RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Nombre del producto: Forma farmacéutica: Fortaleza: Presentación: NovoSeven (1,2 mg; 2,4 mg; 4,8 mg) Polvo para solución para inyección. 1,2 mg (60 KUI); 2,4 mg (120 KUI); 4,8 mg (240 KUI) para ser reconstituido con 2,0 ml; 4,0 ml; 8,0 ml de agua para inyección, respectivamente. Estuche con un bulbo de polvo para solución para inyección con 1,2 mg (60 KUI) de eptacog alfa activado (rfviia), un bulbo con 2,2 ml de agua para inyección, una jeringa desechable estéril para reconstitución, una aguja de transferencia estéril, un equipo de infusión estéril y dos torundas de algodón con alcohol. Estuche con un bulbo de polvo para solución para inyección con 2,4 mg (120 KUI) de eptacog alfa activado (rfviia), un bulbo con 4,3 ml de agua para inyección, una jeringa desechable estéril para reconstitución, una aguja de transferencia estéril, un equipo de infusión estéril y dos torundas de algodón con alcohol. Estuche con un bulbo de polvo para solución para inyección con 4,8 mg (240 KUI) de eptacog alfa activado (rfviia), un bulbo con 8,5 ml de agua para inyección, una jeringa desechable estéril para reconstitución, una aguja de transferencia estéril, un equipo de infusión estéril y dos torundas de algodón con alcohol. Titular del Registro Sanitario, país: Fabricante, país: Número de Registro Sanitario: Novo Nordisk. Novo Nordisk. B B02; B B02; B B02 Fecha de Inscripción: 1 de Junio de 2005 Composición: Cada bulbo de polvo con 1,2 mg; 2,4 mg ó 4,8 mg contiene: Eptacog alfa activado (rfviia) 1,2 mg 2,4 mg 4,8 mg

2 Cloruro de sodio Cloruro de calcio dihidratado Glicilglicina Polisorbato 80 Manitol Nitrógeno Cada bulbo de disolvente con 2,2 ml; 4,3 ml ó 8,5 ml contiene: Agua para inyección 2,2 ml 4,3 ml 8,5 ml Plazo de validez: El plazo de validez del producto sin reconstituir es de 36 meses y después de reconstituido es de 24 horas. Condiciones de almacenamiento: Almacénese de 2 a 8 C. No congelar. Protéjase de la luz. Después de la reconstitución, se demostró la estabilidad química y física durante 24 horas a 25 ºC. Desde un punto de vista microbiológico, se debe usar el producto de forma inmediata. Si no se usa de forma inmediata, el tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario, y por lo general no deberá ser mayor que 24 horas de 2 a 8 ºC, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Indicaciones terapéuticas: NovoSeven está indicado en el tratamiento de episodios hemorrágicos y en la prevención de hemorragias en pacientes sometidos a cirugía o procedimientos invasivos de los siguientes grupos: - Pacientes con hemofilia congénita con inhibidores de los factores de coagulación VIII o IX > 5 BU. - Pacientes con hemofilia congénita de los que se espera tengan una alta respuesta anamnésica a la administración del factor VIII o del factor IX. - Pacientes con hemofilia adquirida. - Pacientes con deficiencia congénita de FVII. - Pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos contra GP IIb - IIIa o HLA, y con resistencia pasada o actual a transfusiones de trombocitos. Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al principio activo, los excipientes o a proteína de ratón, hámster o bovina.

3 Precauciones: En condiciones patológicas en las cuales el factor tisular pudiera ser expresado de manera más extensiva que la considerada normal, pudiera existir un riesgo potencial de desarrollo de eventos trombóticos o inducción de coagulación intravascular diseminada (CID) en asociación con el tratamiento con NovoSeven. Tales situaciones pueden incluir pacientes con enfermedad ateroesclerótica avanzada, lesión por aplastamiento, septicemia o CID. Debido al riesgo de complicaciones tromboembólicas, se debe tener precaución cuando se administre NovoSeven a pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca coronaria, a pacientes con enfermedad hepática, a pacientes después de una cirugía mayor, a neonatos o a pacientes en riesgo de fenómenos tromboembólicos o coagulación intravascular diseminada. En cada una de estas situaciones, se deberá ponderar el potencial beneficio del tratamiento con NovoSeven contra el riesgo de estas complicaciones. Advertencias especiales y precauciones de uso: Se deberá iniciar el tratamiento bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de la hemofilia o trastornos hemorrágicos. Dado que el factor de coagulación recombinante NovoSeven pudiera contener cantidades residuales de IgG de ratón, IgG bovina y otras proteínas de cultivo residuales (proteínas séricas de hámster y bovinas), existe la remota posibilidad de que los pacientes tratados con el producto pudieran desarrollar hipersensibilidad a estas proteínas. Si se presentan reacciones alérgicas o de tipo anafiláctico, se debe suspender la administración de forma inmediata. En caso de choque, se deberá implementar el tratamiento médico estándar para choque. Se deberá informar a los pacientes sobre los signos tempranos de la reacciones de hipersensibilidad. Si se presentan dichos síntomas, se deberá aconsejar al paciente para que suspenda el uso del producto de forma inmediata y se ponga en contacto con su médico. En caso de hemorragias graves, se deberá administrar el producto en hospitales preferentemente especializados en el tratamiento de pacientes con hemofilia con inhibidores de los factores VIII o IX de coagulación, o si no es posible, en cercana colaboración con un médico especializado en el tratamiento de la hemofilia. Si no se puede controlar la hemorragia, es obligatoria la atención hospitalaria. Los pacientes/cuidadores deberán informar al médico/hospital que supervise lo más oportunamente posible todos los usos de NovoSeven. El tiempo de protrombina y la actividad coagulante del factor VII deben monitorearse en los pacientes con deficiencia de factor VII, antes y después de la administración de NovoSeven. En caso de que la actividad del factor VIIa no alcance la concentración esperada o no se controle el sangrado después del tratamiento con las dosis recomendadas, se podrá sospechar la formación de anticuerpos y se deberá realizar el análisis para los anticuerpos. Se desconoce el riesgo de trombosis en pacientes con deficiencia del factor VII tratados con NovoSeven.

4 No se tiene experiencia clínica en pacientes de edad avanzada en relación con la administración de una única dosis de 270 µg por kg de peso corporal. La duración del tratamiento en el domicilio no debe superar las 24 horas. Precauciones especiales para su almacenamiento - Almacenar NovoSeven en un refrigerado (2 C - 8 C) - Almacenar en el empaque original para proteger de la luz - No congelar para evitar daños en el vial del disolvente. Efectos indeseables: Con base en la experiencia post-comercialización, las reacciones adversas son raras (< 1 por dosis estándares). Cuando se analizaron por clases de órganos y sistemas, las frecuencias de reacciones adversas reportadas durante el periodo postcomercialización, incluyendo tanto reacciones serias como no serias, son las que se indican en la tabla siguiente: Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Raros (> 1/10,000) - Trastornos de la coagulación con aumento del dímero D y coagulopatía de consumo. - Riesgo de Coagulación intravascular diseminada Trastornos cardíacos Infarto de miocardio Trastornos gastrointestinales Se han reportado pocos casos de náusea. Trastornos generales y condiciones en el sitio de la administración Raros ( 1/10,000, < 1/1,000) Se ha reportado falta de eficacia (respuesta terapéutica disminuida). Fiebre Dolor en el sitio de la inyección. Investigaciones Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa y protrombina.

5 Trastornos del sistema nervioso Trastornos cerebrovasculares, incluyendo infarto cerebral e isquemia cerebral Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo Sarpullido. Trastornos vasculares Eventos trombóticos venosos. Hemorragias. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las reacciones adversas graves reportadas durante el periodo post-comercialización incluyen: Eventos trombóticos arteriales como infartos de miocardio o isquemia, trastornos cerebrovasculares e infarto intestinal. En la gran mayoría de los casos los pacientes estaban predispuestos a trastornos trombóticos arteriales debidos a una enfermedad subyacente, edad, enfermedad aterosclerótica o condiciones médicas actuales, de acuerdo con lo descrito en "Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso". Eventos trombóticos venosos como tromboflebitis, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar relacionado. En la gran mayoría de los casos los pacientes tenían predisposición a sufrir eventos trombóticos venosos debidos a factores de riesgo actuales. Los pacientes con riesgo elevado de trastornos trombóticos venosos debidos a condiciones concurrentes, historia previa de eventos trombóticos, inmovilización post-cirugía o cateterización venosa, deben ser monitoreados cuidadosamente. Se han reportado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas durante la post-comercialización. Los pacientes con historia de reacciones alérgicas deben ser monitoreados cuidadosamente. No ha habido reportes de anticuerpos contra el factor VII en pacientes con hemofilia A ó B. En casos aislados se han reportado pacientes con deficiencia de factor VII que desarrollaron anticuerpos contra el factor VII después del tratamiento con NovoSeven. Estos pacientes han sido tratados previamente con plasma humano y/o factor VII de origen plasmático. En dos pacientes los anticuerpos mostraron efecto inhibitorio in vitro. Los pacientes con deficiencia de factor VII tratados con NovoSeven se deben ser monitoreados en cuanto a la presencia de anticuerpos contra el factor VII.

6 Un caso de edema angioneurótico ha sido espontáneamente reportado en un paciente con trombastenia de Glanzmann, después de la administración de NovoSeven. Posología y modo de administración: Hemofilia A o B con inhibidores o pacientes que se espera que tengan una elevada respuesta anamnésica Dosis: NovoSeven deberá administrarse lo más pronto posible después del inicio de un episodio hemorrágico. La dosis inicial recomendada, administrada por inyección en bolo intravenoso, es 90 µg por kg de peso corporal. Después de la dosis inicial de NovoSeven se podrán repetir inyecciones adicionales. La duración del tratamiento y el intervalo entre inyecciones variarán con la gravedad de la hemorragia, los procedimientos invasivos o cirugía que se realizó. Intervalo de dosificación Inicialmente cada 2-3 horas hasta conseguir la hemostasia. Si se precisa continuar el tratamiento, una vez lograda la hemostasia eficaz, el intervalo entre las dosis se puede aumentar sucesivamente a cada 4, 6, 8 ó 12 horas durante el periodo de tiempo que se considere que está indicado el tratamiento. Episodios hemorrágicos leves a moderados (incluyendo el tratamiento en el domicilio) La intervención temprana ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de hemorragias leves a moderadas. Se recomiendan dos regímenes de dosificación: 1) Una a tres inyecciones de 90 µg por kg de peso, administradas a intervalos de tres horas. Si se requiere continuar el tratamiento, se puede administrar una dosis adicional de 90 µg por kg de peso. 2) Una única inyección de 270 µg por kg de peso. La duración del tratamiento en el domicilio no debe superar las 24 horas. Episodios Hemorrágicos graves Se recomienda una dosis inicial de 90 µg por kg de peso corporal que se puede administrar en el camino hacia el hospital donde el paciente es tratado habitualmente. La dosificación subsiguiente variará según el tipo y gravedad de la hemorragia. La frecuencia de la dosis debe ser inicialmente cada 2 horas hasta que se observe mejoría clínica. Si está indicado continuar la terapia, el intervalo entre las dosis se puede aumentar a 3 horas durante 1-2 días. A continuación, el intervalo entre las dosis se puede aumentar sucesivamente a cada 4, 6, 8 ó 12 horas durante el periodo que se considere que está indicado el tratamiento. Una hemorragia importante puede ser tratada durante 2-3 semanas, pero el tratamiento se puede alargar más si está clínicamente justificado.

7 Procedimiento invasivo / cirugía Se debe administrar una dosis inicial de 90 µg por kg de peso corporal inmediatamente antes de la intervención. La dosis debe repetirse después de 2 horas y luego a intervalos de 2-3 horas durante las primeras horas, dependiendo de la intervención practicada y del estado clínico del paciente. En una cirugía mayor se debe mantener la administración de la dosis a intervalos de 2-4 horas, durante 6-7 días. A continuación, el intervalo de dosificación se puede aumentar a 6-8 horas durante otras 2 semanas de tratamiento. Los pacientes sometidos a cirugía mayor pueden ser tratados durante 2-3 semanas, hasta que se haya producido cicatrización. Hemofilia Adquirida Dosis e intervalo de dosificación (incluyendo el tratamiento en el domicilio) NovoSeven se debe administrar tan pronto como sea posible después del inicio de un episodio hemorrágico. La dosis inicial recomendada es de 90 µg por kg de peso corporal, administrada mediante inyección en bolo intravenoso. Después de la dosis inicial de NovoSeven, se pueden administrar inyecciones adicionales, si se necesitan. La duración del tratamiento y el intervalo entre inyecciones variará según la gravedad de la hemorragia, de los procedimientos invasivos o la cirugía a realizar. El intervalo de dosificación inicial debe ser de 2 3 horas. Una vez que se ha logrado la hemostasia, el intervalo de dosificación se puede aumentar sucesivamente a cada 4, 6, 8 ó 12 horas durante tanto tiempo como se considere necesario. Deficiencia de Factor VII Dosis, rango de dosificación e intervalo de dosificación El rango de dosificación recomendado para el tratamiento de episodios hemorrágicos y para la prevención de hemorragias en pacientes sometidos a cirugía o procedimientos invasivos es de µg por kg de peso corporal cada 4-6 horas hasta lograr la hemostasia. La dosis y frecuencia de las inyecciones deberá adaptarse a cada individuo. Trombastenia de Glanzmann Dosis, rango de dosificación e intervalo de dosificación La dosis recomendada para el tratamiento de episodios hemorrágicos y para la prevención de hemorragia en pacientes que sufren cirugía o procedimientos invasivos es de 90 µg (rango µg) por kg de peso corporal, administrada a intervalos de 2 horas ( horas). Deben administrarse por lo menos 3 dosis para asegurar una hemostasia eficaz. La ruta de administración recomendada es en bolo intravenoso, en vista de que puede ocurrir una falta de eficacia relacionada con la infusión continua. Para aquellos pacientes sin resistencia, las plaquetas son la primera línea de tratamiento para la trombastenia de Glanzmann.

8 Administración Reconstituir el preparado como se describe en 6.6 y administrar como una inyección en bolo intravenoso durante 2-5 minutos. NovoSeven no debe mezclarse con soluciones para infusión, ni administrarse en goteo. Monitoreo del tratamiento Pruebas de Laboratorio No se requiere el monitoreo del tratamiento con NovoSeven. Los requerimientos de dosificación deben basarse en la gravedad de la hemorragia y la respuesta clínica a la administración de NovoSeven. Después de la administración de NovoSeven, se ha observado un acortamiento del tiempo de protrombina (TP) y del tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa), aunque no se ha demostrado ninguna correlación entre el PT y el TPTa y la eficacia clínica de NovoSeven. Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción: Se desconoce el riesgo de una posible interacción entre NovoSeven y concentrados de factores de la coagulación. Se debe evitar el uso simultáneo de concentrados de complejos de protrombina, activados o no. Se ha reportado que los antifibrinolíticos reducen la pérdida de sangre asociada a intervenciones quirúrgicas en pacientes hemofílicos, especialmente en cirugía ortopédica y cirugía en regiones ricas en actividad fibrinolítica, como la cavidad bucal. Sin embargo, la experiencia de la administración concomitante de antifibrinolíticos y terapia con NovoSeven es limitada. Uso en embarazo y lactancia: A partir de estudios de reproducción animal se concluyó que la administración intravenosa de NovoSeven no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo del feto, la fertilidad o la función reproductora. No se sabe si NovoSeven puede causar daño al feto cuando se administra a mujeres embarazadas, o si puede afectar a la capacidad de reproducción. NovoSeven sólo se debe administrar a mujeres embarazadas si es claramente necesario. Uso durante la lactancia: No se sabe si NovoSeven se excreta en la leche materna. Se debe tener cuidado cuando se administra NovoSeven a una madre en periodo de lactancia Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias: No se han llevado a cabo estudios del efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. Sobredosis: Se ha reportado un caso trombótico en un paciente masculino de edad avanzada (>80 años) con deficiencia de factor VII, tratado con veces la dosis recomendada.

9 No se han reportado otras complicaciones trombóticas debidas a sobredosificación, incluso después del tratamiento de un niño de 6 años de edad con hemofilia A con inhibidores, con 8-10 veces la dosis recomendada. Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Factores de la coagulación de la sangre, código ATC: B02B D08. NovoSeven contiene el factor de coagulación VII activado recombinante. El mecanismo de acción incluye la unión del factor VIIa al factor tisular expuesto. Este complejo activa el factor IX para formar el factor IXa, y activa el factor X para formar el factor Xa, resultando en la conversión inicial de pequeñas cantidades de protrombina en trombina. La trombina produce la activación de las plaquetas y los factores V y VIII en el lugar de la lesión y la formación de un trombo hemostático al convertir el tapón de fibrinógeno en fibrina. Las dosis farmacológicas de NovoSeven activan el factor X directamente en la superficie de las plaquetas activadas, localizadas en el lugar de la lesión, independientemente del factor tisular. Esto produce la conversión de protrombina en grandes cantidades de trombina independientemente del factor tisular. En consecuencia, el efecto farmacodinámico del factor VIIa da lugar a un aumento en la formación local de factor Xa, trombina y fibrina. No puede excluirse totalmente el riesgo teórico de desarrollo de activación sistémica del sistema de la coagulación en pacientes que padezcan enfermedades subyacentes que les predisponen a CID. Propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, eliminación): Hemofilia A y B con inhibidores Se investigaron las propiedades farmacocinéticas de NovoSeven en 25 episodios de estudios sin hemorragia y en 5 con hemorragia, utilizando un ensayo de coagulación del factor VII. Se analizaron las actividades de coagulación del factor VII, medidas en plasma extraído antes y durante un periodo de 24 horas después de la administración de NovoSeven. La farmacocinética de dosis únicas de NovoSeven, 17,5, 35 y 70 µg por kg de peso corporal, exhibió un comportamiento lineal. En los episodios sin hemorragia, el volumen de distribución mediano aparente en el estado estacionario y en la eliminación fue de 106 y 122 ml/kg, respectivamente, y en episodios con hemorragia fue de 103 y 121 ml/kg, respectivamente. La depuración mediana fue de 31.0 ml/h x kg y 32.6 ml/h x kg, respectivamente, en los dos grupos. La eliminación del medicamento fue descrita por el tiempo promedio de permanencia y la vida media. Estas cifras fueron de 3.44 h y 2.89 h (valores medianos), respectivamente, en episodios sin hemorragias, y 2.97 h y 2.30 h (valores medianos), respectivamente, en episodios con hemorragia. La recuperación mediana in vivo en plasma fue de 45.6% en pacientes con episodios no hemorrágicos y 43.5% en pacientes con episodios hemorrágicos.

10 Deficiencia del Factor VII La farmacocinética de dosis únicas de NovoSeven, 15 y 30 µg por kg de peso corporal, no mostró diferencias significativas entre las dos dosis utilizadas en lo que respecta a los parámetros independientes de la dosis: depuración corporal total ( ml/h x kg), volumen de distribución en el estado estacionario ( ml/kg), tiempo promedio de permanencia ( h) y vida media ( h). La recuperación promedio in vivo en plasma fue de aproximadamente 20%. Trombastenia de Glanzmann No se ha investigado la farmacocinética de NovoSeven en pacientes con trombastenia de Glanzmann, pero se espera que sea similar a la farmacocinética de los pacientes con hemofilia A y B. Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto: Siempre use una técnica aséptica. Reconstitución Utilice siempre una técnica aséptica. Lleve los viales del polvo NovoSeven y del agua a temperatura ambiente (no por arriba de 37ºC). Usted puede hacer esto manteniendo los viales en sus manos. Remueva las tapas de plástico de los dos viales. No utilice los viales si las tapas están sueltas o no están presentes. Limpie los tapones de goma de los viales con las toallitas impregnada en alcohol y déjelos secar antes de usarlos. A Saque la jeringa de su empaque. Abra el empaque del adaptador del vial. Mantenga el adaptador del vial en el empaque mientras lo enrosca firmemente en la jeringa. Tenga cuidado de no tocar la punta del adaptador del vial.

11 B Tire del émbolo para aspirar un volumen de aire equivalente a la cantidad de agua del vial de agua (un ml es igual a 1 cc en la jeringa). Tenga cuidado de no tocar la espiga del adaptador del vial. C Ajuste el adaptador del vial sobre el vial de disolvente hasta que oiga un clic. Inyecte el aire en el vial, presionando el émbolo hasta que sienta una clara resistencia. D Mantenga la jeringa con el vial de disolvente invertido y tire del émbolo para extraer el agua hacia la jeringa.

12 E Retire el vial del agua vacío inclinando la jeringa con el adaptador del vial. F Ajuste el adaptador del vial, todavía unido a la jeringa, en el vial de polvo hasta que note un clic. Mantenga la jeringa ligeramente inclinada con el vial hacia abajo. Presione el émbolo lentamente para inyectar el agua en el vial de polvo. Asegúrese de que el agua no caiga directamente sobre el polvo de NovoSeven ya que esto puede producir espuma. G Gire suavemente el vial hasta que se disuelva todo el polvo. No agite el vial, ya que esto puede producir espuma. Una vez reconstituida la solución de NovoSeven es incolora y debe ser inspeccionada visualmente antes de su administración por si hubiera materia particulada y signos de decoloración. La jeringa desechable que se adjunta es compatible con el producto reconstituido, pero NovoSeven no debe almacenarse reconstituido en jeringas de plástico. Se recomienda administrar NovoSeven inmediatamente después de la reconstitución.

13 Administración H Asegúrese de que el émbolo esté presionado a fondo antes de girar la jeringa al revés (puede haber sido expulsado por la presión en la jeringa). Sujete la jeringa con el vial invertido y tire del émbolo para aspirar toda la solución en la jeringa. I Desenrosque el adaptador del vial con el vial vacío. Ahora NovoSeven está listo para inyectar. Siga su procedimiento usual de inyección, usando el equipo de perfusión que se adjunta. Inyecte NovoSeven en una vena durante un periodo de 2-5 minutos. J La jeringa, el adaptador para el vial, los viales, el equipo de perfusión, y todo el producto sobrante o material de desecho deben ser desechados de acuerdo con los requerimientos locales. Fecha de aprobación/revisión del texto: 6 de Agosto del 2010