Resistencia de Helicobacter pylori al metronidazol y a la claritromicina en España. Una revisión sistemática

Transcripción

1 Documento descargado de el 12/1/217. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. REVISIÓN Resistencia de Helicobacter pylori al metronidazol y a la claritromicina en España. Una revisión sistemática Javier P. Gisbert y José María Pajares Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. La infección por Helicobacter pylori es la causa fundamental de la enfermedad ulcerosa gastroduodenal y constituye un cofactor fundamental en el desarrollo del adenocarcinoma gástrico 1. El tratamiento erradicador de H. pylori ha supuesto una auténtica revolución en la gastroenterología al permitir la curación definitiva de la úlcera péptica, no sólo su cicatrización transitoria 2. No obstante, el tratamiento de esa infección no es fácil, y se han descrito diversos factores predictores del fracaso erradicador, entre los que destaca como el más importante y predecible la presencia de resistencia al metronidazol y a la claritromicina 3,4. La prevalencia de estas resistencias varía considerablemente en función de la localización geográfica (e incluso dentro de la misma área dependiendo de los autores), y en algunas regiones del mundo se ha descrito un incremento de su aparición en los últimos años. De este modo, los datos obtenidos en otros países no son necesariamente aplicables a nuestro medio. Con estos antecedentes, nuestro objetivo fue revisar sistemáticamente la experiencia acumulada en España sobre la prevalencia de resistencia de H. pylori al metronidazol y a la claritromicina, así como la evolución de éstas a lo largo del tiempo y su influencia en la eficacia del tratamiento erradicador. Métodos Se efectuó una búsqueda bibliográfica en Internet hasta enero de 2 empleando el motor de búsqueda Pubmed. Se emplearon los siguientes descriptores o palabras clave (en todos los campos de búsqueda): «H. pylori», «metronidazole», «clarithromycin», «Spain», «Spanish». Así mismo, se realizó una búsqueda manual de los resúmenes de comunicaciones de congresos nacionales (Congreso Nacional de la Sociedad Española de Aparato Digestivo y Reunión Nacional de la Asociación Española de Gastroenterología) e internacionales (International Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori, American Digestive Disease Week y United European Gastroenterology Week). Se excluyeron aquellas publicaciones identificadas como duplicadas. Únicamente se incluyeron los estudios que evaluaban la resistencia antibiótica en España. Las «variables de resultado» consideradas en esta revisión fueron: la prevalencia de resistencia de H. pylori al metronidazol y a la claritromicina, la evolución de éstas a lo largo del tiempo y Palabras clave: Claritromicina. Cultivo. Diagnóstico. Helicobacter pylori. Metronidazol. Nitroimidazol. Resistencia. Tinidazol. Key words: Clarithromycin. Culture. Diagnosis. Helicobacter pylori. Metronidazole. Nitroimidazole. Resistance. Tinidazole. Correspondencia: Dr. J.P. Gisbert. Playa de Mojácar, 29. Urb. Bonanza Boadilla del Monte. Madrid. Correo electrónico: gisbert@meditex.es Recibido el ; aceptado para su publicación el Med Clin (Barc) 21; 116: la influencia de dichas resistencias en la tasa de erradicación de H. pylori. Resultados Prevalencia de resistencia antibiótica de Helicobacter pylori en España Se identificaron 11 estudios que evaluaban este aspecto, cuyos resultados se representan gráficamente en la figura 1, donde se observa que las cifras varían notablemente de unos estudios a otros (mínimo del 12,% y máximo del %), con un valor medio del 26%. Si se excluyen aquellos estudios en los que se ha incluido a pacientes pediátricos o que han recibido tratamiento erradicador previo, la tasa de resistencia es del 29%. La prevalencia media de resistencia de H. pylori a la claritromicina en España, calculada a partir de los nueve estudios incluidos en la figura 2, fue del 6,7%, comprobándose también notables variaciones entre los distintos trabajos (prevalencia mínima del 1% y máxima del 12,7%). La cifra calculada al excluir aquellos estudios en los que participan niños o se ha administrado tratamiento erradicador previo es del 7,1%. En un estudio se evaluaron las diferencias en las sensibilidades antibióticas en España en función de la localización geográfica, comprobándose cómo las resistencias frente a ambos antibióticos fueron máximas en la zona centro (el 47% para el metronidazol y el 1% para la claritromicina) y mínimas en la zona norte (el 1% para el metronidazol y el % para la claritromicina). Evolución de las resistencias antibióticas con el tiempo En la figura 3, donde se representa gráficamente la evolución de la resistencia al metronidazol en España en los tres estudios identificados, se observa que, mientras que dos de ellos evidencian un incremento más o menos progresivo de las resistencias, otro describe un descenso de éstas. Por otra parte, en la figura 4 se resume la evolución de la resistencia a la claritromicina con el tiempo, constatándose un incremento evidente en los últimos años en los cuatro estudios que investigaron este aspecto. Influencia de las resistencias antibióticas en la eficacia del tratamiento erradicador En la tabla 1 se resumen los resultados de los cuatro estudios españoles que han evaluado la influencia de la resis- TABLA 1 Influencia de la resistencia al metronidazol en la eficacia del tratamiento erradicador Erradicación de H. pylori Erradicación de H. pylori Autor en cepas sensibles en cepas resistentes al metronidazol (%) al metronidazol (%) Gisbert et al Gisbert et al López-Brea et al De la Vega et al

2 Documento descargado de el 12/1/217. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM Resistencia al metronidazol (%) , López-Brea et al Gisbert et al Gisbert et al López-Brea et al Garrido et al Forné et al López-Bartolomé et al García-Díaz et al De la Vega et al Ferrero et al Trallero et al , 26 Media Fig. 1. Prevalencia de resistencia de Helicobacter pylori al metronidazol en España Resistencia a la claritromicina (%) , Ducóns et al López-Bartolomé et al López-Brea et al Garrido et al García-Díaz et al 1 1 3, 1, 2 1 De la Vega et al Ferrero et al Forné et al 12,7 Trallero et al 6,7 Media Fig. 2. Prevalancia de resistencia de Helicobacter pylori a la claritromicina en España tencia al metronidazol sobre el éxito en la erradicación de H. pylori, confirmándose en todos ellos el valor pronóstico de dicha resistencia. Por su parte, en la tabla 2 se presenta esta misma relación para los tres estudios que investigan el papel de la resistencia a la claritromicina. Discusión Prevalencia de resistencia antibiótica de Helicobacter pylori en España La prevalencia de resistencia al metronidazol varía notablemente en los diversos estudios realizados en España (fig. 1) 6-16, y su valor medio es del 26%, esto es, una cifra relativamente elevada. En Europa, en 1991 se llevó a cabo un TABLA 2 Influencia de la resistencia a la claritromicina en la eficacia del tratamiento erradicador Erradicación de H. pylori Erradicación de H. pylori Autor en cepas sensibles en cepas resistentes a la claritromicina (%) a la claritromicina (%) Ducóns et al López-Brea et al Cepas resistentes Cepas resistentes a la claritromicina a la claritromicina (%) en fracaso erradicador (%) en éxito erradicador García-Díaz et al 13 3 estudio multicéntrico que pretendía estudiar la resistencia al metronidazol en 11 países 21. La prevalencia fue del 27,%, si bien esta cifra osciló considerablemente entre unos países y otros. Estos resultados han sido confirmados más recientemente en otro estudio multicéntrico europeo 22. En Estados Unidos se ha objetivado una cifra del 6% al evaluar cuatro estudios multicéntricos con un número muy elevado de pacientes 23, aunque se ha estimado que el valor medio de resistencia al metronidazol en todo el país probablemente sea más bajo, en torno al 2% 24. Un factor del que parece depender la resistencia al metronidazol es el nivel socioeconómico del país 3. De este modo, las regiones en vías de desarrollo sufren generalmente una tasa de resistencia muy elevada, cercana en algunos casos al 1%, mientras que en los países desarrollados ésta suele oscilar entre el 1 y el % 3. La elevada prevalencia de resistencia en los países subdesarrollados se ha intentado explicar por el uso frecuente de nitroimidazoles para el tratamiento de diversas infecciones parasitarias. En un estudio multicéntrico europeo 21, se observó que los pacientes que habían recibido previamente nitroimidazoles tenían una tasa de resistencia a estos antibióticos del 69% (en comparación con el 27% al considerar todos los pacientes). El sexo femenino ha sido también identificado como un factor de riesgo para la resistencia al metronidazol 2, aunque no todos los estudios coinciden en ello 12. La heterogeneidad en los resultados de los diversos estudios incluidos en la figura 1 puede ser también debida a diferencias en la población estudiada con respecto a diversos facto- 112

3 Documento descargado de el 12/1/217. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J.P. GISBERT Y J.M. PAJARES. RESISTENCIA DE HELICOBACTER PYLORI AL METRONIDAZOL Y A LA CLARITROMICINA EN ESPAÑA. UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA 39 6 López-Brea et al. J Antimicrob Chemother Ferrero et al. Gastroenterol Hepatol ,4 3, ,3 18,6 21,6 9 6, López-Brea et al. J Antimicrob Chemother Villar et al. Rev Esp Enferm Dig , Ferrero et al. Gastroenterol Hepatol , De la Vega et al. Gastroenterol Hepatol 1999 Fig. 3. Evolución en España de la resistencia al metronidazol con el tiempo. res como la edad, pues algunos protocolos incluyen a pacientes pediátricos y otros no identifican claramente la proporción de dicho subgrupo en la muestra total. Por otra parte, en algunos estudios no se especifica si todas las muestras incluidas provienen de pacientes sin tratamiento erradicador previo o, por el contrario, se han procesado también biopsias tras haber administrado antibióticos. No obstante, si se excluyen aquellos estudios 6,9 en los que se ha incluido a pacientes pediátricos o que han recibido tratamiento erradicador previo, la tasa de resistencia es del 29%, bastante parecida a la encontrada al considerar todos los estudios (26%). Además de las características dependientes del huésped y de la bacteria que puedan influir sobre la resistencia al metronidazol, diversos factores metodológicos podrían ser causantes de parte de las diferencias descritas entre los distintos estudios, pues no existe un método estándar y universalmente aceptado para evaluar in vitro la resistencia de H. pylori a los nitromidazoles. Así, mientras que algunos autores demuestran que la técnica de épsilon-test (E-test) es un método fiable y se correlaciona estrechamente con los resultados obtenidos con el método de dilución en agar 26-3, otros llegan a conclusiones opuestas 4,22,31. La prevalencia media de resistencia de H. pylori a la claritromicina en España, calculada a partir de los estudios incluidos en la figura , es del 6,7%. Esta cifra es bastante Pérez Trallero et al. Am J Gastroenterol , 12,9 19, Fig. 4. Evolución en España de la resistencia a la claritromicina con el tiempo. parecida a la calculada (7,1%) al excluir aquellos estudios 9 en los que se ha incluido a pacientes pediátricos o que han recibido tratamiento erradicador previo. Globalmente, las tasas de resistencia a la claritromicina en el mundo oscilan entre el y el 1%. Por ejemplo, en Estados Unidos los resultados conjuntos de cuatro estudios multicéntricos que incluyen más de 8 pacientes en total evidencian una resistencia media del 8% 23, aunque en algunas zonas se han objetivado tasas superiores al 1% 32, oscilando en general entre el 7 y el 14% 24. En Europa se ha descrito un gradiente norte-sur: así, en los países mediterráneos como Francia e Italia el nivel de resistencia se encuentra generalmente entre el 1 y el 1% 33,34, mientras que en los países del norte de Europa esta cifra es considerablemente menor, aproximadamente del 3% 22,3. 113

4 Documento descargado de el 12/1/217. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM En el mencionado estudio multicéntrico europeo que analizaba la presencia de resistencia al metronidazol 21, se objetivó una prevalencia del 27,%, pero esta cifra osciló considerablemente entre los diversos países, desde un 7 hasta un 49%, variaciones que han sido confirmadas en otro estudio multicéntrico más reciente. Esta notable variabilidad en la tasa de resistencia no sólo se ha constatado entre diferentes países, sino también dentro de un mismo país. Este hecho queda patente en las figuras 1 y 2, donde se observa que en el caso del metronidazol la prevalencia de resistencia en España oscila entre el 12, y el %, mientras que para la claritromicina varía entre el 1 y el 12,7%. No obstante, es importante demostrar esta variabilidad regional en un mismo estudio, esto es, utilizando una metodología semejante en todos los pacientes, lo que ha sido puesto de manifiesto en nuestro país por López-Brea et al 36 en un interesante trabajo donde quedan patentes las importantes diferencias en relación con la región geográfica: las resistencias fueron máximas en la zona centro (del 47% para el metronidazol y del 1% para la claritromicina en Madrid) y mínimas en la zona norte (del 1% para el metronidazol y del % para la claritromicina en Asturias). Por último, es preciso señalar que los estudios publicados sobre resistencia de H. pylori en España, además de ser escasos, están concentrados en unas determinadas áreas o comunidades (Madrid, Asturias, Andalucía, Cataluña, Aragón, Salamanca y País Vasco), por lo que aún no disponemos de datos de sensibilidad bacteriana en múltiples zonas de nuestra geografía. Por tanto, es evidente que se precisa un mayor número de estudios, así como que éstos sean más representativos de las diversas áreas geográficas españolas, para prevenir el posible sesgo que estas limitaciones pudieran inducir. Evolución de las resistencias antibióticas con el tiempo La experiencia en España con el metronidazol es aún escasa. Como puede observarse en la figura 3, si bien es cierto que algunos estudios evidencian un incremento más o menos progresivo de la incidencia de resistencias 9,14, otros han descrito, incluso, un descenso de éstas 1. En algunos estudios llevados a cabo en otros países no se ha objetivado un ascenso de resistencia al metronidazol 37-39, mientras que otros autores sí han demostrado este incremento 4,41. Respecto a la claritromicina, de los datos incluidos en la figura 4 se deduce que la tasa de resistencia a este antibiótico en España está aumentando de modo evidente en los últimos años 9,1,16,42, en coincidencia con lo descrito en otros países como Francia, Holanda o Bélgica 39-41,43-4, aunque en algunas regiones geográficas no ha sido posible demostrar dicha evolución 38. Una primera explicación para este hecho podría ser el creciente uso de antibióticos macrólidos en España, prescritos no sólo para el tratamiento de la infección por H. pylori, sino también para el de otros procesos infecciosos, sobre todo respiratorios 46. En este sentido, por ejemplo, se ha descrito una relación temporal entre el aislamiento de Staphylococcus aureus y el consumo de penicilina, o un paralelismo entre el empleo de quinolonas y la infección por Campylobacter jejuni 3. Algunos autores han postulado que en Europa el teórico mayor empleo de macrólidos en los países del sur, en alguno de los cuales la política que regula el uso de antibióticos es menos rígida (en comparación con los países del norte de Europa), podría ser una de las causas que explicarían el mencionado gradiente norte-sur en la tasa de resistencias. Por otra parte, el fracaso de una primera pauta erradicadora con claritromicina es causa importante de aparición de resistencias secundarias a este antibiótico 32. De lo anterior se deriva la importante recomendación de emplear juiciosamente los antibióticos, no sólo para el tratamiento de la infección por H. pylori, sino también para el de cualquier proceso infeccioso. Diversas conferencias de consenso, tanto nacionales 47 como internacionales 48,49, han concluido que en la práctica clínica no es necesaria la realización sistemática de cultivo bacteriano previamente a la administración de un primer intento erradicador de H. pylori, puesto que con el tratamiento empírico sin conocer las resistencias se alcanza el éxito terapéutico en un elevado porcentaje de los pacientes. No obstante, parece recomendable efectuar el cultivo de forma sistemática en algunos centros especializados y con interés en este tema, para así conocer tanto la prevalencia de las resistencias como su evolución con el paso del tiempo. En este sentido, si la descrita tendencia ascendente en la tasa de resistencias se confirma o, incluso, se acentúa en el futuro, podría llegar a ser coste-efectiva la práctica habitual del cultivo bacteriano antes de administrar tratamiento erradicador 24. Así, Breuer y Graham han empleado un modelo de análisis de decisión para evaluar si el estudio sistemático pretratamiento de la sensibilidad antibiótica de H. pylori es coste-efectiva, y concluyen que en determinadas circunstancias podría serlo. En cualquier caso, nos estaríamos refiriendo a aquellos pacientes en los que sea preciso realizar una gastroscopia, pues si ésta no es necesaria parece excesiva la práctica rutinaria del cultivo. No obstante, recientemente se ha propuesto un nuevo método diagnóstico con capacidad de demostrar directamente la presencia de H. pylori sin necesidad de realizar una gastroscopia, el denominado «enterotest» o «prueba del hilo», que permite la realización de antibiogramas en las muestras obtenidas Influencia de las resistencias antibióticas en la eficacia del tratamiento erradicador Como ya se ha comentado, probablemente el factor más relevante para predecir el éxito o el fracaso erradicador de H. pylori sea la sensibilidad del microorganismo a los antibióticos empleados, en concreto al metronidazol y a la claritromicina 4,2. Con respecto al primero, todos los estudios que han evaluado su influencia en España 7,8,18,19 han confirmado su valor pronóstico, como queda reflejado en la tabla 1. En la I Reunión de Consenso Española sobre la infección por H. pylori 47, se concluyó que las pautas de primera elección recomendadas en España debían incluir un inhibidor de la bomba de protones (IBP) o ranitidina-citrato de bismuto, junto con amoxicilina y claritromicina. Si bien es cierto que se han obtenido buenos resultados al sustituir la amoxicilina por un nitroimidazol, en España el empleo de este último antibiótico es discutible por la elevada tasa de resistencias in vitro de H. pylori a él (fig. 1). En este sentido, la susceptibilidad in vitro predice con bastante precisión el éxito erradicador in vitro cuando se emplea una terapia dual o una terapia triple con bismuto 3. Sin embargo, la influencia de estas resistencias cuando se administra una triple terapia con IBP y dos antibióticos parece ser relativamente limitada, pues diversos estudios han demostrado que la resistencia al metronidazol no influye de manera negativa, o lo hace mínimamente, en la erradicación alcanzada con una combinación de un IBP, claritromicina y metronidazol 3-63, aunque otros autores han llegado a conclusiones opuestas 22, Por consiguiente, la verdadera utilidad, en la práctica clínica, de estudiar la susceptibilidad in vitro de H. pylori a los nitroimidazoles cuando se va a prescribir un tratamiento con un IBP, claritromicina y metronidazol no está definitivamente aclarada. 114

5 Documento descargado de el 12/1/217. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J.P. GISBERT Y J.M. PAJARES. RESISTENCIA DE HELICOBACTER PYLORI AL METRONIDAZOL Y A LA CLARITROMICINA EN ESPAÑA. UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA En todo caso, si fracasara un primer tratamiento erradicador con metronidazol, la aparición de resistencias secundarias a los nitroimidazoles limitaría el empleo de la pauta de «rescate» habitualmente recomendada (esto es, la cuádruple terapia que incluye al metronidazol entre sus componentes). Finalmente, esas observaciones referentes a la resistencia a los nitroimidazoles van también en contra del empleo, como primera elección, de la cuádruple terapia con un IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol. En cuanto a la influencia de la resistencia de H. pylori a la claritromicina sobre la eficacia erradicadora, ha sido menos estudiada, aunque su efecto negativo también se ha demostrado, tanto en estudios llevados a cabo en el extranjero 4,2 como en nuestro país 13,17,2, como se resume en la tabla 2. Así, una reciente revisión concluye que, en caso de existir resistencia a la claritromicina, se comprueba un descenso medio de la eficacia del 6% al utilizar tratamientos erradicadores con un IBP y dos antibióticos 64. Conclusiones En la presente revisión sistemática se ha constatado que la prevalencia media de resistencia de H. pylori a los nitroimidazoles en España es aproximadamente del 2%, mientras que ésta es mucho menor, del 6,7%, en el caso de la claritromicina, si bien ambas cifras oscilan considerablemente entre las diversas regiones geográficas de nuestro país. La tasa de resistencia a la claritromicina en España parece estar aumentando a un ritmo relativamente rápido en los últimos años, mientras que esta tendencia es menos clara para la resistencia al metronidazol. Este incremento en las resistencias parece estar en relación con el creciente uso de los macrólidos en nuestro país. Por tanto, es fundamental el empleo juicioso de los antibióticos, no sólo para el tratamiento de la infección por H. pylori, sino también para el de cualquier proceso infeccioso. Además, sería recomendable efectuar cultivos de forma sistemática en algunos centros especializados y con interés en este tema, para así conocer tanto la prevalencia de las resistencias como su evolución con el paso del tiempo. Por último, la resistencia a la claritromicina y a los nitroimidazoles constituye un importante factor predictor del fracaso del tratamiento erradicador de H. pylori, lo que recalca la relevancia clínica de este tipo de resistencias antibióticas. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Gisbert JP, Pajares JM. Son todos los H. pylori malos? Rev Esp Enferm Dig 1999; 91: Gisbert JP, Boixeda D, Martín de Argila C, García Plaza A. Helicobacter pylori y úlcera duodenal: relación causal o mera asociación? Rev Clin Esp 1997; 197: Mégraud F. Epidemiology and mechanisms of antibiotic resistance in Helicobacter pylori. Gastroenterology 1998; 11: Mégraud F. Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics: the main limitation of current proton-pump inhibitor tripe therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11 (Supl 2) Glupczynski Y, Mégraud F, Anderson LP, López-Brea M. Antibiotic susceptibility of H. pylori in Europe in 1998; results of the third multicentre study. Gut 1999; 4 (Supl 3): López-Brea M, Martín E, Lópe-Lavid C, Sanz JC. Susceptibility of Helicobacter pylori to metronidazole. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 1: Gisbert JP, Boixeda D, De Rafael L, Martín de Argila C, Bermejo F, García Plaza A. Efecto de la «triple terapia» sobre la erradicación de Helicobacter pylori y la cicatrización de la úlcera duodenal. Estudio inicial y a los 6 meses. Rev Esp Enferm Dig 199; 87: Gisbert JP, Boixeda D, De Rafael L, Redondo C, Martín de Argila C, Bermejo F et al. De qué factores depende el éxito de la triple terapia «clásica» en la erradicación de Helicobacter pylori? Rev Esp Enferm Dig 1996; 88: López-Brea M, Domingo D, Sánchez I, Alarcón T. Evolution of resistance of metronidazole and clarithromycin in Helicobacter pylori clinical isolates from Spain. J Antimicrob Chemother 1997; 4: Garrido A, Lepe JA, Guerrero FJ, Palomo S. Erradicación mediante triple terapia de Helicobacter pylori en pacientes ulcerosos: papel de la endoscopia y sensibilidad anbitiótica. Enferm Infecc Microbiol Clin 1998; 16: Forné M, Viver JM, Esteve M, Fernández-Bañares F, Lite J, Espinós JC et al. Randomized clinical trial comparing two one-week triple-therapy regimens for the eradication of Helicobacter pylori infection and duodenal ulcer healing. Am J Gastroenterol 1998; 93: López Bartolomé O, Morán Vasallo A, Ramírez Armengol JA, Picazo de la Garza JJ. Diagnóstico microbiológico de Helicobacter pylori y su resistencia a los antimicrobianos. Rev Clin Esp 1998; 198: García Díaz E, Romero Gómez M, Grande L, Guil A, Vargas J, Bernal S et al. Resistencia antibiótica de H. pylori en Sevilla. Gastroenterol Hepatol 1999; 22: De la Veja J, Villar H, Escudero JM, Crespo M, Sánchez L, Prendes P et al. Evolución de las resistencias primarias de Helicobacter pylori. Gastroenterol Hepatol 1999; 22: Ferrero M, Ducóns JA, Montoro M, Santolaria S, Sicilia B, Gomollón F. Análisis de la resistencia de Helicobacter pylori a antibióticos en nuestro medio. Gastroenterol Hepatol 1999; 22: Pérez-Trallero E, Montes E, Larrañaga M, Arenas JL. How long for the routine Helicobacter pylori antimicrobial susceptibility testing? The usefulness of the string test to obtain Helicobacter for culture. Am J Gastroenterol 1999; 94: Ducóns JA, Santolaria S, Guirao R, Ferrero M, Montoro M, Gomollón F. Impact of clarithromycin resistance on the effectiveness of a regimen for Helicobacter pylori: a prospective study of 1-week lansoprazole, amoxycillin and clarithromycin in active peptic ulcer. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: López-Brea M, Martínez MJ, Domingo D, Sánchez I, Alarcón T. Metronidazole resistance and virulence factors in Helicobacter pylori as markers for treatment failure in a paediatric population. FEMS Immunol Med Microbiol 1999; 24: De la Vega J, Villar H, Crespo M, Prendes P, Escudero JM, Rivas LL. Influencia de la resistencia al metronidazol en la erradicación del Helicobacter pylori. Rev Esp Enferm Dig 1998; 9 (Supl I): López-Brea M, Martínez JM, Madruga D, Sanz JC, Domingo D, Alarcón T. Clarithromycin resistance in Helicobacter pylori as a marker for treatment failure in a pediatric population. Gut 1998; 43 (Supl 2): European Study Group on Antibiotic Susceptibility of Helicobacter pylori. Results of a multicentre European survey in 1991 of metronidazole resistance in Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 1992; 11: Lind T, Mégraud F, Unge P, Bayerdorffer E, O Morain C, Spiller R et al. The MACH2 study: role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with 1-week triple therapies. Gastroenterology 1999; 116: Wissfeld A, Haber M, Rose P, Kids S, Siejman N. Geographical distribution in the United States of primary resistance to clartithromycin and metronidazole in patients infected with Helicobacter pylori. Gastroenterology 1997; 112: A Graham DY. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori: implications for therapy. Gastroenterology 1998; 11: Rautelin H, Seppala K, Renkonen O, Vainio U, Kosunen T. Role of metronidazole resistance in therapy of H. pylori infection. Antimicrob Agent Chemother 1992; 36: Glupczynski Y, Labbé M, Hansen W, Crokaert F, Yourassowsky E. Evaluation of the E test for quantitative antimicrobial susceptibility testing of Helicobacter pylori. J Clin Microbiol 1991; 29: Hirschl AM, Hirschl MM, Rotter ML. Comparison of three methods for the determination of the sensitivity of H. pylori to metronidazole. J Antimicrob Chemoter 1993; 32: Piccolomini RGD, Bonaventura G, Catamo F, Carbone F, Neri M. Comparative evaluation of the E test, agar dilution, and broth microdilution for testing susceptibilities of Helicobacter pylori strains to 2 antimicrobial agents. J Clin Microbiol 1997; 3: Midolo PD, Turnidge J, Lambert JR, Bell JM. Validation of a modified Kirby-Bauer disk diffusion method for metronidazole susceptibility testing of Helicobacter pylori. Diagn Microbiol Infec Dis 199; 21: Midolo PD, Bell JM, Lambert JR, Turnidge JD, Grayson ML. Antimicrobial resistance testing of Helicobacter pylori: a comparison of E-test and disk diffusion method. Pathology 1997; 29: Alarcón T, Domingo D, López-Brea M. Discrepancies between E-test and agar dilution methods for testing metronidazole susceptibility of Helicobacter pylori. J Clin Microbiol 1997; 36: Vakil N, Hahn B, McSorley D. Clarithromycin-resistant Helicobacter pylori in patients with duodenal ulcer in the United States. Am J Gastroenterol 1998; 93: Broutet N, Guillon F, Sauty E, Lethuaire D, Mégraud F. Survey of the in vitro susceptibility of Helicobacter pylori to antibiotics in France. Preliminary results. Gastroenterology 1998; 14: A Glupczynski Y. Microbiological and serological diagnostic test for Helicobacter pylori: an overview. Br Med Bull 1998; 4: Van Zwet AA, De Boer WA, Scheeberger PMN, Weel J, Jansz AR, Thijs JC. Prevalence of primary Helicobacter pylori resistance to metronidazole and clarithromycin in the Netherlands. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 1:

6 Documento descargado de el 12/1/217. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM López-Brea M, Domingo D, Sánchez I. Hernández JM, Villar H, Alarcón T. Metronidazole and clarithromycin susceptibility amongst H. pylori clinical isolates from different Spanish regions. Gut 1996; 39 (Supl 2): De Koster E, Cozzoli A, Vandenborre C, Jonas C, Denis P, Otero J et al. Helicobacter pylori resistance to macrolides increases, to imidazoles remains stable. Gastroenterology 1997; 112: A Wolle K, Leodolter A, Peitz U, Malfertheiner P, König W. No progression of primary metronidazole and clarithromycin resistance in clinical isolates of Helicobacter pylori in Germany. Gut 1999; 4 (Supl 3): Glupczynski Y, Burette A, Lamy V, Garrino MG. Evolution of H. pylori primary resistance to antimicrobial agents in Belgium between 199 and Gut 1998; 43 (Supl 2): Glupczynski Y, Gouthier S, Van den Borre JP, Burette A. Surveillance of Helicobacter pylori resistance to antimicrobial agents in Belgium from 1989 to Gut 199; 37 (Supl 1): De Koster E, Devaster JM, Vandenborre C, Langlet P, Delaunoit T, Deltenre M. A nine years surveillance of H. pylori resistance to macrolides and imidazoles. Gut 1999; 4 (Supl V):. 42. Villar H, Prendes P, Palacios JJ, De la Vega J, Crespo M, Escudero JM. Evolución de la resistencia antimicrobiana de Helicobacter pylori. Rev Esp Enferm Dig 1998; 9 (Supl I): De Koster E, Cozzoli A, Jonas C, Ntounda R, Butzler JP, Deltenre M. Six years resistance of Helicobacter pylori to macrolides and imidazoles. Gut 1996; 39 (Supl 2):. 44. Van der Wouden EJ, Van Zwet AA, Thijs JC, Vosmaer GD, Oom JA, De Joung A et al. Rapid increase in the prevalence of metronidazole-resistant Helicobacter pylori in the Netherlands. Emerg Infect Dis 1997; 3: Birac C, Bouchard S, Camou C, Lamouliatte H, Lamirau T, Mégraud F. Six year follow-up of resistance to antibiotics of Helicobacter pylori in Bordeaux, France. Gut 1999; 4 (Supl 3): Llor C. Utilizamos de forma razonada los macrólidos en atención primaria? Aten Primaria 2; 2: Gisbert JP, Calvet X, Gomollón F, Sáinz R y Grupo de la Conferencia Española de Consenso sobre Helicobacter pylori. Tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. Recomendaciones de la Conferencia Española de Consenso. Med Clin (Barc) 2; 114: The European Helicobacter pylori Study Group. Current European concepts in management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41: The report of the Digestive Health Initiative International Update Conference on Helicobacter pylori. Gastroenterology 1997; 13 (Supl 1): Breuer T, Graham DY. Cost of diagnosis and treatment of Helicobacter pylori: when does choosing the treatment regimen based on susceptibility testing become cost effective? Am J Gastroenterol 1999; 94: Pérez-Trallero E, Montes M, Alcorta M, Zubillaga P, Tellería E. Non-endoscopic method to obtain Helicobacter pylori for culture. Lancet 199; 34: Mégraud F, Doermann HP. Clinical relevance of resistant strains of Helicobacter pylori: a review of current data. Gut 1998; 43 (Supl 1): Adamek RJ, Suerbaum S, Pfaffenbach B, Opferkuch W. Primary and acquired. Helicobacter pylori resistance to clarithromycin, metronidazole, and amoxicillin Influence of treatment outcome. Am J Gastroenterol 1998; 93: Houben MH, Hensen EF, Rauws EA, Hulst RW, Hoff BW, Ende AV et al. Randomized trial of omeprazole and larithromycin combined with either metronidazole or amoxycillin in patients with metronidazole-resistant or susceptible Helicobacter pylori strains. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: Moayyedi P, Sahay P, Tompkins DS, Axon ATR. Efficacy and optimum dose of omeprazole in a new 1-week therapy regimen to eradicate Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 199; 7: Moayyedi P, Ragunathan PL, Mapstone N, Axon ATR, Tomkins DS. Relevance of antibiotic sensitivities in predicting failure of omeprazole, clarithromycin, and timidazole to eradicate Helicobacter pylori. J Gastroenterol 1998; 33: Goh KL, Parasakti N, Chuah SY, Cheah PL, Lo YL, Chin SC. Comparison of two 1-week low-dose omeprazole thriple therapies Optimal treatment for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: Lerang F, Moum B, Huang JB, Tolas P, Breder O, Aubert E et al. Highly effective twice-daily triple therapies for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer disease: does in vitro metronidazole resistance have any clinical relevance? Am J Gastroenterol 1997; 92: Schwartz H, Krause R, Siepman N, Haber M, Weissfeld A, Kidd S et al. Seven-day triple therapy with lansoprazole, clarithromycin, and metronidazole for the cure of Helicobacter pylori infection: a short report. Helicobacter 1996; 1: Miyaki H, Azuma T, Ito S, Suto H, Ito Y, Yamazaki Y et al. Susceptibility of Helicobacter pylori isolates to metronidazole, clarithromycin and amoxycillin in vitro and in clinical treatment in Japan. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: Perng CL, Kim JG, El-Zimaity HM, Osato MS, Graham DY. One-week triple therapy with lansoprazole, clartithromycin, and metronidazole to cure Helicobacter pylori infection in peptic ulcer disease in Korea. Dig Dis Sci 1998; 43: Chu KM, Choi HK, Tuen HH, Law SYK, Branicki FJ, Wong J. A prospective randomized trial comparing the use of omeprazole-based dual and triple therapy for eradication of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1998; 93: Misiewicz JJ, Harris AW, Bardhan KD, Levi S. O Morain C, Cooper BT et al. One week triple therapy for Helicobacter pylori: a multicentre compartive study. Lansoprazole Helicobacter Study Group. Gut 1997; 41: Houben MHMG, Van de Beek D, Hensen EF, De Craen AJM, Rauws EAJ, Tytgat GNJ. A systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy-the impact of antimicrobial resistance on eradication rates. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: Buckley MJ, Xia HX, Hyde DM, Keane CT, O Morain CA. Metronidazole resistance reduces efficacy of triple therapy and leads to secondary clarithromycin resistance. Dig Dis Sci 1997; 42: Powell DU, Bell GD, Bowden AF, Trowell JE, Jones PH. An effective oneweek Helicobacter pylori eradication therapy using omeprazole, clarithromycin and metronidazole. Br J Clin Res 199; 6: Harris AW, Pryce DI, Gabe SM, Karim QN, Walker MM, Langworthy H et al. Lansoprazole, clarithromycin and metronidazole for seven days in Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1996; 1: Xia H, Keane CT, Beattle S, O Morain CA., Standardisation of disk diffusion test and its clinical significance for susceptibility testing of metronidazole against H. pylori. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: Realdi G, Dore MP, Piana A, Atzei A, Carta M, Cugia L et al. Pretreatment antibiotic resistance in Helicobacter pylori infection: results of three randomized controlled studies. Helicobacter 1999; 4: Bazzoli F, Zagari M, Pozzato P, Varoli Q, Fossi S, Ricciardiello L et al. Evaluation of short-term low dose triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori by factorial design in a randomized double-blind, controlled study. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: Van der Wouden EJ, Thijs JC, Van Zwet AA, Sluiter WJ, Kleibeuker JH. The influence of in vitro nitroimidazole resistance on the efficacy of nitroimidazole-containing anti-helicobacter pylori regimens. A meta-analysis. Am J Gastroenterol 1999; 94: