Actualización sobre la leucemia mieloide crónica 3 de febrero del 2015 Orador: Harry P. Erba, MD, PhD

Transcripción

1 Diapositiva 1. Bienvenida y presentaciones Moderador: Saludos y bienvenidos a la presentación de Actualización sobre la leucemia mieloide crónica, un programa educativo ofrecido por teléfono e Internet. En nombre de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma, les damos una calurosa bienvenida a todos. Agradecemos especialmente al Dr. Harry P. Erba por compartir su tiempo y conocimientos con nosotros el día de hoy. Queremos reconocer y agradecer a Novartis Oncology por apoyar este programa. Diapositiva 2. Actualización sobre la leucemia mieloide crónica Moderador: Ahora, me complace presentar al Dr. Harry P. Erba, Profesor de Medicina Interna y Director del Programa de Neoplasias Hematológicas de la University of Alabama en Birmingham, Alabama. Dr. Erba, ahora tengo el agrado de dejar el programa en sus manos. Dr. Harry Erba: Muchas gracias y sean todos bienvenidos. Es de tarde aquí en Alabama. Me siento muy honrado de que me hayan pedido que diera esta presentación y de estar compartiendo esta información con personas de todo el mundo, según parece. Espero hacer un buen trabajo para ustedes, de modo que puedan pedir al personal de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma que vuelva a invitarme a dar otras presentaciones, porque estaré honrado de hablarles de otros temas importantes para las personas que viven con los distintos tipos de cáncer de la sangre. Pero hoy, voy a concentrarme realmente en el diagnóstico y el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. Diapositiva 3. LMC: epidemiología y etiología En los Estados Unidos, aproximadamente 5,000 personas reciben un diagnóstico de esta enfermedad cada año, así que representa solo alrededor del 5% de todas las leucemias. Sin embargo, lo interesante es que la prevalencia, o sea la incidencia... la prevalencia es el número de personas que viven con esta enfermedad en este momento... Este número está aumentando continuamente porque la mayoría de las personas que reciben un diagnóstico de leucemia mieloide crónica en este momento viven por muchos años con la enfermedad, como veremos en las siguientes diapositivas. La otra cosa que quiero señalar, y haré comentarios sobre eso a medida que continuamos, es que si observamos los datos del registro, es decir, datos en relación a este diagnóstico y los datos demográficos de las personas que tienen esta enfermedad, la edad promedio o mediana de edad se encuentra aproximadamente entre los 65 y 70 años de edad. Sin embargo, los estudios en los que nos basamos para tomar nuestras decisiones sobre el tratamiento se han realizado en personas de 15 a 20 años más jóvenes en promedio. A medida que avancemos en esta presentación, voy a indicar las razones por las cuales esto es importante. Así que, siempre es importante para nosotros los oncólogos que, cuando veamos los datos publicados, tengamos en cuenta que la población de pacientes que fueron tratados en esos estudios puede no reflejar exactamente a la población de pacientes que estamos viendo en nuestras clínicas. 1

2 Aproximadamente la mitad de las personas con leucemia mieloide crónica son asintomáticas en el momento del diagnóstico. Estas personas se someten a un análisis de células sanguíneas por alguna otra razón, tal vez como parte de una consulta preoperatoria o un control de salud de rutina. La otra mitad tiene síntomas generales, que son problemas como fiebre, sudoración nocturna profusa o pérdida de peso. Puede que estas personas tengan malestar abdominal o dificultad para comer, lo que se llama saciedad precoz, es decir que se llenan rápidamente debido al agrandamiento del bazo, o tengan sangrados o moretones fácilmente ya sea debido a una cantidad muy elevada de glóbulos blancos o plaquetas disfuncionales y en bajo número. La mayoría de las personas con leucemia mieloide crónica acuden al médico por primera vez durante lo que se llama la fase crónica de la enfermedad. Y voy a volver a hablar de esto porque es una característica importante. La evolución natural de esta enfermedad, es decir cómo progresaría sin tratamiento eficaz, implica que la mayoría de las personas terminarían muriendo debido a la enfermedad y normalmente esto se debe a que la enfermedad se convierte en una forma mucho más avanzada que se llama fase acelerada o crisis blástica, que se abrevian como F-A y C-B en estas diapositivas. Esta progresión es la causa de muerte en la mayoría de las personas con leucemia mieloide crónica. Y por eso voy a sentar las bases del tema del que voy a hablarles aquí. La meta del tratamiento que escojo para mis pacientes con leucemia mieloide crónica es darles una terapia que pueda prevenir la progresión de la enfermedad a la fase acelerada y crisis blástica. Ésa es la razón más importante del tratamiento de las personas con estos medicamentos de administración oral, los inhibidores de la tirosina quinasa del A-B-L, de los cuales vamos a hablar. En la mayoría de los casos, nosotros no sabemos por qué se presenta la enfermedad. Existe una clara asociación con la exposición a la radiación. Esta información proviene de la observación de las personas que han sobrevivido a las explosiones de las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki, o sea el seguimiento hecho a estas personas. Pero en el caso de la mayoría de las personas no sabemos por qué se presenta la enfermedad. Diapositiva 4. Consideraciones en el diagnóstico de la LMC Cuando atendemos a las personas con leucemia mieloide crónica, existen varios datos que podemos obtener con un análisis de sangre. Uno de ellos es que el conteo de glóbulos blancos está alto. A esto lo llamamos leucocitosis. Y lo que vemos en la sangre es que existe un número aumentado de glóbulos blancos inmaduros en la sangre, como se muestra en el lado derecho de la diapositiva. A eso lo llamamos desviación a la inmadurez o desviación a la izquierda. Se puede observar la presencia de células de forma rara llamadas basófilos, algo que es muy característico de la leucemia mieloide crónica. La persona podría tener anemia. Presiento que esta persona tuvo anemia porque el espacio entre los círculos naranja, que son los glóbulos rojos, es un poco mayor de lo que debería ser. De manera que eso indica anemia. Y el conteo de plaquetas puede ser normal, elevado o alto. Las plaquetas coagulan la sangre. A menudo, hay un número alto de eosinófilos y como dije, de basófilos. Así que, cuando un hematólogo atiende a un paciente que tiene un conteo alto de glóbulos blancos y cuyo frotis de sangre se parece a lo que ustedes ven en esta diapositiva, sospechamos que se trata de leucemia mieloide crónica. Pero no es posible realizar un diagnóstico de leucemia mieloide crónica sin demostrar la presencia de un cambio genético que ocurre en las células de la médula ósea de las 2

3 personas con esta enfermedad. Y a este cambio lo llamamos cromosoma Philadelphia o fusión de los genes B-C-R y A-B-L-1. Diapositiva 5. (Médula ósea) Entonces hablemos un poco más sobre cómo se ve esto. En cuanto a la médula ósea, les voy a mostrar en esta diapositiva como se ve normalmente una biopsia de médula ósea. Lo que ven a la izquierda de esta diapositiva es una imagen de médula ósea a bajo aumento y a la derecha, una imagen a mayor aumento. Es posible que a algunos de ustedes se les haya tomado muestras de médula ósea. Lo que se ve de color rosa son las espículas óseas, una parte del hueso. Lo que se ve de color púrpura son las células productoras de sangre. Los espacios blancos son gotitas de grasa de las células adiposas. Y esta es una médula ósea normal. Entre el 30 y el 50% de la médula ósea de un adulto contendrá células productoras de médula ósea. Diapositiva 6. (Médula ósea) Cuando la leucemia mieloide crónica se presenta en una persona, hay un aumento del número de células de la médula ósea, las células productoras de sangre, en la médula ósea. De modo que verán menos grasa, más color púrpura. Y eso sería muy característico. Así que, como dije, eso puede ayudar a realizar el diagnóstico, pero no es suficiente. Es necesario hallar indicios de que ha ocurrido un evento genético en las células de la médula ósea. Entonces, antes de continuar, quiero asegurarme de que está claro para todos que cuando hablamos de estos cambios genéticos no nos referimos a un cambio genético que la persona ya tenía al nacer y que luego, a la edad de 50 o 60, causó la enfermedad. Por el contrario, estos son cambios genéticos que ocurrieron sólo en la médula ósea y en realidad son suficientes para causar la enfermedad. Así que estos cambios genéticos no los pueden transmitir a sus hijos. Ustedes no los consiguieron de su madre o padre. El cambio genético de la leucemia mieloide crónica no se encuentra en los óvulos ni en los espermatozoides, y por lo tanto no se puede transmitir; solamente está en la médula ósea. Diapositiva 7. Consideraciones en el diagnóstico: análisis citogenético En 1960, dos médicos de Philadelphia hicieron un descubrimiento cuando examinaban los cromosomas de los glóbulos blancos de las personas con leucemia mieloide crónica. Observaron el número normal de cromosomas, que es 46, pero uno de ellos era mucho más corto que el otro. En esta diapositiva, en la última línea de cromosomas, hay una flecha apuntando al cromosoma Philadelphia. Lo que vieron era ese cromosoma muy corto. Y este cromosoma se encuentra en la mayoría de las personas con leucemia mieloide crónica. Diapositiva 8. El cromosoma Ph y el gen BCR-ABL: la translocación t(9;22) No fue hasta aproximadamente 15 años después, pues eso ocurrió en el año 1960, que Janet Rowley, un médico de la Universidad de Chicago, demostró que ese cromosoma corto se produce por la ruptura de los extremos de dos cromosomas normales y la reorganización posterior de los extremos. Así que, el extremo del cromosoma 9, uno de los más largos, se desprende y se mueve al cromosoma 22, y la mayor parte de lo que se llama el brazo largo del cromosoma 22 se desprende y se mueve al cromosoma 9. De este modo, al fin hay un cromosoma 9 más largo, que pueden ver a la derecha, y un cromosoma más corto, el cromosoma Philadelphia que se puede ver aún más a la derecha. Y ese es el cromosoma que en realidad tiene la fusión de los genes B-C-R y A-B-L. La ruptura de los cromosomas ocurre justo en medio del gen del cromosoma 22, llamado B-C-R, y en la parte inicial del gen A-B-L. Y 3

4 como resultado se crea un nuevo gen que siempre está activado en las células de la médula ósea. El gen A-B-L es activado por este evento y no debería ser así. No debería estar activo. Debería estar desactivado, haciendo absolutamente nada. Pero cuando se activa, esto es lo que realmente causa la enfermedad. Si se introduce ese cambio genético en una célula madre de un ratón, o debería decir la médula ósea de un ratón, la leucemia mieloide crónica se presenta en el ratón. Y de esa manera descubrimos que el gen de fusión B-C-R - A-B-L y su producto, la proteína B-C-R - A-B-L, eran factores importantes en la causa de esta enfermedad. Diapositiva 9. Consideraciones en el diagnóstico: hibridación in situ con fluorescencia Ahora existe otra manera de diagnosticar la enfermedad, además de analizar los cromosomas. En la actualidad podemos examinar cientos de células de la sangre o de la médula ósea en busca de los genes B-C-R y A-B-L. Y la manera de hacerlo es mediante una prueba llamada hibridación in situ con fluorescencia. Es posible que oiga a su hematólogo hablar de esta prueba. Básicamente, sin explicar toda la técnica, contamos con una sonda marcada con fluorescencia que se une al gen B-C-R, la cual es verde, y otra sonda marcada con fluorescencia que se une al gen A-B-L, la cual es roja. Estas sondas se adhieren al gen sin importar donde se ubique dentro del núcleo de las células, que aparece púrpura en esta diapositiva. Y para que puedan ver, hay un gen A-B-L normal que es rojo, hay un gen B-C-R normal que es verde y, debido a que hay una fusión de B-C-R - A-B-L en dos cromosomas, se observan dos señales de fusión que se ven amarillas. Y por eso esta sería considerada una célula que da un resultado positivo para la fusión B-C-R - A-B-L. Con esta técnica es posible analizar cientos de células. En los análisis citogenéticos de los cromosomas, analizamos unas 20 células y podemos ver si alguna de ellas tiene el cromosoma Philadelphia. Cuando utilizamos la hibridación in situ con fluorescencia, podemos analizar varios cientos de células. Algunos laboratorios analizan 200 células, otros hasta 1,000. De esta manera se puede analizar un gran número de células, y por lo tanto la prueba tiene más sensibilidad para detectar la enfermedad. Diapositiva 10. Los niveles de transcritos de BCR-ABL por RCP tienen correlación con la carga de enfermedad de la LMC Y finalmente, en esta diapositiva intento mostrar que analizando el A-R-N, lo que se llama transcrito, que se produce a partir de los genes, podemos hacer una medición incluso más sensible de la cantidad de enfermedad presente. En el momento del diagnóstico, la mayoría de las personas tienen un nivel de 100% del A-R-N, llamado transcrito, producido a partir del gen B-C-R - A-B-L. Cuando los pacientes están en remisión citogenética completa, lo que abreviamos en las diapositivas como R-C-G-C, y esas 20 metafases, esas 20 células no tienen el cromosoma Philadelphia, el nivel todavía es de aproximadamente 1%. Cuando la cantidad de este B-C-R - A-B-L disminuye 1,000 veces, estamos hablando de un 0.1%. Una reducción de mil veces, de 100% a 0.1%. Eso es una remisión molecular mayor. Esta prueba es increíblemente sensible. Pero como cualquier prueba que el médico utiliza para detectar el cáncer, es imperfecta. No puede indicar el momento en que desparece la última célula de la enfermedad. Y por eso llegará un momento en que incluso esta prueba dará resultados negativos en el paciente, lo que llamamos remisión molecular completa. Pero, y este triángulo invertido tiene como objetivo mostrarles que en el área celeste inferior del triángulo, hacia su vértice o punto, todavía puede haber un millón o diez millones de células de leucemia, y la prueba de reacción en cadena de la polimerasa, tan sensible como es, no las detectará. Y volveré a este punto al final de la presentación. 4

5 Diapositiva 11. Definición de la respuesta en la LMC Entonces, con base en estas pruebas, ahora podemos definir las remisiones. Cuando los conteos de células sanguíneas se normalizan, lo que ocurre muy rápidamente con los inhibidores de la tirosina quinasa del A-B-L, tales como el imatinib, nilotinib y dasatinib, y también podría ocurrir con hidroxiurea, esa es una remisión hematológica completa. La remisión citogenética ocurre cuando, en un total de 20 células, ninguna de ellas tiene el cromosoma Philadelphia; esa es una remisión citogenética completa. Y como dije para la respuesta molecular, cuanto más sensible es la prueba para indicarnos cuánta enfermedad está presente... una respuesta molecular mayor ocurre cuando la proporción de B-C-R - A-B-L, una medida del nivel de transcritos, cae a un valor de 0.1%, indicando que la cantidad de enfermedad disminuyó 1,000 veces. Voy a volver a hablar de la razón por la cual estas respuestas son importantes. Diapositiva 12. La supervivencia general de los pacientes con LMC en las primeras etapas de la fase crónica ha mejorado Entonces, analicemos los resultados del tratamiento, o sea la supervivencia de las personas con leucemia mieloide crónica a lo largo de las décadas, y cómo han mejorado. En los años de las décadas de 1960 y 1970, el tratamiento predominante para esta enfermedad consistió en medicamentos quimioterapéuticos como la hidroxiurea y el busulfán. Y pueden ver la supervivencia promedio en las dos curvas de color púrpura, lo siento, las dos curvas inferiores. Cuando miren a la izquierda, busquen el 0.5 y entonces miren hacia la derecha, verán que alcanzan la curva en algún lugar entre los tres y los cinco años, esas dos curvas. Eso significa que la supervivencia promedio de las personas en ese entonces era de tres a cinco años. Y si se fijan en la parte inferior, donde dice diez años, pueden ver que el 10% de las personas, o menos, estuvieron vivas, debido a que la enfermedad progresó a la crisis blástica. Entienden? Ahora bien, las dos curvas siguientes están mejores, están más arriba, lo que significa que las personas están viviendo más tiempo. Aun así, a los diez años solo alrededor del 40% de las personas estaban vivas, figuraban en una de esas curvas y el 60% en la otra. Esa era la época en la cual usábamos interferón, un medicamento inyectable, para mejorar la supervivencia. Y lo hizo aumentando el número de respuestas citogenéticas o moleculares en los pacientes. Finalmente, la línea superior azul les muestra la supervivencia de las personas que recibieron tratamiento en el centro de cáncer MD Anderson, a las que se les administró inhibidores de la tirosina quinasa del A-B-L desde el año Básicamente eso es lo que nos indica, ya que imatinib estuvo disponible más ampliamente como el primer inhibidor de la tirosina quinasa del A-B-L, y pueden ver que la gente está viviendo más tiempo debido a eso. Y están viviendo por más tiempo porque menos personas están progresando a las fases avanzadas de la enfermedad, la fase acelerada y la crisis blástica. Diapositiva 13. El alotrasplante de células madre hematopoyéticas es curativo en (algunos) pacientes con LMC Ahora bien, antes de que se desarrollaran los inhibidores de la tirosina quinasa del A-B-L, la única opción curativa posible era el alotrasplante de células madre. No quiero elaborar mucho ese tema. Sigue siendo una opción para algunas personas con la enfermedad, pero en la fase crónica siempre empezamos primero con los inhibidores de la tirosina quinasa del A-B-L. Pueden ver que algunas personas se pueden curar, pero incluso según los datos de algunas de las mejores instituciones, solo alrededor de 5

6 50% de las personas que reciben un trasplante de células madre están curadas de la enfermedad a los diez años. Sabemos que con los medicamentos que usamos ahora, el imatinib, dasatinib y nilotinib en el momento del diagnóstico, podemos esperar que mucho más del 50% de las personas estén vivas después de diez años. Y esa es la razón por la cual el trasplante no se usa mucho en la actualidad como terapia inicial. Diapositiva 14. Estudio internacional aleatorizado de interferón más ara-c en comparación con STI271 (estudio IRIS) Entonces, cómo llegamos hasta donde estamos ahora? Pues bien, lo hacemos mediante ensayos clínicos. No habríamos podido llegar tan lejos si las personas con esta enfermedad no se hubieran ofrecido como voluntarias para participar en los estudios de terapias nuevas. Y un estudio que empezó en el 2000 y terminó muy rápidamente, en seis meses, fue el estudio IRIS, que comparó el uso de imatinib con el tratamiento estándar de ese entonces, el interferón y la ara-c, o sea, la citarabina. Si una persona presentó efectos secundarios a uno de los dos tratamientos, podía cambiarse al otro grupo. O si no logró una respuesta al tratamiento, también podía cambiarse. Diapositiva 15. Estudio IRIS: supervivencia sin progresión (intención de tratar) La Administración de Alimentos y Medicamentos, la FDA, aprobó el uso del imatinib para el tratamiento de las personas con leucemia mieloide crónica debido a que, a los 18 meses, más personas tratadas con imatinib estaban vivas y respondiendo al tratamiento, sin progresión a la fase acelerada o crisis blástica, en comparación con el interferón. De manera que a los 18 meses, el 92% de las personas a quienes se les administró imatinib, o Gleevec como nosotros lo llamamos por su nombre de marca, todavía estaban vivas y no habían progresado a la fase avanzada de la enfermedad, en comparación con el 73.6%. Así que el beneficio es evidente. Diapositiva 16. Progresión de la LMC-FC a la FA/CB por RCg después de 12 meses de imatinib (estudio IRIS) También aprendimos que podemos predecir quién tiene más probabilidades de disfrutar de una supervivencia más larga. Ahora tengo que decirles a las personas que empiezan el tratamiento con imatinib que sus resultados van a ser mucho mejores que los que obteníamos con interferón en cuanto a los efectos secundarios y también a la cantidad de tiempo que las personas están viviendo. Pero hemos aprendido, si se fijan en las dos curvas superiores, la línea amarilla y la línea verde azulada, que si una persona tuvo una respuesta citogenética, completa o parcial a los 12 meses de terapia, estaba viviendo sin progresión mucho mejor que si no hubiera logrado la remisión completa o parcial. Y por qué? Pues eso se muestra en la siguiente diapositiva. Diapositiva 17. Disminución del índice de eventos con el tiempo en el estudio IRIS: grupo con imatinib Incluso cuando empezamos el tratamiento con imatinib, algunas personas progresan a la siguiente fase de la enfermedad, a la fase acelerada y la crisis blástica. Y eso es lo que queremos prevenir. Recuerden lo que dije en cuanto a la primera diapositiva: queremos prevenir que la enfermedad progrese a la fase acelerada y crisis blástica. Si se fijan en las columnas de color naranja, a un año, a dos años y a tres años, si suman esos números podrán ver que aproximadamente el 6% de las personas presentaron la progresión a la fase acelerada y crisis blástica en los primeros tres años tras empezar el tratamiento con imatinib. Y después de eso, los números bajan mucho. Así que esto pasó a ser algo importante para mí, y esta es mi opinión, que para aumentar el número de 6

7 personas que se curarán, o debería decir que vivirán más tiempo con la enfermedad, es importante intentar disminuir el número de personas que presentan la progresión de la enfermedad una vez que se inicia el tratamiento con el inhibidor de la tirosina quinasa del A-B-L. Diapositiva 18. La supervivencia disminuye después de la progresión de la LMC a la fase acelerada o crisis blástica (estudio IRIS) Cuál es la importancia de eso? Pues eso se muestra en la siguiente diapositiva. Si se fijan en todas las personas representadas por esas barras naranja, las personas que progresaron a la fase acelerada y crisis blástica, verán que su supervivencia promedio es de solo diez meses. Y esos puntitos blancos en la curva naranja que se encuentran alrededor de los 48, 62 y 72 meses, esas son las personas que recibieron un trasplante de células madre. Así que, lo que les estoy diciendo por medio de esta diapositiva es que, si la enfermedad progresa a la fase acelerada o crisis blástica, la expectativa de vida de esa persona es menor. Y realmente, la única oportunidad de lograr una supervivencia más prolongada es mediante un trasplante de células madre. Y ese es el beneficio del imatinib. Cualquier medicamento que el médico le recete para el tratamiento de cualquier enfermedad, como habrán escuchado en los anuncios televisivos, va a causar efectos secundarios y algunos de esos efectos, con suerte rara vez, pueden ser increíblemente serios. Es muy importante que, a pesar de que todos estos medicamentos causan efectos secundarios, usted colabore con los médicos para manejar estos efectos lo mejor posible. Porque es sumamente importante que siga tomando su medicamento, y eso es lo que voy a mostrarles. Diapositiva 19. Efectos secundarios de imatinib Esta diapositiva es complicada. Solo me recuerda decirles que nosotros sabemos que el imatinib causa diarrea, náuseas y vómitos. Es por eso que les decimos a las personas que lo tomen con mucha comida y con un vaso grande de agua. Sabemos que puede producir hinchazón alrededor de los ojos y en las piernas. Sabemos que puede producir espasmos musculares, dolores musculares y sarpullidos, así que causa varios efectos secundarios. La mayoría de ellos son leves, según los estándares de los oncólogos, porque estamos acostumbrados a administrar quimioterapia intensiva. Pero para una persona que tiene que tomar este comprimido todos los días, esto se vuelve irritante después de un tiempo, tomar estos medicamentos que causan disminuciones en los conteos de células sanguíneas y estos otros efectos secundarios. Y por eso es importante que hable con su oncólogo sobre los efectos secundarios que tiene y qué hacer para tolerarlos. Por favor, no le diga al médico que todo está bien cuando está sentado en su consultorio, para luego ir a casa y no tomar el Gleevec porque va a ir de viaje, o dar una caminata en el bosque por un día y no quiere tener diarrea, y por eso decide no tomarlo. Es importante que hable de estas cosas abiertamente con su médico, de manera que pueda ayudarlo a manejar esos efectos secundarios. Y normalmente podemos manejarlos con otros medicamentos o cambios del estilo de vida. A veces tenemos que cambiarlo por otro medicamento. Diapositiva 20. Actualización sobre el estudio IRIS a los 8 años Bien, veamos cómo les va a las personas si solo se les administra imatinib. Esta diapositiva muestra un resumen del estudio del cual les hablé, el ensayo IRIS, a los ocho años a partir del inicio. Y la pregunta es la siguiente: a los ocho años, cuántas personas aún estaban tomando imatinib? Básicamente, y me gusta redondear los números, alrededor de la mitad de las personas, el 45% de las personas, había dejado de usar el medicamento. Y la razón por la cual lo hicieron, si se fijan a la derecha, es que el 37% 7

8 tuvo un resultado inaceptable, lo que significa que no lograron una respuesta al tratamiento, que sufrieron una pérdida de la respuesta, o que presentaron efectos secundarios. Así que el Gleevec es una adición increíblemente importante al tratamiento, pero la pregunta es la siguiente: podemos mejorarlo? Estamos mejor que cuando usábamos interferón pero, podemos obtener resultados incluso mejores que los que hemos logrado con Gleevec? Diapositiva 21. Diseño y criterios de valoración del estudio ENESTnd También se han comparado otros medicamentos con Gleevec, de igual manera en ensayos clínicos. La razón por la cual hoy puedo mostrarles esta información es porque las personas se ofrecieron como voluntarios para participar en los estudios. Y lo que pueden ver aquí es uno de esos estudios, patrocinado por la compañía farmacéutica Novartis, en el cual compararon dos dosis diferentes de nilotinib, ahora conocido como Tasigna por su nombre de marca, con imatinib. Compararon los dos medicamentos. Este fue un ensayo aleatorizado; las personas y sus médicos sabían qué medicamento se les había asignado, les administraron esos medicamentos, les hicieron seguimiento para comprobar cómo reaccionaban y cuáles eran los efectos secundarios. No hubo placebo, o sea, una píldora de azúcar, y no fue un estudio ciego... en otras palabras, el médico y los pacientes sabían exactamente lo que estaban recibiendo. Y la razón por la cual la FDA aprobó el nilotinib, o sea la Tasigna, para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica en fase crónica en el momento del diagnóstico, es que en este estudio más personas lograron una respuesta molecular mayor en un año con una de esas dosis de nilotinib que con imatinib. Fue el doble, el doble de las personas lo lograron. Diapositiva 22. Estudio ENESTnd a los 5 años: incidencia acumulada de RMM Una vez más, si se fijan en esta diapositiva, y la manera de leerla es mirando abajo, a lo que se llama el eje X, en el lugar en que dice un año, y entonces miran hacia arriba, pueden ver que solo el 27% de las personas presentaron esa respuesta molecular mayor con imatinib, la línea amarilla, y con nilotinib fue el doble, casi el 50%. Y lo que es importante es que con el tiempo, el nilotinib sigue siendo mejor que el imatinib. Diapositiva 23. Estudio ENESTnd a los 5 años: progresión a la FA/CB en el estudio Pues bien, eso es bueno, a todos nos gusta escuchar que el médico nos diga: su medicamento está funcionando, sé que está padeciendo efectos secundarios, pero está dando resultados. Pero lo que es crítico para mí, y recuerden que lo dije en cuanto a la primera diapositiva, es saber si ese medicamento previene la progresión de la enfermedad. Y esta diapositiva les mostrará que, en comparación con el imatinib en amarillo, las otras dos barras, la celeste y la azul, que corresponden a las dos dosis diferentes de Tasigna, o sea el nilotinib, menos personas presentaron una progresión a la fase acelerada y crisis blástica si empezaron el tratamiento con nilotinib. Y eso para mí es aún más importante que la respuesta al medicamento. Me encanta decirles a mis pacientes que están respondiendo favorablemente y que han tenido una respuesta molecular mayor, pero el beneficio real es que menos personas han presentado una progresión de la enfermedad. Diapositiva 24. Estudio ENESTnd a los 5 años: SSP y SG en el estudio Y de hecho, algo que no se comenta mucho en este momento, pero que yo pienso que con el tiempo va a recibir mucha atención, en esta tabla complicada que se tomó de una presentación de los resultados a los cinco años del estudio, se muestra que las personas que tomaron nilotinib tuvieron mayor probabilidad de permanecer vivas que las que tomaron imatinib. Esto no se ha demostrado en ningún otro estudio. Así que esto es algo a lo cual es muy importante darle seguimiento. 8

9 Diapositiva 25. Estudio ENESTnd: anomalías hematológicas y bioquímicas determinadas de grado 3/4 de reciente aparición o que empeoran Bien, cada medicamento tiene sus inconvenientes y el nilotinib no es la excepción. Sin embargo, lo que voy a mostrarles en esta diapositiva, y no voy a aburrirlos explicando cómo interpretar una gráfica de barras; solo voy a decirles lo que significa. Esta diapositiva muestra que la gente que tomó nilotinib tuvo menos probabilidades de tener un conteo bajo de glóbulos blancos que las personas que tomaron imatinib. Esas personas tuvieron las mismas probabilidades de tener la hemoglobina baja, anemia o un conteo bajo de plaquetas. También tuvieron mayores probabilidades de presentar algunas anomalías en las pruebas de sangre, por ejemplo con la lipasa, una enzima del páncreas, o en algunas pruebas hepáticas. Y considero que esto es muy importante: las personas que tomaron nilotinib tuvieron mayores probabilidades de tener problemas relacionados con el azúcar. Así que, en el caso de mis pacientes diabéticos, siempre coordino con ellos y su médico internista para asegurarme de que estén recibiendo un tratamiento adecuado para la diabetes. Diapositiva 26. Estudio ENESTnd: eventos cardiovasculares determinados dentro de los 5 años Entonces, en cuanto al seguimiento a largo plazo, otra vez tenemos una tabla complicada y por eso solamente voy a resumir lo que nos muestra. Con el nilotinib existe una mayor incidencia de eventos tales como ataques cardíacos, derrames cerebrales y obstrucción arterial en las piernas, en comparación con el imatinib. Afortunadamente los números son muy pequeños, pero creo que señalan la importancia de mantenerse en contacto con su médico internista. Si usted tiene leucemia mieloide crónica y está tomando esos medicamentos, debe asegurarse de que se controlen los problemas de presión arterial alta, diabetes y lípidos altos. Si usted fuma, debe dejar de fumar. Porque estamos volviéndonos muy efectivos en el control de la leucemia mieloide crónica, tenemos que asegurarnos de que vaya a vivir por mucho tiempo controlando otras enfermedades más comunes que pueden provocar derrames cerebrales, ataques cardíacos y cosas como esas. Así que es muy importante colaborar con el médico internista y no olvidarlas. Diapositiva 27. Dasatinib comparado con imatinib en pacientes con LMC sin tratamiento previo (estudio DASISION) Ahora, se ha observado lo mismo con el otro medicamento, el dasatinib, o Sprycel por su nombre de marca. Sólo voy a resumir el estudio realizado por una compañía farmacéutica diferente, Bristol-Myers Squibb, y lo que hicieron fue comparar Sprycel, o sea, dasatinib, con imatinib en ese estudio. Diapositiva 28. Actualización sobre el estudio DASISION a los 3 años Y la siguiente diapositiva les muestra una vez más que con dasatinib hubo una tasa de respuesta mayor, más respuestas moleculares. Eso se puede ver en la parte superior de la tabla. Y en cuanto a la tabla inferior, hubo una tasa similar de supervivencia, o probabilidad de estar vivo, que fue muy alta en ambos grupos. Así que es muy importante mostrarles que tanto el Sprycel, o sea, el dasatinib, como la Tasigna, o sea, el nilotinib, produjeron mayores probabilidades de lograr una respuesta en dichas etapas tempranas, a un año, a dos años y a tres años, sin mucha diferencia, no obstante, en cuanto a la supervivencia en el caso del dasatinib. Diapositiva 29. Actualización sobre el estudio DASISION a los 3 años El dasatinib causa efectos secundarios al igual que el nilotinib e imatinib. Los efectos secundarios tienden a ser diferentes con cada medicamento y su hematólogo los tendrá en cuenta, junto con su historia clínica personal, cuando tome la decisión acerca de cuál es el mejor tratamiento para usted. Y una vez más, los efectos secundarios están enumerados aquí. Uno de los más importantes que voy a 9

10 mencionar ahora es que puede causar problemas de sangrado, así que es importante no consumir aspirina ni Motrin, perdónenme, ibuprofeno, ni otros anticoagulantes mientras tome dasatinib. También puede producir acumulación de líquido alrededor del corazón y los pulmones, la cual se llama efusión pleural y pericárdica, o presión arterial alta en los pulmones, que puede causar falta de aliento. De manera que si siente que le falta el aliento o tiene molestias en el pecho, debe acudir a su hematólogo. No se olvide de informarle. Diapositiva 30. La meta del tratamiento de la LMC Ph+ es la prevención de la progresión a fases avanzadas Pues, cómo manejamos esta enfermedad actualmente? Bien, recuerden, voy a repetirlo: la meta del tratamiento que voy a elegir para mis pacientes es prevenir la progresión de la enfermedad a la fase acelerada y crisis blástica. Y lo que hemos aprendido es que, si a los tres meses el nivel de B-C-R - A-B-L, medido mediante la reacción en cadena de la polimerasa, es menor del 10%, eso es bueno. Y si los pacientes están en remisión citogenética completa a los 12 o 18 meses, eso es bueno. Estas son las metas de nuestro tratamiento con los inhibidores de la tirosina quinasa del A-B-L. Diapositiva 31. El grado de la respuesta molecular precoz a los 3 meses tiene correlación con la supervivencia sin progresión y la supervivencia general Permítanme mostrarles por qué. Una vez más, estos datos corresponden a las personas que han participado en ensayos clínicos y lo que ustedes van a ver aquí son los datos de un hospital universitario, el Hammersmith College en Londres, en el cual se administró Gleevec a 280 personas. Y la pregunta que se planteó fue la siguiente: cómo le fue a las personas cuya proporción de B-C-R - A-B-L fue menor de aproximadamente 10% o mayor del 10% a los tres meses? Y lo que pueden ver aquí es que las probabilidades de supervivencia y la supervivencia sin progresión fue mucho mejor, aproximadamente el 93%, si se logró ese objetivo, ese hito, en comparación con aproximadamente el 57%. De hecho, esto ha sido incorporado a las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer sobre cómo controlar a nuestros pacientes con la enfermedad. Debemos verificar los niveles de B-C-R - A-B-L a los tres meses. A los 12 meses debemos asegurarnos de que están en remisión citogenética completa. Diapositiva 32. Recomendaciones de la NCCN sobre las pautas de práctica clínica con base en el objetivo de los resultados moleculares a los 3 meses Si establecemos los tres meses como uno de esos objetivos que queremos que alcancen nuestros pacientes y no lo logran, entonces, qué hacemos? Bien, fíjense en el rectángulo de color amarillo pálido. Lo más importante que hacemos es asegurarnos de que estén tomando el medicamento. Y en unas cuantas diapositivas voy a mostrarles por qué. Nos aseguramos de que estén tomando el medicamento. Nos aseguramos de que no hayan empezado a tomar otro medicamento que realmente pueda hacer que se presenten efectos secundarios cuando están tomando Gleevec, Tasigna o Sprycel. O que pueda hacer que el medicamento sea menos eficaz. Nos aseguramos de que lo estén tomando de manera adecuada, con o sin alimentos. Nos aseguramos de que no lo estén tomando con medicamentos antiácidos, ya que esto puede disminuir la absorción. Así que esas son cosas importantes que hacemos cuando atendemos a las personas en la clínica y evaluamos cómo están respondiendo al medicamento. No se trata solamente de si tienen una respuesta o no, sino por qué no están logrando una respuesta si este es el caso. Diapositiva 33. Cumplimiento terapéutico con imatinib (estudio Adagio) Pues el cumplimiento terapéutico es importante. Voy a mostrarles estas diapositivas muy rápidamente. 10

11 Estas diapositivas básicamente indican que si está tomando el medicamento según las indicaciones del médico... Bueno, en realidad esta diapositiva empieza mostrando cuántas personas tomaron el medicamento según las indicaciones. Y esto fue con imatinib, este fue un estudio. Pueden ver que solo el 14% lo tomó según las indicaciones. La mayoría de las personas, casi las tres cuartas partes o el 71% estaban tomando menos de la dosis recetada. Bien, hay muchas razones para eso y voy a explicarles por qué es importante. Diapositiva 34. Razones por las cuales hay falta de cumplimiento terapéutico En cuanto a las razones por las cuales una persona no lo toma según las indicaciones, puede que sea intencional, que no quiera tomarlo. Por ejemplo, la persona presenta efectos secundarios como consecuencia del medicamento y estos problemas no se manejan adecuadamente... por eso debe hablar con su médico. Es posible que esté viajando y no quiera tener efectos secundarios. Puede que crea que está embarazada y no quiera tomarlo durante el embarazo. O puede que piense que realmente no lo necesita. Y puede que también existan razones no intencionales, como que olvidó tomarlo o su médico le recetó la dosis incorrecta. Es de esperar que eso no ocurra muy a menudo. Otras dos causas comunes están enumeradas a la derecha: la farmacia no dispone de imatinib ni dasatinib, o se producen retrasos en la entrega del medicamento por parte de las farmacias de especialidades. He visto que esto les pasó a mis propios pacientes. Así que es importante tratar de evitar que pasen esas cosas. Diapositiva 35. Estrategias para mejorar la adhesión al tratamiento Las maneras de hacerlo se muestran aquí. Y probablemente la más importante sea hablar con los médicos, verdad? Hablar, pues, con ellos sobre el cumplimiento terapéutico. Eso es lo que yo hago, y por qué es importante. Voy a mostrarles algunos datos sobre por qué es importante. Educar a las personas sobre el impacto de la falta de adhesión. Hablar con ellas sobre los efectos secundarios adversos e intentar manejarlos. Y la razón por la cual yo sigo atendiendo a las personas en la clínica cada tres meses, sin importar si están bien o no, al menos cada tres meses, es para asegurarme de identificar si están presentando una intolerancia al medicamento, o no pueden conseguirlo o existe otra razón para la falta de cumplimiento terapéutico. Diapositiva 36. El cumplimiento terapéutico de imatinib (conteo de comprimidos) tiene correlación con el logro de la RCgC en la LMC-FC Voy a mostrar muy rápido las dos siguientes diapositivas. Esta y entonces voy a saltarme la próxima. Pero lo que indican básicamente es que si no toma el medicamento, es menos probable que tenga una respuesta. Por ejemplo, en la tercera columna se muestra el porcentaje de dosis de imatinib que no se tomaron. Entre las personas que tuvieron una remisión citogenética completa, 98 de ellas, solo el 9% no tomaron... Perdónenme, en ese grupo, un 9% de las dosis de imatinib no se tomaron durante ese período. Entre las personas que no presentaron una respuesta, fueron solo 9 en este estudio, pero aquellos pacientes tuvieron mayores probabilidades de, o tomaron menos medicamento... no se tomaron el 26% de sus dosis. Diapositiva 37. La adhesión al tratamiento es el factor crítico para el logro de una RM en pacientes con LMC-FC en RCgC con imatinib Para su referencia. Diapositiva 38. Los copagos (costos compartidos) más altos tienen efectos negativos sobre la 11

12 adhesión a la terapia con ITQ del ABL en pacientes con LMC-FC Esta diapositiva muy complicada simplemente me recuerda decirles que si usted tiene un copago más alto, y esto se ha publicado, créanlo o no, pero básicamente dice que si tiene un copago más alto, es menos probable que cumpla con la terapia. Diapositiva 39. Segunda generación de los ITQ del ABL en la LMC Bien, qué ocurre si usted está tomando imatinib, nilotinib o dasatinib y su médico le dice que no le da resultado o que usted ha sufrido una pérdida de la respuesta, o que la intolerancia que presenta no se puede superar con medicamentos para los efectos secundarios? Qué puede hacer? Bien, hay varios medicamentos que han sido aprobados y, como quiero tener suficiente tiempo para la sesión de preguntas, voy a hablar de ellos muy brevemente en esta diapositiva. Los tres medicamentos de segunda generación que han sido aprobados son: nilotinib, dasatinib y bosutinib. Y, si usted es un paciente que empezó a tomar imatinib y presentó intolerancia a él o ha dejado de responder a ese medicamento, estas son las tres opciones que existen. Su médico va a tomar en cuenta todas las características de estos medicamentos, las que se muestran en la columna izquierda, incluyendo las mutaciones que pueden presentarse y contra las que estos funcionan, y cómo se toma el medicamento, y los otros efectos secundarios, a fin de poder determinar el mejor tratamiento para usted. Diapositiva 40. Segunda generación de los ITQ del ABL en la LMC-FC posterior a la resistencia a imatinib Y además podrán decirle cuáles son las probabilidades de que ese medicamento funcione, con base en estudios de personas que tomaron imatinib y en las que este medicamento dejó de surtir efecto. Y ellos podrán decirle el número de personas que se cambiaron a nilotinib, dasatinib o bosutinib y cuántas de ellas tuvieron respuestas hematológicas, o sea, R-H-C en la diapositiva, o remisión citogenética completa, o sea R-C-g-C, y cuántas estuvieron vivas a los dos años. Estos son algunos ejemplos de lo que observamos en los estudios. Y básicamente lo que pueden observar de esto es que, en las personas que han tomado imatinib y en las que la enfermedad se volvió resistente al medicamento, en primer lugar, que hay una alta tasa de respuesta a estos otros medicamentos, y segundo, que no parece haber mucha diferencia entre los tres medicamentos. Diapositiva 41. Segunda generación de los ITQ del ABL en la LMC-FC posterior al fracaso de imatinib Entonces, una vez más, el médico va a tomar en cuenta el caso particular del paciente para determinar qué medicamento podrá tolerar mejor y lo hará con base en alguno de los perfiles de efectos secundarios de estos tres medicamentos que se han mostrado aquí. Diapositiva 42. Respuesta al bosutinib como tratamiento de tercera línea Para su referencia. Diapositiva 43. Estudio PACE de fase 2 con ponatinib: respuestas en cualquier momento Hay un medicamento específico que quiero mencionarles y es el ponatinib. El ponatinib es un medicamento que ha sido aprobado por la FDA porque es activo y funciona cuando nilotinib, dasatinib e imatinib han dejado de surtir efecto, pero específicamente es el único que funciona en las personas que tienen una mutación en el gen B-C-R - A-B-L llamada mutación T-315-I. Y si miran la línea amarilla en la cual se ve el total de respuestas... esto es en la fase crónica, en el lado izquierdo de la tabla... y si se 12

13 fijan en donde dice R-C-g-C, aproximadamente la mitad de los pacientes tuvieron una remisión citogenética completa con ponatinib, que también se conoce como Iclusig por su nombre de marca, luego de que esos otros medicamentos no funcionaron, y el 70% de las personas que tuvieron la mutación T-315-I en realidad tuvieron una respuesta al ponatinib. La FDA retiró temporalmente el medicamento del mercado, por unos dos a tres meses, porque está claro que este medicamento está asociado a probabilidades más altas de ataques cardíacos, derrames cerebrales y otras complicaciones cardiovasculares, como complicaciones del corazón, cerebro y vasos sanguíneos. Y por eso recomendamos a las personas que tomen aspirina, si es posible. Usamos la dosis más baja de ponatinib para tratar la enfermedad. Finalmente, solo debe usarse en personas que realmente lo necesitan y, en mi experiencia, son las personas con la mutación T-315-I. Diapositiva 44. Estudio PACE de fase 2 con ponatinib: incidencia de eventos vasculares oclusivos con el tiempo Para su referencia. Diapositiva 45. Estudio PACE de fase 2 con ponatinib: análisis multivariante de los EA de trombosis arterial Para su referencia. Diapositiva 46. Omacetaxina para la LMC-FC después del fracaso de 2 ITQ del ABL Para su referencia. Diapositiva 47. Actualización sobre el estudio STIM La última cosa importante de la que quiero hablarles se trata de una pregunta que surge todo el tiempo, la cual es: doctor, cuándo puedo dejar de tomar este medicamento? Y en este momento la respuesta que usted debe recordar es que no tenemos buenos datos que sugieran que debemos dejar de usar ninguno de los inhibidores de la tirosina quinasa del A-B-L. Pero hay algunos datos de un estudio llamado STIM, en el cual las personas participaron para ver si podían dejar de usar este tipo de medicamento. Y básicamente es una diapositiva con mucho texto que espero que puedan ver por Internet en algún momento. De 100 personas que se hicieron pruebas de reacción en cadena de la polimerasa que demostraron que estuvieron en remisión molecular completa durante al menos dos años, y esto fue después de haber estado tomando el medicamento por mucho tiempo, 61 personas tuvieron una recaída. Ahora bien, casi todas las personas, de hecho todas ellas, volvieron a tener una respuesta con el imatinib cuando tuvieron una recaída. La mayoría de las recaídas ocurrieron bastante rápido, durante los primeros siete meses. Pero hay algunas personas que se encuentran en mejor condición: los pacientes con una enfermedad de menor riesgo que han estado tomando imatinib por un período de tiempo más largo. Diapositiva 48. Estimaciones Kaplan-Meijer de la RMC después de la suspensión de imatinib en el ensayo STIM Bien, el jurado todavía está deliberando sobre la seguridad de hacer esto, suspender el imatinib. Yo les digo, nunca deje de tomar imatinib sin informarle a su médico. En la práctica, el mejor momento, o sea la mejor manera de suspender el imatinib o medicamentos similares, para ver si todavía es posible mantener una remisión sostenida, es participar en un ensayo clínico que tiene este objetivo. Y esos estudios están en curso. Así que si le interesa, lo remitiría a cualquiera de esos ensayos clínicos. Diapositiva 49. Manejo de la LMC-FC con los ITQ del ABL 13

14 Entonces, lo importante en el manejo es promover el diálogo con los pacientes sobre las barreras para el cumplimiento terapéutico. Desde el principio les dejo claro a mis pacientes que eso es importante, que quiero que me informen si tienen problemas para conseguir el medicamento, para tolerar el medicamento, para costearlo y cosas como esas. Es importante realizar seguimiento médico para observar el estado de la enfermedad. A los tres meses queremos ver que el paciente tenga una proporción de B-C-R - A-B-L menor del 10% y, a un año, una remisión citogenética completa. Para garantizar, o asegurar, la supervivencia a largo plazo no es absolutamente necesario lograr una respuesta molecular mayor. Pero es importante lograr una remisión citogenética completa en un plazo de un año o un año y medio. Y eso es lo único a lo que yo llamaría fracaso, si el paciente no... O sea, el fracaso primario sería no lograr una remisión citogenética completa entre el primer año y los 18 meses. Cuando ocurre un fracaso, o si una persona no logra una respuesta, estas mutaciones o cambios genéticos pueden ser informativos y pueden ayudarnos a decidir cuál es el mejor medicamento que se puede usar después de que el primer medicamento ha dejado de dar resultado. En estas consultas siempre reviso el cumplimiento terapéutico y los efectos secundarios de los medicamentos y repaso la lista de medicamentos para asegurarme de que no están tomando nada prohibido o de venta libre que pueda interactuar y hacer que la terapia para la leucemia mieloide crónica sea menos eficaz o más tóxica. De lo que realmente hablo con mis pacientes es sobre intentar evitar el cambio de un medicamento a otro. A ninguno de nosotros nos gusta padecer los efectos secundarios de nuestro medicamento, pero quiero recordarles a todos los que me escuchan hoy que esta sigue siendo una enfermedad muy grave. Una vez que ocurre la progresión de la enfermedad a la fase acelerada y crisis blástica, la supervivencia es baja. De modo que la meta principal de nuestro tratamiento es encontrar un medicamento que usted pueda tolerar, y eso puede significar que le administremos un medicamento y algunos otros para ayudarlo a tolerar esos efectos secundarios. Pues manejar eficazmente los efectos adversos y tener en cuenta todas sus opciones. Entonces, espero que esto, que se convirtió en una charla de una hora sobre la leucemia mieloide crónica, le haya resultado útil, y ahora con gusto voy a responder a sus preguntas. Pero una vez más, gracias por escucharme y gracias a la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma por invitarme a dar esta charla. Debí haberles avisado antes de aceptar que tiendo a la locuacidad y hablo demasiado, pero realmente disfruté pasar esta hora con ustedes. Diapositiva 50. Sesión de preguntas y respuestas Moderador: Muchas gracias, Dr. Erba, por una presentación tan clara e informativa. Ahora es el momento en nuestro programa de la sesión de preguntas y respuestas. Tomaremos la primera pregunta de las personas que nos escuchan por Internet. Donna pregunta si al estar tomando 600 miligramos de imatinib y haber estado en remisión por cinco años sería aceptable disminuir la dosis a 400 miligramos con supervisión médica? Dr. Harry Erba: Buena pregunta. Supongo que dependería de la razón por la que se eligió la dosis de 600 miligramos 14

15 por día y lo que entendemos por remisión, y además del tipo de efectos secundarios que le produce la dosis de 600 miligramos. O sea que, si tiene efectos secundarios que no se pueden manejar, como edema e hinchazón que no mejoran con el uso de Lasix ni evitando la sal en lo que come, o espasmos musculares que pueden ser terribles y mantienen despiertas a las personas por las noches, si tiene efectos secundarios con esa dosis, puede considerar disminuir la dosis, asumiendo que ha logrado al menos una remisión molecular mayor. Puede que esté en remisión molecular completa. Y será necesario realizar seguimiento médico riguroso con la dosis menor. Sin embargo, si no se eligió la dosis porque usted estaba en la fase crónica sino porque el médico pensó que estaba en la fase acelerada, yo trataría de seguir administrándole la dosis completa si fuera posible. O sea que no disminuiría la dosis a menos que... si está logrando una respuesta, no reduciría la dosis a menos que esté padeciendo efectos secundarios que no se pueden manejar adecuadamente y, en ese caso, creo que sería razonable disminuir la dosis con un seguimiento muy riguroso. Asumo que, cuando hablamos de seguimiento, hablamos de la sangre periférica, del uso de una prueba de sangre para analizar el transcrito de B-C-R - A-B-L. Moderador: Gracias, doctor. Tomaremos la siguiente pregunta de los que nos escuchan por teléfono. Nuestra primera pregunta por teléfono nos llega de Audrey. Ella pregunta: Este mes se cumplirán diez años desde mi diagnóstico, y he logrado una respuesta al Gleevec en una dosis de 300 miligramos. Hay personas que sobrepasan los diez años? Es decir, no puedo creerlo, ya son diez años. Dr. Harry Erba: Bien, 20 años atrás muchos de nosotros no podríamos creer que usted llegaría a los diez años. Estos medicamentos han cambiado por completo el pronóstico de las personas que viven con leucemia mieloide crónica. Eso en realidad nos lleva al siguiente punto, que es muy difícil para su médico o para mí decirle qué puede esperar en los próximos diez años y en los siguientes diez, ya que solo tenemos menos de 20 años de seguimiento médico desde la primera administración de Gleevec en una persona, que fue hacia fines de la década del De manera que no podemos decirle en este momento lo que va a pasar con estos medicamentos a los 30 o 40 años. Lo que podemos decir es que estamos impresionados de que la mayoría de los eventos en los que la enfermedad se convierte en crisis blástica, que repito es lo más preocupante y algo que queremos evitar, la mayoría de estos eventos ocurre relativamente pronto, y si la persona cumple con el tratamiento y sigue teniendo una respuesta, las probabilidades de que la enfermedad repentinamente cambie a la crisis blástica es increíblemente baja. De verdad, a estos casos los llamamos informes de casos. No vemos que esto pasa normalmente en los ensayos clínicos. Es muy poco común. Así que es difícil para mí decirle lo que va a pasar en los siguientes diez o quince años, pero podría decir que, según lo que hemos observado en cuanto al momento en que se presenta la mayoría de los eventos de fracaso y resistencia, que es poco probable que las cosas vayan a cambiar. Lo que no podemos responder es si puede dejar de usar estos medicamentos. Como dije antes, las personas que han logrado, o han sido capaces de permanecer en remisión sin imatinib en ese estudio, son personas que han usado el imatinib por mucho tiempo, más de cinco años, y han estado en remisión molecular completa según los resultados de pruebas muy buenas de reacción en cadena de la polimerasa. Tenían más posibilidades de permanecer en remisión. La pregunta cuya respuesta no 15

16 conocemos es si esto es algo arriesgado. A pesar de que no lo detectamos con la reacción en cadena de la polimerasa, puede ser arriesgado dejar de usar el medicamento porque, qué pasaría si la enfermedad todavía se encuentra allí a un nivel bajo y ahora usted ya no puede mantener una respuesta con Gleevec?, o algo similar a eso. Es posible que la enfermedad pueda convertirse de repente en crisis blástica. Por eso me pone nervioso pedirles a los pacientes que dejen de tomar el medicamento, o de aceptar que lo dejen de tomar, debido a la incertidumbre de hacerlo. Pero debería tener esperanza en el futuro? Sí, por supuesto. Usted debería vivir su vida ahora como si fuera que tiene presión arterial alta pero está bien controlada, y vivirla prestando atención a todos sus otros problemas de salud, para mantenerlos bajo control. Especialmente cualquier factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares, como ataques cardíacos y derrames cerebrales. El manejo de esos problemas podría ser en realidad muy importante en las personas que toman medicamentos como Gleevec y otros. Moderador: Muchas gracias por esa pregunta. La siguiente pregunta viene por Internet. Micky pregunta: A mi esposa le diagnosticaron leucemia mieloide crónica el 7 de enero de este año, y aún no hemos recibido el Gleevec que le recetaron. Ha aumentado drásticamente el riesgo de que la leucemia mieloide crónica se convierta en leucemia mieloide aguda o crisis blástica? Dr. Harry Erba: Durante este mes de espera? No, no ha aumentado drásticamente. De hecho, según los datos sobre el tiempo entre el diagnóstico y el inicio del uso de los inhibidores de la tirosina quinasa del A-B-L, el tiempo promedio es de dos a cuatro semanas. De manera que usted no está realmente fuera del tiempo promedio que toma iniciar el tratamiento. En parte por el tiempo que toma el diagnóstico, en parte, por la necesidad de obtener la autorización previa de la compañía de seguro médico que, francamente, nos vuelve locos. Eso definitivamente hace que todo el proceso sea más lento. A veces su médico tiene que intervenir. Por ejemplo, todas las compañías farmacéuticas tienen programas para que los pacientes puedan empezar a tomar el medicamento con una provisión gratis de un mes. Así que, esta es una opción a través de su médico para empezar el medicamento. Pero el riesgo de que se produzca la progresión de la enfermedad durante un mes es muy bajo. Para ponerlo en perspectiva, según los datos de hace mucho tiempo, cuando no contábamos con estos medicamentos, los inhibidores de la tirosina quinasa del A-B-L, y usábamos Hydrea, durante el primer año de uso de medicamentos como Hydrea para controlar la enfermedad, hubo una probabilidad de progresión del 25%. Así que, si usted observa solamente el primer mes, sí, es posible que progrese, pero la probabilidad es muy baja. Pero, siendo la atención médica actual como es, yo llamaría al consultorio de mi médico y a la compañía de seguro médico para averiguar a qué se debe la demora. Pero no estaría demasiado preocupado por que la enfermedad progrese de repente a la crisis blástica. A menudo les doy a mis pacientes unas semanas de hidroxiurea para que los conteos disminuyan antes de empezar a administrarles Gleevec o medicamentos como ese. Moderador: Claro, y Micky, usted puede comunicarse con los integrantes de nuestro Centro de Recursos 16

17 Informativos para obtener asistencia y nosotros también podríamos abogar en su nombre. Puede llamarlos al o Puede enviarles un correo electrónico a infocenter, esto es, i-n-f-o-c-e-n-t-e-r, entonces el símbolo de arroba, entonces las letras L-L-S, seguidas por un punto, y finalmente las letras o-r-g. Ellos están disponibles para hablar con usted de 9 a.m a 9 p.m., hora del Este. Repito, nosotros podemos abogar por usted y su esposa en esta situación. Gracias. La siguiente pregunta es de David. David dice: Mi hijo tiene 17 años y le diagnosticaron en septiembre. Está tomando 100 miligramos de dasatinib un día y 80 miligramos el otro. Están alternando debido a la calidad de vida con 100 miligramos, porque realmente lo ha afectado. Hay alguna posibilidad, después de tomar este medicamento por algún tiempo, de que se disminuya la dosis en algún momento? Dr. Harry Erba: Supongo que dependería de cómo afecta su calidad de vida y cuáles son los síntomas específicamente. Si tiene síntomas tan problemáticos debido a la enfermedad y no se pueden manejar, en esa situación yo preferiría, especialmente debido a que es una persona joven, cambiarlo a un medicamento diferente si no puede tolerar la dosis completa de dasatinib. Dicho esto, algo que me ha impresionado es que algunos de los efectos secundarios que se presentan son peores cuando la persona empieza a tomar este tipo de medicamentos, pero mejoran con el tiempo, incluso sin cambiar la dosis. Por ejemplo, la fatiga y el dolor en los huesos puede ser peor al inicio y mejorar a medida que se logra controlar la enfermedad. Así que yo esperaría algún tiempo antes de hacer cambios. Moderador: Y nuestra última pregunta viene de Joan, aunque muchas personas han preguntado la misma cosa. Dado que muy pronto van a haber opciones genéricas del imatinib, existen resultados de estudios o estudios sobre eficacia que comparan el medicamento genérico con el medicamento de marca correspondiente al imatinib? Dr. Harry Erba: Ninguno. No se han realizado estudios de este tipo. Y existen compañías que van a estar haciendo estudios de medicamentos biosimilares, pero estos no son iguales a los genéricos. Un medicamento genérico es exactamente el mismo medicamento, simplemente fabricado por una compañía diferente, por lo general, o a veces la misma compañía pero con una marca diferente. Los medicamentos biosimilares son similares en cuanto a estructura y puede que funcionen de la misma manera. Una compañía, un patrocinador, tiene que demostrar que es tan eficaz como el medicamento de marca y que no es más tóxico. Pero no se ha realizado ningún estudio para probar medicamentos genéricos hasta ahora. Por eso es motivo de cierta preocupación cómo vamos a averiguar si los medicamentos genéricos son igualmente eficaces. También puede afectar la selección de la terapia inicial. Las compañías de seguros se negarán a pagar por medicamentos de segunda generación si su médico considera que es la mejor opción en su caso, porque existe una forma más barata de imatinib? En ese momento será la forma genérica. Y aún no se han contestado todas estas preguntas. Puedo decirle que, siempre que atiendo a una persona en mi consultorio, pienso en lo que le diría a mi madre o a mi hermano si ellos tuvieran esta enfermedad, y pienso que sería seguir administrando el medicamento que en mi opinión tiene las mejores probabilidades de prevenir la progresión a la fase acelerada y crisis blástica y que ellos puedan tolerar. Y eso afecta mi elección más que el precio de 17

18 estos medicamentos. Pero es posible que estas decisiones ya no estén en nuestras manos sino en las de terceros, y va a ser interesante ver lo que pasa con el tiempo. No estoy muy seguro, ninguno de nosotros está seguro de la respuesta. Así que no puedo darle más información al respecto. La última cosa que voy a decir es que ha habido informes, estos son solo informes anecdóticos de personas que han conseguido medicamentos que no son de marca, tal vez en otros países, y sufrieron una pérdida de la respuesta en ese momento. Pero eso se debió a que el medicamento era genérico, no era de marca, o era algo relacionado con la enfermedad? Y es realmente difícil aclararlo. Así que, lamentablemente, no tengo una respuesta a esa importante pregunta. Moderador: Claro, gracias. Gracias por explicar la diferencia entre medicamentos genéricos y biosimilares. Me consta que ese tema surge mucho en nuestro Centro de Recursos Informativos. Dr. Harry Erba: Voy a dar mi opinión ya que tenemos una audiencia internacional. Tenemos tanto que hacer en cuanto al tratamiento del cáncer en el mundo. Y poco tiempo para hacerlo. Obviamente, las personas son diagnosticadas con estas enfermedades a diario y debemos avanzar. Y como investigador clínico, y ese es mi papel, cuando me piden que use los recursos limitados de mi centro de cáncer para un tipo de estudio u otro, me interesa más asignar los recursos a estudios que podrían en realidad mejorar lo que ya tenemos en vez de obtener la aprobación de otro medicamento que básicamente es lo mismo para la misma enfermedad. Pero es importante que las personas con cáncer sigan participando en ensayos clínicos bien diseñados para evaluar terapias novedosas que podrían lograr el avance del tratamiento de la leucemia mieloide crónica, y de otros tipos de cáncer de la sangre en general. Diapositiva 51. Recursos de LLS Moderadora: Definitivamente, Dr. Erba. Y definitivamente estamos de acuerdo con usted, y en la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma, a través de nuestros esfuerzos para la defensa de los derechos del paciente abogamos por ustedes los pacientes, así como por todos los médicos, para asegurar que nuestros pacientes reciban la atención médica de mejor calidad y tengan el acceso necesario para recibir esta atención. Pues muchas gracias por hablar a nuestros pacientes y cuidadores el día de hoy. Y esperamos que esta información los ayude, a ustedes y a sus familias. Dr. Erba, muchas gracias nuevamente por prestarnos su tiempo el día de hoy. En nombre de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma, gracias a todos por participar con nosotros en este programa. Les deseamos lo mejor. Adiós. [FIN] 18