalo, y también avanza en ambas direcciones, el sitio C está situado en el extremo rostral del surco neural y avanza caudalmente para encontrarse con el avance en dirección cefálica del punto B, cerrando el neuroporo anterior. (Figura 5) Nakatsu establece una clasificación etiopatogénica que agrupa en seis tipos los DCTN según el modelo de puntos A, B y C, de esta manera concluyeron que el cierre del tubo neural en humanos ocurre en múltiples sitios pero difiere de los modelos descritos en otras especies animales. La principal fuente de incertidumbre de este estudio radica en que, según los autores, los embriones observados tuvieron tres posibles procedencias: 1) interrupciones de embarazos por causas sociales, 2) amenazas de aborto y 3) abortos espontáneos. En cada uno de estos contextos es inevitable que ocurran cambios morfológicos producidos por la maceración y el deterioro que harían cuestionables los resultados. En el año 2002, en un artículo publicado en la revista Teratology, O Rahilly y Muller, 10 exponen que el patrón de múltiples puntos de cierre descrito en ratones carece de argumentos para ser aplicable en humanos y que debido a la ausencia de evidencia embriológica se ha pretendido discernir tal patrón clasificando defectos del tubo neural. Para corroborar las teorías existentes reevaluaron los pliegues, tubos neurales y neuroporos de 98 embriones humanos en estadio de neurulación, y de ellos 61 fueron controlados por reconstrucciones gráficas de precisión. Como resultado obtuvieron que en una extensa serie de embriones humanos aparecen sucesivamente dos nuevos sitios de fusión: Alfa, en la región del rombencéfalo, con dirección de cierre rostral y caudal; y el punto Beta en la región del procencéfalo con avance solo caudal. Otro resultado fue la presencia de locus de fusión altamente variables, sin estabilidad en frecuencia ni posición, cuya 4

existencia, según los autores, es conocida hace más de medio siglo. O' Rahilly y Muller 10 concluyeron que no existe evidencia embriológica de un patrón de múltiples puntos de cierre en el humano, tal como se ha descrito en ratones y que la construcción de detalles embriológicos de información derivada de otras especies filogenéticamente distantes o del examen de anomalías, está propensa a errores. Además plantean que si bien los DCTN, han sido revisados en base a cinco, cuatro o tres puntos de fusión, también pueden interpretarse basados en dos puntos o según la teoría clásica del cierre continuo. CONCLUSIONES La diversidad de conclusiones de los autores de artículos científicos evidencia que la embriología experimental no ha dicho la última palabra respecto a que hipótesis asumir como definitiva. La del cierre en cremallera descrita en los textos como Langman o Moore, 1,2 la de los cinco puntos de Van Halen, 3-8 la de los tres puntos de Nakatsu 9 o la de dos puntos con locus variables de O' Rahilly y Muller? 10 La disyuntiva se hace aún más rica y polémica al no existir consenso en cuanto a la veracidad de dichas conjeturas. De este modo, la información contenida en los textos clásicos, que exponen el cierre en cremallera, iniciando a nivel cervical y avanzando bidireccionalmente hacia ambos neuroporos, debe asumirse como la más aceptada, hasta tanto una de las nuevas teorías sea debidamente confirmada. BIBLIOGRAFÍA 1. Sadler T. Central nervous system. En: Langman's medical embryology. 10ma ed. EUA: Lippincott Williams and Wilkins; 2006.p. 285-315. 2. Moore K, Persaud T. The nervous system. En: The developing human. Clinically oriented embryology. 7ma ed. China: WB Saunders; 2003.p. 427-462. 3. Van Allen MI, Kalousek DK, Chernoff GF, Juriloff D, Harris M, McGillivray BC, et al. Evidence for multi-site closure of the neural tube in humans. Am J Med Genet 1993; 47:723-43. 4. Ahmad FU, Agrawal D, Mahapatra AK. Triple meningocele: Cause for a new theory? J Pediatr Neurosci 2007; 2:33-4. 5. Ahmad FU, Dwarakanath S, Sharma BS, Mahapatra AK. Multiple Neural Tube Defects: A Clinical Series of Seven Cases and Their Embryological Basis. Pediatric 5

Neurosurgery 2008; 44:280-287. 6. Ahmad FU, Mahapatra AK. Neural tube defects at separate sites: further evidence in support of multi-site closure of the neural tube in humans. SurgNeurol 2009; 71(3):353-6. 7. Sanchis Calvo A, Martínez- Frías ML. Estudio clínico epidemiológico de los defectos del tubo neural clasificados por los cinco puntos de cierre del mismo. AnEspPediatr 2001; 54(2):165-73. 8. Sanchis Calvo A, Martínez Frías ML. Comparación de las características epidemiológicas de los defectos del tubo neural clasificados según el fallo de los distintos puntos de cierre. An Esp Pediatr 2002; 57(5):457-65. 9. Nakatsu T, Uwuabe C. Shiota K. Neural tube closure in humans initiates at multiple sites: evidence from human embryos and implications for the pathogenesis of neural tube defects. Anat Embryol 2000; 201:455. 10. O' Rahilly R, Muller F. The two sites of fusion of the neural folds and the two neuropores in the human embryo. Teratology 2002; 65(4):162-70. ANEXOS Figura 1.- Momentos sucesivos de la neurulación por cierre continuo o en cremallera. La flecha indica el sitio de fusión inicial de los pliegues neurales, a partir del cual se produce el proceso continuo que corre en dirección cefálica y caudal. 6

Figura 2.- Embrión con vesículas cerebrales secundarias: T=Telencéfalo, D=Diencéfalo, Ms=Mesencéfalo, Mt=Metencéfalo y Mi=Mielencéfalo y ME=Médula Espinal. Las flechas y los números circulados indican los cinco puntos de cierre según la teoría de los múltiples puntos de Van Halen. Figura 3.- Embrión con vesículas cerebrales secundarias, múltiples puntos de cierre según Van Halen y flechas rojas indicando las direcciones del cierre del tubo neural 7

de cada punto. Figura 4.- Embrión con vesículas cerebrales secundarias, múltiples puntos según Van Halen y direcciones del cierre del tubo neural. Las imágenes representan las consecuencias del no cierre del tubo neural a diferentes niveles; a=fasciosquisis, hendidura facial media con paladar hendido, b=anencefalia, c=raquisquisis cranioccipital, d=anencefalia + raquisquisis, vista posterior, e=raquisquisis toracolumbar, f=raquisquisis lumbosacro. 8

Figura 5.- Embrión con vesículas cerebrales secundarias, puntos A, B y C según la teoría de cierre del tubo neural por múltiples puntos de Nakatsu y flechas rojas indicando las direcciones del cierre de cada punto. 9