Bases biofarmacéuticas de la formulación de medicamentos. Dra. Mireia Oliva i Herrera

Transcripción

1 Bases biofarmacéuticas de la formulación de medicamentos Dra. Mireia Oliva i Herrera

2 Medicamento Sustancia o combinación de sustancias que se presenta como poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a las enfermedades

3 Finalidad del medicamento Restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico.

4 Principio activo origen humano, animal, vegetal, químico o de otro tipo Toda materia a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento

5 Forma farmacéutica Disposición a que se adaptan los principios activos (P.A.) y excipientes para constituir un medicamento. forma en la que el P.A. es presentado por el fabricante forma en la que el P.A. es administrado al paciente

6 Principio activo Forma farmacéutica

7 Forma farmacéutica El principio activo alcanza el lugar de acción

8 El principio activo alcanza el lugar de acción Respuesta farmacológica

9 Principio activo Forma farmacéutica Principio activo en el lugar de acción Respuesta farmacológica

10 Principio activo Desarrollo del medicamento Respuesta farmacológica

11 Especificaciones fisicoquímicas Especificaciones farmacocinéticas Principio activo Procesos tecnológicos Excipientes y coadyuvantes Forma farmacéutica

12 Forma farmacéutica Estudios de estabilidad Estudios farmacocinéticos Forma farmacéutica biodisponible y estable

13 Forma farmacéutica biodisponible y estable Fabricación en planta piloto de la forma farmacéutica Forma farmacéutica industrial

14 Forma farmacéutica industrial Estudios de estabilidad de la f.f. acondicionada y sin acondicionar Estudios farmacocinéticos y de biodisponibilidad Medicamento

15 Principio activo Forma farmacéutica Vía de administración Órgano o Tejido

16 Medicamento Vía de administración Tránsito y modificaciones del medicamento en el organismo

17 Las principales vías de administración son: Vía oral. Vía parenteral. Vía tópica sobre mucosas: bucal, perlingual, bucofaríngea, ocular, ótica, nasal, pulmonar, rectal, vaginal. Vía tópica cutánea.

18 VÍA Administración del medicamento por la boca ORAL Esófago Estómago Zona de absorción Duodeno Yeyuno Íleon

19 V Í A O R A L

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21 Formas farmacéuticas administradas por esta vía: Formas sólidas: coprimidos, cápsulas, tabletas, pastillas, granulos, granulados y polvos. Formas líquidas: soluciones, suspensiones y emulsiones.

22 VÍA PARENTERAL παρα (para = al lado) εντεροσ (enteros = tubo digestivo), Administración de medicamentos colateral al tubo digestivo evitando el tránsito a través de éste. En sentido estricto, todas las vías alternativas a la vía oral deberían incluirse bajo esta denominación.

23 Administración del medicamento A través de la piel Interior del organismo

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25 Vía intradérmica (ID) Administración inmediata a través de la superficie de la piel, en la zona limítrofe entre la dermis y la epidermis Vía subcutánea (SC) Administración a través de la piel, a nivel del tejido conjuntivo Vía intramuscular (IM) Administración en el tejido muscular profundo

26 Vía intravenosa (IV) Administración en lumen venoso Vía intraarterial (IA) Administración en el lumen arterial Vía epidural (IE) Administración en el espacio peridural a través de la duramadre Vía intratecal (IT) Administración en el espacio subaracnoideo del extremo caudal de la médula espinal

27 Las formas farmacéuticas que se administran por esta vía son los inyectables en forma de: soluciones emulsiones suspensiones líquidos implantes (sólidos).

28 VIA TÓPICA DE ADMINISTRACIÓN SOBRE MUCOSAS Abiertas al exterior Muy vascularizadas Frágiles e irritables Mucosas Medicamento Acción Sistémica Acción Local

29 Las mucosas más utilizadas para la administración de medicamentos son: Mucosa bucal Mucosa perlingual Mucosa bucofaríngea Mucosa ocular Mucosa ótica Mucosa nasal Mucosa broncopulmonar Mucosa rectal Mucosa vaginal

30 Mucosa bucal Acción local, para tratar afecciones de la cavidad bucal. Por accesibilidad y permeabilidad, también se usa para administrar sustáncias que se metabolizan intensamente en el hígado Las formas farmacéuticas utilizadas para esta vía son: comprimidos tabletas pastas pastillas

31 Mucosa perlingual Situada bajo la lengua. El medicamento, si entra en la microcirculación de este tejido, es transportado hacia el órgano diana sin pasar por el hígado Las formas farmacéuticas utilizadas para esta vía son: soluciones comprimidos sublinguales

32 Mucosa bucofaríngea El medicamento se administra en las mucosas de la cavidad bucal y en la parte posterior de la garganta para conseguir una acción local. Las formas farmacéuticas esta vía son: colirios gargarismos enjuagues bucales. utilizadas para

33 Mucosa ocular Acción local en el ojo La fragilidad y la sensibilidad de esta mucosa exigen el uso de medicamentos perfectamente controlados y esteriles. Las formas farmacéuticas utilizadas para esta vía son: colirios pomadas insertos oculares

34 Mucosa ótica El medicamento se administra en el oido, para conseguir una acción local. Las formas farmacéuticas utilizadas para esta vía son: preparados líquidos pomadas polvos preparados para lavado auricular

35 Mucosa nasal Suele usarse para tratar las afecciones de la zona nasal (acción local). Actualmente se investigan las posibilidades de esta vía para hacer penetrar en el organismo polipéptidos no absorbibles por vía oral (p. ej. insulina) Las formas farmacéuticas utilizadas por esta vía son: soluciones (adecuadamente acondicionadas) pomadas nasales polvos para inhalación

36 Vía broncopulmonar La administración de medicamentos, para acción local o sistémica, se realiza mediante dispositivos que permiten generar partículas (aerosoles). Si las partículas son suficientemente finas, los principios activos pueden llegar a los alveolos pulmonares, y producir acción sistémica, después de atravesar la membrana alveolar y pasar a la sangre. Las formas farmacéuticas utilizadas por esta vía son: inhalaciones

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38 Mucosa rectal Esta mucosa está muy vascularizada. Las venas hemorroidales inferiores, medias y superiores, transportan el principio activo, si es capaz de atravesar la mucosa, hacia el hígado o bién directamente a la vena cava inferior, evitando el efecto de primer paso hepático. Es de elección para tratamientos locales de acción específica (p. ex. hemorroides) Las formas farmacéuticas usadas para esta vía son: soluciones rectales enemas supositorios capsulas pomadas espumas rectales

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40 Mucosa vaginal El medicamento se administra directamente en la vagina, para conseguir una acción local, ya que su permeabilidad es baja. En ocasiones, permite el paso de sustancias tóxicas, con efectos secundarios notables Las formas farmacéuticas utilizadas para esta vía son: óvulos comprimidos vaginales espumas ginecológicas

41 Administración tópica cutánea Acción principio activo Sobre la piel Acción sistémica Sobre la piel A través de la piel Acción local Interior del organismo

42 VIA TÓPICA CUTÁNEA Los medicamentos se aplican sobre la piel Ejercen: Acciones locales (p. ej. antiinflamatoria o protectora) Acciones sistémicas después de atravesar, sin provocar rotura, las distintas capas celulares que constituyen la barrera cutánea La piel es poco permeable, pero se ha demostrado el paso a la circulación sistémica de sustancias aplicadas sobre ella

43 El paso del principio activo se efectúa a través de los folículos pilosos (el principio activo se disuelve en la capa grasa y difunde hacia los capilares de la dermis) o bien después de disolverse en los fluidos lipoproteicos constituyentes de las células de la epidermis y de la dermis. En cualquier caso, se trata de una penetración percutánea Las formas farmacéuticas aplicadas por esta vía son: pomadas espumas preparados líquidos formas adhesivas cutáneas

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45 Medicamento Vía de administración Transito y modificaciones Del medicamento en el organismo

46 Evolución del principio activo en el organismo Fase Biofarmacéutica Fase Farmacocinética Fase Farmacodinámica

47 Fase Biofarmacéutica Medicamento (forma farmacéutica) Dispersión del Principio activo Liberación Disolución del Principio activo Disolución Distribución Por la sangre Absorción

48 CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA Permeabilidad Solubilidad In Silico I Alta Alta II Alta Baja IVIVC III Baja Alta IV Baja Baja

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50 Fase Farmacocinética Lugar de administración Proteinas plasmáticas Absorción Fase acuosa ultrafiltrable de la sangre Eliminación del Principio activo Metabolimo y excreción Distribución en tejidos

51 Fase Farmacocinética Compartimento central Absorción Disolución del principio activo Compartimento periférico Receptor Respuesta

52 L A D M E R LIBERACIÓN ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLIZACIÓN EXCRECIÓN RESPUESTA

53 Adaptado de A.M. Kaukonen (Solubility issues in ADME)

54 Absorción a través de la membrana celular Tomado de A.M. Kaukonen (Solubility issues in ADME)

55 Distribución de un ácido débil pk a =6 entre soluciones acuosas de ph =5 y ph=7 separadas por una membrana permeable unicamente a la forma no ionizada. ph 7 ph 5 Fármaco no ionizado (10) Fármaco no ionizado (10) Fármaco ionizado (100) Fármaco total (110) Fármaco ionizado (1) Fármaco total (11)

56 Administración Absorción y distribución Bilis Excreción Sistema Porta Higado Metabolitos Riñón Orina Oral o rectal Intestino Percutánea Intravenosa Piel Plasma Glandulas mamarias Glándulas sudoríparas Leche Sudor Intramuscular Músculo Cerebro Placenta Intratecal LCR Feto Inhalación Pulmón Espiración

57 CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS La evolución de los medicamentos, después de su absorción, se expresa en la curva donde se representa la concentración plasmática del principio activo en relación al tiempo, por ejemplo después de una administración oral, así como los márgenes de eficacia y toxicidad del principio activo (determinadas por los estudios clínicos correspondientes).

58 Tomado de ISBN

59 La curva está formada por dos partes: la primera, ascendente, corresponde a la fase de absorción, y la segunda, descendente, es la fase de eliminación. Parámetros: Concentración máxima (Cmax): máximo nivel de concentración plasmática. Representa el momento en el que los procesos de absorción y eliminación se igualan Tiempo máximo (Tmax): tiempo al cabo del cual se alcanza a la concentración máxima Área bajo la curva (ABC): equivale a la cantidad total de principio activo absorbida

60 Adaptado de ISBN

61 Adaptado de ISBN

62 Biodisponibilidad Expresa: Cantidad de principio activo liberado a partir de la forma farmacéutica realmente absorbida que pasa a la circulación sistémica. Velocidad con la que se producen estos procesos La cantidad se determina mediante el área bajo la curva de niveles plasmáticos y la velocidad, mediante la combinación de dos valores: concentración máxima y tiempo necesario para alcanzarla.

63 Concentración tóxica (CT): aquella a partir de la cual se inician los efectos tóxicos Concentración mínima eficaz (CME): aquella a partir de la cual comienza el efecto farmacoterapéutico Margen terapéutico (margen de seguridad): margen de niveles plasmáticos comprendido entre la concentración mínima eficaz y la concentración tóxica Se define como Índice Terapéutico la relación: IT = CT/CME Cuanto mayor sea esta relación mayor será la seguridad que ofrece la administración de un medicamento concreto

64 Biodisponibilidad en magnitud Por definición la biodisponibilidad en magnitud de un medicamento administrado por vía intravascular (inyección rápida intravenosa, por ejemplo) es la unidad o el 100%., y se toma como referencia para la determinación de la biodisponibilidad en magnitud por otra vía. La biodisponibilidad en magnitud está condicionada fundamentalmente por la cantidad absorbida y la cantidad perdida como consecuencia de diversos fenómenos, entre ellos, los denominados efectos de primer paso.

65 La biodisponibilidad en magnitud determina el valor de las concentraciones plasmáticas alcanzadas por el principio activo. Este parámetro adquiere gran interés en relación con el margen terapéutico, es decir, aquellas concentraciones plasmáticas, entre límites máximos y mínimos, en las que se supone, en base a datos estadísticos poblacionales, que el medicamento podrá ejercer los efectos terapéuticos esperados.

66 Biodisponibilidad en velocidad Es la velocidad de acceso del principio activo a la circulación sistémica. Este parámetro, en sentido farmacocinético, se identifica con la constante de velocidad de absorción (Ca), de la que depende el tiempo en el cual se alcanza el máximo de la curva (Tmax) y la respectiva concentración máxima obtenida (Cmax), después de la administración de una dosis de medicamento por via extravascular.

67 EVALUACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD Biodisponibilidad en magnitud Se comparan las áreas totales bajo la curva de niveles plasmáticos, obtenidas a partir de la formulación problema y la correspodiente formulación de referencia, después de la administración de una dosis única. En el supuesto de un régimen de dosis múltiples es necesario determinar el área comprendida bajo la curva para un intervalo de dosificación, una vez alcanzado el estado de equilibrio estacionario.

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69 Si la formulación problema se administra por una vía extravascular (oral) y la de referencia por vía intravenosa (iv), la biodisponibilidad en magnitud viene determinada por la relación: F=ABC(oral)/ABC(iv) Si la formulación problema y la de referencia se administran por la misma vía y la misma dosis, entonces: F=ABC(problema)/ABC(referencia)

70 Biodisponibilidad en velocidad Los métodos de evaluación se basan en la obtención y análisis de datos experimentales relacionados con la velocidad de absorción de los principios activos, esto es, de acuerdo con los elementos y parámetros definidos en las curvas de nivel plasmático, el tiempo necesario para llegar a la concentración plasmática máxima (Tmax) y el propio valor de la concentración máxima (Cmax).

71 FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD La estrecha relación existente entre los procesos de absorción de los principios activos, segun las diferentes vías de administración, y la biodisponibilidad de los mismos hace que existan numerosos factores y circunstancias que pueden afectar al valor final de este parámetro biofarmacéutico.

72 Factores farmacotécnicos Factores fisiológicos Factores fisicoquímicos BIODISPONIBILIDAD Factores de interacciones Factores Presistémicos

73 Factores fisicoquímicos y de formulación Solubilidad Lipofilia Polimorfismo Granulometría Forma farmacéutica Volumen molecular Excipientes

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75 Factores fisiológicos Vaciado gástrico Cronobiología Motilidad intestinal Hábitos posturales Patologías gástricas

76 Factores presistémicos Hidrólisis Cronobiología Primer paso hepático Primer paso intestinal Efectos enzimáticos

77 EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS EQUIVALENCIA QUÍMICA Igual cantidad de principo activo EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA Similar respuesta farmacoterapéutica EQUIVALENCIA CLÍNICA Similar resultado clínico

78 BIOEQUIVALENCIA BIOEQUIVALENCIA significa que un mismo principio activo, presente en dos o más formas de dosificación similares, llega a la circulación sistémica,después de su administración, con la misma velocidad y cantidad, es decir, que las curvas de nivel plasmático correspondientes a todas las formas de dosificación son superponibles dentro de unos límites aceptados y prestablecidos.

79 EFICACIA La eficacia es la medida del efecto que produce el medicamento y su adecuación al tratamiento terapéutico. Es eficaz si produce el efecto esperado. La eficacia está relacionada con: La calidad y dosis de los principios activos. Las propiedades y la calidad de los excipientes. La tecnología utilizada en la elaboración del medicamento, para obtener la biodisponibilidad adecuada. La adecuación de la forma farmacéutica, para que el principio activo alcance el lugar de absorción idóneo con la cantidad adecuada en un tiempo determinado. El momento en que se administra el medicamento, que puede condicionar su absorción. Factores individuales.

80 SEGURIDAD La seguridad en un medicamento es la ausencia de efectos secundarios relevantes y está relacionada con: Factores farmacológicos como el metabolismo y excreción del medicamento, que puede favorecer acumulaciones tóxicas, así como la producción de metabolitos, que pueden ser tóxicos. Ausencia de efectos secundarios o, si los hay, que sean mínimos. La eficacia y la seguridad son los dos principales objetivos en el desarrollo de los medicamentos. Sin embargo, la seguridad es relativa puesto que todo fármaco puede ser tanto perjudicial como beneficioso; a mayor seguridad más utilidad, o sea, cuanto más amplio sea el margen de seguridad de un fármaco mayor será su utilidad.