ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

2 RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO 1. Nombre de la especialidad NovoSeven 2. Composición cualitativa Factor de coagulación VIIa recombinante. El factor VII Humano se clonó y expresó en células de riñón de crías de hámster (células BHK). Las células BHK secretan el factor VII recombinante, el cual se activa durante el procedimiento de purificación. NovoSeven, factor de coagulación VIIa recombinante, es estructuralmente muy similar al factor VII activado derivado del plasma (Humano). DCI (INN) propuesta: eptacog alfa (activado) Disolvente: Agua para inyectables, Ph. Eur. Composición cuantitativa Factor de coagulación VIIa recombinante (rfviia), 60 KUI/vial (corresponde a 1,2 mg/vial). Agua para inyectables Ph.Eur., 2,2 ml. Se advierte que las unidades antes citadas son unidades internacionales, medidas con referencia al primer standard internacional de FVIIa 89/688. Por lo tanto, estas unidades no deben confundirse con unidades de otros factores de coagulación incluyendo FVII. 1 KUI es igual a 1000 UI (Unidades Internacionales). Tras la reconstitución con un volumen adecuado de disolvente, cada vial contiene 30 KUI/ml (0.6 mg/ml). 3. Forma Farmacéutica El factor de coagulación VIIa recombinante se presenta como polvo para inyección. Una vez reconstituido con el disolvente que lo acompaña (Agua para inyectables, Ph.Eur., 2,2 ml), NovoSeven se administra intravenosamente como una inyección en bolo. 4. Datos Clínicos 4.1 Indicaciones terapéuticas Episodios de hemorragias graves e intervenciones quirúrgicas en pacientes con inhibidores a los factores de coagulación (FVIII o FIX).

3 4.2 Posología y método de administración Dosis Rango de dosificación: Hemorragias graves e intervenciones quirúrgicas De 3-6 KUI ( µg) por kg de peso corporal por dosis, administradas como inyección en bolo intravenoso. El tiempo de administración es 2-5 min. Intervalos de dosificación: Inicialmente 2-3 horas, después hasta 4-12 horas. Hemorragias graves La dosis varía de acuerdo con el tipo y gravedad de las hemorragias. Como guía, se recomienda una dosis inicial de 4,5 KUI (90 µg) por kg de peso corporal. La frecuencia de la dosis debe ser, inicialmente, cada dos horas hasta que se observe mejoría clínica. Si está indicado el continuar con la terapia, el intervalo entre las dosis se puede aumentar a 3 horas durante 1-2 días. A continuación, el intervalo entre las dosis se puede aumentar, sucesivamente, a cada 4, 6, 8 ó 12 horas durante el período que se considere que está indicado el tratamiento. Una hemorragia importante puede ser tratada durante 2-3 semanas pero se puede alargar más el tratamiento si está clínicamente justificado. Cirugía Se debe administrar una dosis inicial de 4,5 KUI (90 µg) por kg de peso corporal inmediatamente antes de la intervención. La dosis debe repetirse después de 2 horas y a continuación a intervalos de 2-3 horas durante las primeras horas, dependiendo de la intervención practicada y del estado clínico del paciente. En cirugía mayor, se debe mantener la dosis a intervalos de 2-4 horas, durante 6-7 días. A continuación, se puede aumentar el intervalo de dosificación a 6-8 horas durante otras 2 semanas de tratamiento. Los pacientes sometidos a cirugía mayor pueden ser tratados durante 2-3 semanas, hasta que se haya producido cicatrización. Se ha notificado que los antifibrinolíticos reducen la pérdida de sangre asociada a intervenciones quirúrgicas en pacientes hemofílicos, especialmente en regiones ricas en actividad fibrinolítica, tales como la cavidad bucal. La experiencia preliminar indica que el uso concomitante de terapia antifibrinolítica en cirugía mayor o menor, es clínicamente seguro. En pacientes con inhibidores al Factor IX o anticuerpos adquiridos al Factor VIII, solamente existe experiencia del uso de NovoSeven en cirugía menor.

4 Otras hemorragias En un estudio que investigaba hemorragias articulares y musculares utilizando dosis de 35 y 70 µg/kg de peso corporal (1,75 y 3,5 KUI/kg de peso corporal), no hubo ninguna diferencia clara entre las dos dosis en cuanto a seguridad y eficacia Administración Disolver el preparado según se indica en el punto 6.6 y administrar como una inyección en bolo intravenoso. No se debe mezclar NovoSeven administrarlo en un goteo. con soluciones para infusión ni 4.3 Contraindicaciones La hipersensibilidad conocida a proteínas de ratón, hámster o bovinas, puede ser una contraindicación para el uso de NovoSeven. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo En condiciones patológicas en las que se puede esperar que haya factor tisular en la sangre circulante, existe la posibilidad de un efecto trombogénico o inducción de una coagulación intravascular diseminada (CID) asociado al tratamiento con NovoSeven. Estas situaciones pueden incluir pacientes con enfermedad ateroesclerótica avanzada, traumatismo por aplastamiento, septicemia o CID. Como NovoSeven, factor de coagulación VIIa recombinante, contiene cantidades traza de IgG de ratón (máximo 1,2 ng/mg rfviia), IgG bovina (máximo 45 ng/mg rfviia) y proteínas de hámster y otras proteínas bovinas (máximo de 23 ng proteina BHK/mg rfviia), existe la posibilidad remota de que los pacientes tratados con este producto puedan desarrollar hipersensibilidad a estas proteínas. Este producto debe ser administrado solamente en centros especializados en el tratamiento de pacientes con inhibidores a los factores de coagulación VIII o IX. 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Se desconoce el riesgo de una posible interacción entre NovoSeven y concentrados de factores de coagulación. Se debe evitar el uso simultáneo de concentrados de complejos de protrombina, activados o no. Pruebas de laboratorio Se ha investigado en un laboratorio de referencia, la relación entre el tiempo de la protrombina (TP), el tiempo de la tromboplastina parcial activada (TTPa) y los niveles de la actividad coaguladora de FVII plasmático (FVII:C). En ninguna de estas pruebas se ha identificado el rango terapéutico. Se midió FVII:C en un sistema de coagulación de un paso conteniendo plasma deficitario en FVII (inmuno-empobrecido, Novo Nordisk A/S) y tromboplastina de cerebro de conejo (tipo C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). La coagulación se inició

5 añadiendo tromboplastina y Ca ++. Como calibrador se utilizó plasma con citrato obtenido de un conjunto de sujetos normales sanos y se le asignó una potencia arbitraria de 1 U/ml. El TP se acorta a 7 segundos y parece que alcanza una meseta en niveles plasmáticos de FVII:C de, aproximadamente, 5 U/ml. Los datos preliminares indican que una mejoría clínica va asociada con un acortamiento del TP de 3-4 segundos desde el valor basal, y que este acortamiento se mantiene a lo largo del tratamiento con dosis terapéuticas. No se puede utilizar el TP para diferenciar niveles plasmáticos de FVII:C > 5 U/ml. La prueba TP se realiza de acuerdo con las instrucciones que se dan en el kit "IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: tromboplastina cálcica para la determinación simultánea in vitro del Tiempo de Protrombina (TP) y Fibrinógeno en plasma", de Instrumentation Laboratory. ATENCION: Las penicilinas ocasionan una reducción en el tiempo de protrombina. Aunque la administración de NovoSeven acorta el TTPa, generalmente no se observa normalización con dosis que han demostrado que inducen mejoría clínica. La experiencia obtenida hasta la fecha indica que un acortamiento de segundos va asociado con una mejoría clínica. No se sabe si el TTPa es útil en la monitorización del tratamiento. La prueba TTPa se realiza de acuerdo con las instrucciones dadas en el kit "IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cephalin con sílice micronizada para la determinación in vitro del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) en plasma" de Instrumentation Laboratory. En todas las pruebas, el uso de diferentes tromboplastinas puede dar resultados diferentes. 4.6 Uso durante el embarazo y lactancia En un estudio de reproducción animal se concluye que la administración intravenosa de NovoSeven a ratas macho y hembra, en niveles de dosis de hasta 3,0 mg/kg de peso corporal/día (150 KUI/kg peso corporal/día), no tuvo ningún efecto sobre apareamiento, fertilidad y camada. No se sabe si NovoSeven puede causar daño al feto, cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar a la capacidad de reproducción. Sólo se debe administrar NovoSeven a una mujer embarazada si lo precisa con toda evidencia. Uso durante la lactancia: No se sabe si este medicamento se excreta en la leche materna, pero como otros muchos medicamentos sí se excretan, se debe tener cuidado cuando se administra NovoSeven a una madre lactante. 4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conoce ninguno.

6 4.8 Efectos indeseables Durante los estudios clínicos realizados, en los que se ha administrado más de inyecciones, hubo 7 reacciones adversas menores cutáneas (p.ej. sarpullido, picor) y se notificaron 19 quejas sistémicas (náuseas, fiebre, dolor de cabeza, malestar general, diafóresis y cambios en la presión sanguínea). En 7 casos se notificaron efectos adversos importantes posiblemente relacionados con el tratamiento (p.ej., fallo renal, ataxia, trastorno cerebrovascular, angina de pecho, arritmia auricular, shock circulatorio). Un paciente con déficit de FVII ha desarrollado anticuerpos contra FVII tras tratamiento con NovoSeven. 4.9 Sobredosificación En uso humano no se han notificado complicaciones trombóticas en caso de sobredosificación, incluso tras la administración accidental de 800 µg/kg peso corporal (40 KUI/kg de peso corporal). 5. Propiedades Farmacológicas 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Factores de coagulación, código ATC B02B D05. NovoSeven contiene factor de coagulación VII activado recombinante. El mecanismo de acción de FVIIa en la inducción de la hemostasia incluye una activación directa de FX a FXa, el cual inicia la conversión de protrombina en trombina, llevando a la formación de un trombo hemostático al convertir el fibrinógeno en fibrina. Además, el FVIIa activa FIX a FIXa. En consecuencia, un efecto farmacodinámico del FVIIa debe dar lugar a un aumento en la formación de FIXa, FXa, así como trombina. Sin embargo, la actividad de FVIIa aumenta tremendamente cuando forma un complejo con factor tisular/ fosfolípido, los cuales están expuestos localmente tras un daño en la pared del vaso. Por consiguiente, la actividad de rfviia inducirá solamente hemostasia local. La activación sistémica del sistema de coagulación puede ocurrir en pacientes que padezcan enfermedades subyacentes que predispongan a CID. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Se investigaron las propiedades farmacocinéticas de NovoSeven en 25 episodios sin hemorragia y 5 con hemorragia utilizando un ensayo de coagulación de FVII. Se administró NovoSeven en dosis única de 17,5 µg (0,875 KUI), 35 µg (1,75 KUI) y 70 µg (3,5 KUI) por kilo de peso corporal. La farmacocinética de dosis únicas de NovoSeven, 17,5, 35 y 70 µg/kg (0,875, 1,75 y 3,5 KUI/kg), presentó un comportamiento lineal. Se analizaron, las actividades de coagulación de FVII, medidas en plasma extraído antes de y durante un período de 24 horas después de la administración de NovoSeven. En los episodios sin hemorragia, el volumen medio de distribución aparente en estado estacionario y a la eliminación, fue de 106 y 122 ml/kg, y en episodios con hemorragia las cifras fueron de 107 y 121 ml/kg, respectivamente. El aclaramiento medio fue de 31,0 ml/h x kg en episodios sin hemorragia y de 32,6 ml/h x kg en episodios con hemorragia. También se ha descrito la eliminación del medicamento por el tiempo medio de permanencia y la vida media. En episodios sin hemorragia el tiempo medio de permanencia fue 3,44 h y la vida media

7 2,89 h (valores medios). En episodios con hemorragias, la eliminación pareció más rápida, siendo el tiempo medio de permanencia 2,97 h y la vida media 2,30 h (valores medios). La recuperación media in vivo en plasma fue 45,6% en episodios sin hemorragia y 43,5% en episodios con hemorragia. Se observó una recuperación en plasma significativamente mas baja en episodios con hemorragia que en episodios sin hemorragia, lo que indica un consumo de rfviia en relación con el daño del tejido Datos preclínicos sobre seguridad Todos los hallazgos del programa preclínico de seguridad estaban relacionados con el efecto farmacológico del Factor de Coagulación VIIa Recombinante. 6. Datos farmacéuticos 6.1 Relación de excipientes Cloruro sódico Cloruro cálcico dihidratado Glicilglicina Polisorbato 80 Manitol Tras la reconstitución con un volumen adecuado de disolvente (Agua para inyectables, Ph.Eur), cada vial contiene NovoSeven 30 KUI/ml (0,6 mg/ml), cloruro sódico 3 mg/ml, cloruro cálcico dihidratado 1,5 mg/ml, glicilglicina 1,3 mg/ml, polisorbato 80 0,1 mg/ml y manitol 30 mg/ml. 6.2 Incompatibilidades NovoSeven no se debe mezclar con soluciones para infusión ni se debe administrar en goteo. 6.3 Período de validez El tiempo de validez del producto sin reconstituir es de 2 años. El producto reconstituido debe administrarse dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución. 6.4 Precauciones especiales de conservación NovoSeven debe conservarse en refrigeración (2º-8ºC). No utilizar después de la fecha de caducidad. Se debe evitar la congelación para prevenir daños en el vial de disolvente. Evitar la exposición a la luz solar directa. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Viales de NovoSeven : Vidrio tipo I, Ph. Eur., cerrados con un tapón de goma bromobutil, cubierto con una cápsula de aluminio. Los viales van cerrados con un capuchón desechable de polipropileno, como precinto.

8 Viales de disolvente: Vidrio tipo I, Ph.Eur., cerrados con un disco de goma bromobutil con teflón, cubierto con una cápsula de aluminio. Los viales van cerrados con un capuchón desechable de polipropileno, como precinto. Jeringa para la reconstitución y administración Jeringa éstéril desechable de polipropileno de 3 ml Instrucciones de uso/manejo Reconstitución Utilice siempre una técnica aséptica 1. Poner NovoSeven (polvo liofilizado) y el Agua para inyectables, Ph.Eur. (disolvente) a temperatura ambiente (pero no por encima de 37ºC). 2. Retirar los capuchones desechables de los viales de polvo liofilizado y disolvente, a fin de dejar libre la parte central de los tapones de goma. 3. Limpiar los tapones con una toallita con alcohol y dejarlos secar antes de utilizar. 4. Para extraer la aguja del envase, presionar el extremo de la misma. Retirar la cubierta protectora de la aguja y montar la aguja en la jeringa desechable que se incluye en el envase. 5. Tirar hacia atrás del émbolo para cargar aire en la jeringa. 6. Insertar la aguja en el centro del tapón del vial del disolvente e inyectar el aire en el vial. Mantener el vial boca abajo y a continuación extraer todo el contenido del mismo en la jeringa. 7. Inyectar el disolvente desde la jeringa al vial que contiene el polvo liofilizado, insertando la aguja en el centro del tapón del mismo (el vial del polvo liofilizado no contiene vacío). 8. Girar suavemente hasta que se disuelva todo el producto. La jeringa desechable que se adjunta debe utilizarse para la reconstitución y administración del preparado. NovoSeven sólo se puede administrar como inyección en bolo intravenoso y no se debe mezclar con soluciones de infusión ni administrar en un goteo. La administración debe realizarse preferentemente inmediatamente o dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución. La jeringa desechable que se adjunta es compatible con el producto reconstituido, pero no dejar NovoSeven reconstituido en jeringas de plástico. Los medicamentos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración por si hubiera partículas o decoloración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

9 7. Propietario de la autorización de comercialización Titular: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Dinamarca 8. Numero de autorización de comercialización 9. Fecha de aprobación/revisión de la RCP

10 RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO 1. Nombre de la especialidad NovoSeven 2. Composición cualitativa Factor de coagulación VIIa recombinante. El factor VII Humano se clonó y expresó en células de riñón de crías de hámster (células BHK). Las células BHK secretan el factor VII recombinante, el cual se activa durante el procedimiento de purificación. NovoSeven, factor de coagulación VIIa recombinante, es estructuralmente muy similar al factor VII activado derivado del plasma (Humano). DCI (INN) propuesta: eptacog alfa (activado) Disolvente: Agua para inyectables, Ph. Eur. Composición cuantitativa Factor de coagulación VIIa recombinante, 120 KUI/vial (corresponde a 2,4 mg/vial). Agua para inyectables Ph.Eur., 4,3 ml. Se advierte que las unidades antes citadas son unidades internacionales, medidas con referencia al primer standard internacional de FVIIa 89/688. Por lo tanto, estas unidades no deben confundirse con unidades de otros factores de coagulación incluyendo FVII. 1 KUI es igual a 1000 UI (Unidades Internacionales). Tras la reconstitución con un volumen adecuado de disolvente, cada vial contiene 30 KUI/ml (0.6 mg/ml). 3. Forma Farmacéutica El factor de coagulación VIIa recombinante se presenta como polvo para inyección. Una vez reconstituido con el disolvente que lo acompaña (Agua para inyectables, Ph.Eur., 4,3 ml, NovoSeven se administra intravenosamente como una inyección en bolo. 4. Datos Clínicos 4.1 Indicaciones terapéuticas Episodios de hemorragias graves e intervenciones quirúrgicas en pacientes con inhibidores a los factores de coagulación (FVIII o FIX).

14 4.8 Efectos indeseables Durante los estudios clínicos realizados, en los que se ha administrado más de inyecciones, hubo 7 reacciones adversas menores cutáneas (p.ej. sarpullido, picor) y se notificaron 19 quejas sistémicas (náuseas, fiebre, dolor de cabeza, malestar general, diafóresis y cambios en la presión sanguínea). En 7 casos se notificaron efectos adversos importantes posiblemente relacionados con el tratamiento (p.ej., fallo renal, ataxia, trastorno cerebrovascular, angina de pecho, arritmia auricular, shock circulatorio). Un paciente con déficit de FVII ha desarrollado anticuerpos contra FVII tras tratamiento con NovoSeven. 4.9 Sobredosificación En uso humano no se han notificado complicaciones trombóticas en caso de sobredosificación, incluso tras la administración accidental de 800 µg/kg peso corporal (40 KUI/kg de peso corporal). 5. Propiedades Farmacológicas 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Factores de coagulación, código ATC B02B D05. NovoSeven contiene factor de coagulación VII activado recombinante. El mecanismo de acción de FVIIa en la inducción de la hemostasia incluye una activación directa de FX a FXa, el cual inicia la conversión de protrombina en trombina, llevando a la formación de un trombo hemostático al convertir el fibrinógeno en fibrina. Además, el FVIIa activa FIX a FIXa. En consecuencia, un efecto farmacodinámico del FVIIa debe dar lugar a un aumento en la formación de FIXa, FXa, así como trombina. Sin embargo, la actividad de FVIIa aumenta tremendamente cuando forma un complejo con factor tisular/ fosfolípido, los cuales están expuestos localmente tras un daño en la pared del vaso. Por consiguiente, la actividad de rfviia inducirá solamente hemostasia local. La activación sistémica del sistema de coagulación puede ocurrir en pacientes que padezcan enfermedades subyacentes que predispongan a CID. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Se investigaron las propiedades farmacocinéticas de NovoSeven en 25 episodios sin hemorragia y 5 con hemorragia utilizando un ensayo de coagulación de FVII. Se administró NovoSeven en dosis única de 17,5 µg (0,875 KUI), 35 µg (1,75 KUI) y 70 µg (3,5 KUI) por kilo de peso corporal. La farmacocinética de dosis únicas de NovoSeven, 17,5, 35 y 70 µg/kg (0,875, 1,75 y 3,5 KUI/kg), presentó un comportamiento lineal. Se analizaron, las actividades de coagulación de FVII, medidas en plasma extraído antes de y durante un período de 24 horas después de la administración de NovoSeven. En los episodios sin hemorragia, el volumen medio de distribución aparente en estado estacionario y a la eliminación, fue de 106 y 122 ml/kg, y en episodios con hemorragia las cifras fueron de 107 y 121 ml/kg, respectivamente. El aclaramiento medio fue de 31,0 ml/h x kg en episodios sin hemorragia y de 32,6 ml/h x kg en episodios con hemorragia. También se ha descrito la eliminación del medicamento por el tiempo medio de permanencia y la vida media. En

15 episodios sin hemorragia el tiempo medio de permanencia fue 3,44 h y la vida media 2,89 h (valores medios). En episodios con hemorragias, la eliminación pareció más rápida, siendo el tiempo medio de permanencia 2,97 h y la vida media 2,30 h (valores medios). La recuperación media in vivo en plasma fue 45,6% en episodios sin hemorragia y 43,5% en episodios con hemorragia. Se observó una recuperación en plasma significativamente mas baja en episodios con hemorragia que en episodios sin hemorragia, lo que indica un consumo de rfviia en relación con el daño del tejido Datos preclínicos sobre seguridad Todos los hallazgos del programa preclínico de seguridad estaban relacionados con el efecto farmacológico del Factor de Coagulación VIIa Recombinante. 6. Datos farmacéuticos 6.1 Relación de excipientes Cloruro sódico Cloruro cálcico dihidratado Glicilglicina Polisorbato 80 Manitol Tras la reconstitución con un volumen adecuado de disolvente (Agua para inyectables, Ph.Eur), cada vial contiene NovoSeven 30 KUI/ml (0,6 mg/ml), cloruro sódico 3 mg/ml, cloruro cálcico dihidratado 1,5 mg/ml, glicilglicina 1,3 mg/ml, polisorbato 80 0,1 mg/ml y manitol 30 mg/ml. 6.2 Incompatibilidades NovoSeven no se debe mezclar con soluciones para infusión ni se debe administrar en goteo. 6.3 Período de validez El tiempo de validez del producto sin reconstituir es de 2 años. El producto reconstituido debe administrarse dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución. 6.4 Precauciones especiales de conservación NovoSeven debe conservarse en refrigeración (2º-8ºC). No utilizar después de la fecha de caducidad. Se debe evitar la congelación para prevenir daños en el vial de disolvente. Evitar la exposición a la luz solar directa. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Viales de NovoSeven : Vidrio tipo I, Ph. Eur., cerrados con un tapón de goma bromobutil, cubierto con una cápsula de aluminio. Los viales van cerrados con un capuchón desechable de polipropileno, como precinto.

18 RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO 1. Nombre de la especialidad NovoSeven 2. Composición cualitativa Factor de coagulación VIIa recombinante. El factor VII Humano se clonó y expresó en células de riñón de crías de hámster (células BHK). Las células BHK secretan el factor VII recombinante, el cual se activa durante el procedimiento de purificación. NovoSeven, factor de coagulación VIIa recombinante, es estructuralmente muy similar al factor VII activado derivado del plasma (Humano). DCI (INN) propuesta: eptacog alfa (activado) Disolvente: Agua para inyectables, Ph. Eur. Composición cuantitativa Factor de coagulación VIIa recombinante, 240 KUI/vial (corresponde a 4,8 mg/vial). Agua para inyectables Ph.Eur., 8,5 ml. Se advierte que las unidades antes citadas son unidades internacionales, medidas con referencia al primer standard internacional de FVIIa 89/688. Por lo tanto, estas unidades no deben confundirse con unidades de otros factores de coagulación incluyendo FVII. 1 KUI es igual a 1000 UI (Unidades Internacionales). Tras la reconstitución con un volumen adecuado de disolvente, cada vial contiene 30 KUI/ml (0.6 mg/ml). 3. Forma Farmacéutica El factor de coagulación VIIa recombinante se presenta como polvo para inyección. Una vez reconstituido con el disolvente que lo acompaña (Agua para inyectables, Ph.Eur., 2,2 ml, 4,3 ml o 8,5 ml), NovoSeven se administra intravenosamente como una inyección en bolo. 4. Datos Clínicos 4.1 Indicaciones terapéuticas Episodios de hemorragias graves e intervenciones quirúrgicas en pacientes con inhibidores a los factores de coagulación (FVIII o FIX).

22 4.8 Efectos indeseables Durante los estudios clínicos realizados, en los que se ha administrado más de inyecciones, hubo 7 reacciones adversas menores cutáneas (p.ej. sarpullido, picor) y se notificaron 19 quejas sistémicas (náuseas, fiebre, dolor de cabeza, malestar general, diafóresis y cambios en la presión sanguínea). En 7 casos se notificaron efectos adversos importantes posiblemente relacionados con el tratamiento (p.ej., fallo renal, ataxia, trastorno cerebrovascular, angina de pecho, arritmia auricular, shock circulatorio). Un paciente con déficit de FVII ha desarrollado anticuerpos contra FVII tras tratamiento con NovoSeven. 4.9 Sobredosificación En uso humano no se han notificado complicaciones trombóticas en caso de sobredosificación, incluso tras la administración accidental de 800 µg/kg peso corporal (40 KUI/kg de peso corporal). 5. Propiedades Farmacológicas 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Factores de coagulación, código ATC B02B D05. NovoSeven contiene factor de coagulación VII activado recombinante. El mecanismo de acción de FVIIa en la inducción de la hemostasia incluye una activación directa de FX a FXa, el cual inicia la conversión de protrombina en trombina, llevando a la formación de un trombo hemostático al convertir el fibrinógeno en fibrina. Además, el FVIIa activa FIX a FIXa. En consecuencia, un efecto farmacodinámico del FVIIa debe dar lugar a un aumento en la formación de FIXa, FXa, así como trombina. Sin embargo, la actividad de FVIIa aumenta tremendamente cuando forma un complejo con factor tisular/ fosfolípido, los cuales están expuestos localmente tras un daño en la pared del vaso. Por consiguiente, la actividad de rfviia inducirá solamente hemostasia local. La activación sistémica del sistema de coagulación puede ocurrir en pacientes que padezcan enfermedades subyacentes que predispongan a CID. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Se investigaron las propiedades farmacocinéticas de NovoSeven en 25 episodios sin hemorragia y 5 con hemorragia utilizando un ensayo de coagulación de FVII. Se administró NovoSeven en dosis única de 17,5 µg (0,875 KUI), 35 µg (1,75 KUI) y 70 µg (3,5 KUI) por kilo de peso corporal. La farmacocinética de dosis únicas de NovoSeven, 17,5, 35 y 70 µg/kg (0,875, 1,75 y 3,5 KUI/kg), presentó un comportamiento lineal. Se analizaron, las actividades de coagulación de FVII, medidas en plasma extraído antes de y durante un período de 24 horas después de la administración de NovoSeven. En los episodios sin hemorragia, el volumen medio de distribución aparente en estado estacionario y a la eliminación, fue de 106 y 122 ml/kg, y en episodios con hemorragia las cifras fueron de 107 y 121 ml/kg, respectivamente. El aclaramiento medio fue de 31,0 ml/h x kg en episodios sin hemorragia y de 32,6 ml/h x kg en episodios con hemorragia. También se ha descrito la eliminación del medicamento por el tiempo medio de permanencia y la vida media. En episodios sin hemorragia el tiempo medio de permanencia fue 3,44 h y la vida media

23 2,89 h (valores medios). En episodios con hemorragias, la eliminación pareció más rápida, siendo el tiempo medio de permanencia 2,97 h y la vida media 2,30 h (valores medios). La recuperación media in vivo en plasma fue 45,6% en episodios sin hemorragia y 43,5% en episodios con hemorragia. Se observó una recuperación en plasma significativamente mas baja en episodios con hemorragia que en episodios sin hemorragia, lo que indica un consumo de rfviia en relación con el daño del tejido Datos preclínicos sobre seguridad Todos los hallazgos del programa preclínico de seguridad estaban relacionados con el efecto farmacológico del Factor de Coagulación VIIa Recombinante. 6. Datos farmacéuticos 6.1 Relación de excipientes Cloruro sódico Cloruro cálcico dihidratado Glicilglicina Polisorbato 80 Manitol Tras la reconstitución con un volumen adecuado de disolvente (Agua para inyectables, Ph.Eur), cada vial contiene NovoSeven 30 KUI/ml (0,6 mg/ml), cloruro sódico 3 mg/ml, cloruro cálcico dihidratado 1,5 mg/ml, glicilglicina 1,3 mg/ml, polisorbato 80 0,1 mg/ml y manitol 30 mg/ml. 6.2 Incompatibilidades NovoSeven no se debe mezclar con soluciones para infusión ni se debe administrar en goteo. 6.3 Período de validez El tiempo de validez del producto sin reconstituir es de 2 años. El producto reconstituido debe administrarse dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución. 6.4 Precauciones especiales de conservación NovoSeven debe conservarse en refrigeración (2º-8ºC). No utilizar después de la fecha de caducidad. Se debe evitar la congelación para prevenir daños en el vial de disolvente. Evitar la exposición a la luz solar directa. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Viales de NovoSeven : Vidrio tipo I, Ph. Eur., cerrados con un tapón de goma bromobutil, cubierto con una cápsula de aluminio. Los viales van cerrados con un capuchón desechable de polipropileno, como precinto.

26 ANEXO II AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN Y CONDICIONES QUE RIGEN LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

27 A. TITULAR(ES) DE LA(S) AUTORIZACIÓN(ES) DE FABRICACIÓN (artículo 16 de la Directiva 75/319/CEE del Consejo modificada) Fabricante de la substancia activa: Novo-Nordisk A/S Hallas Alle, DK-4400 Kalundbord, Dinamarca Fabricación y almacenamiento del medicamento terminado: Novo-Nordisk A/S Hagedorsvej, DK-2820 Gentofte, Dinamarca Fabricante responsable de la certificación de los lotes en la UE: Novo-Nordisk A/S Hagedorsvej, DK-2820 Gentofte, Dinamarca Con fecha 21 de noviembre de 1994 SUNDHEDSSTYRELSEN Lægemiddelafdeling (la Dirección General de Sanidad de Dinamarca) expidió a Novo Nordisk A/S Dinamarca una autorización de fabricación para estos tres establecimientos. B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DESPACHO Y UTILIZACIÓN (artículos 2 y 3 de la Directiva 92/26/CEE y apartado 3 del artículo 13 del Reglamento (CEE) nº 2309/93 del Consejo) Medicamento sujeto a prescripción médica restringida no renovable.

28 C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS PARA EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Las respuestas a los puntos relacionados a continuación deberán obrar en poder de la EMEA dentro de los plazos fijados. 1. Parte II C Fundándose en una revisión de los análisis de lotes, deberán reconsiderarse las especificaciones de los graneles basadas en + 3 σ y comunicar estos datos el 1 de julio de Potencia/actividad específica: el cumplimiento de los límites fiduciales (intervalo de confianza del 95%) dio resultados bastante constantes en cada ensayo, es decir, aproximadamente %. No obstante, no se han fijado límites de aceptación claros para este intervalo. Deben fijarse límites para asegurar que sólo se aceptan resultados de ensayo estadísticamente válidos, esto es, los límites fiduciales de error" (p=0,95) deberán estar en el intervalo % de la potencia estimada. La información debe comunicarse el 1 de julio de Se espera un informe sobre el desarrollo y la puesta en práctica del ensayo de cromatografía líquida de alta resolución por fase reversa (RP-HPLC), cuyos datos deberán presentarse el 1 de julio de Deberán facilitarse las especificaciones de graneles actualizadas para BHK-ADN. Deben presentarse asimismo los resultados de los estudios ulteriores de desarrollo y validación del nuevo ensayo de ADN residual en el producto a granel, el 1 de julio de ELISA en proteína de riñón de crías de hámster (células BHK): deben aportarse los resultados del estudio de validación patrones de antisueros y proteína de BHK, que se comunicarán el 1 de julio de 1996 y anualmente a partir de entonces Los resultados de los experimentos realizados para demostrar el efecto del almacenamiento del cultivo sobre los parámetros, relacionados con la degradación proteolítica del rfviia, deben comunicarse el 1 de abril de Deben presentarse los resultados del estudio para determinar la estabilidad de la fermentación prolongada. Se incluirán experimentos según el método "Southern blot" repetidos en las muestras ya aisladas; los datos correspondientes deben comunicarse el 1 de abril de La empresa debe aportar mayores garantías de la ausencia de virus en el material de partida mediante información complementaria sobre los recién implantados ensayos de screening del suero de ternero recién nacido, incluido el nivel de sensibilidad, y presentar los resultados de los tests. La empresa debe comunicar esta información el 1 de diciembre de El 1 de julio de 1996 la empresa debe presentar un informe intermedio sobre el desarrollo y la posible puesta en práctica de una fase de inactivación viral en el suero de ternero recién nacido, por ejemplo mediante tratamiento térmico de corta duración, tratamiento ultravioleta, etc En caso de aparecer un nuevo virus adventicio, la empresa debe ponerlo inmediatamente en conocimiento del ponente antes de continuar el proceso y/o de dar salida al producto.