Tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. Recomendaciones de la Conferencia Española de Consenso

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1 CONFERENCIA DE COEO Tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. Recomendaciones de la Conferencia Española de Consenso Javier P. Gisbert a, Xavier Calvet b, Fernando Gomollón c, Ricardo Sáinz d, y Grupo de la Conferencia Española de Consenso sobre Helicobacter pylori a Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de la Princesa. Madrid. b Servei de Medicina. Corporació Sanitària Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. c Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Miguel Servet. Zaragoza. d Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico. Zaragoza. Helicobacter pylori; Infecciones por Helicobacter pylori; Tratamiento erradicador; Omeprazol; Lansoprazol; Pantoprazol; Inhibidores de la bomba de protones; Ramifidina; Citrato de bismuto La infección por Helicobacter pylori desempeña un papel fundamental en el desarrollo de diversas enfermedades digestivas, por lo que su tratamiento representa un capítulo clínicamente relevante. Se han organizado diversas conferencias de consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de la infección por este microorganismo en los EE.UU., Europa y Asia 1-4, pero hasta este momento no se había celebrado ninguna reunión similar en España. Por ello, el Club Español para el Estudio del Helicobacter pylori organizó en abril de 1999 una conferencia de consenso sobre la infección por H. pylori 5 en la que se plantearon los siguientes objetivos: a) clarificar la utilización de los diferentes métodos diagnósticos de la infección; b) establecer las indicaciones precisas de su diagnóstico y tratamiento, y c) evaluar el tratamiento más adecuado de la infección por H. pylori. El presente manuscrito se centrará en el tercer objetivo, esto es, en los aspectos terapéuticos, para lo cual se expondrán las diversas preguntas que se plantearon durante la reunión y se justificarán las correspondientes recomendaciones emitidas, basadas en una revisión sistemática de la bibliografía. Para ello se realizó una búsqueda bibliográfica incluyendo la base de datos Medline y resúmenes de los siguientes congresos internacionales: International Workshop on Gastroduodenal Pathology & H. pylori, United European Gastroenterology Week y American Digestive Disease Week. Para contestar a algunos aspectos concretos, como la eficacia de un determinado tratamiento en España, se revisaron también las comunicaciones a diversos congresos y reuniones El Club Español para el Estudio del Helicobacter pylori seleccionó de entre sus miembros a aquellos con una mayor labor investigadora sobre el tema y solicitó representantes a diversas Sociedades Científicas. Participaron un total de 3 médicos representando a las siguientes entidades: Club Español para el Estudio del Helicobacter pylori, Sociedad Española de Patología Digestiva, Asociación Española de Gastroenterología, Sociedad Española de Anatomía Patológica, Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, Sociedad Española de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica, Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria, Sociedad Española de Medicina General y Sociedad Española de Quimioterapia. Los participantes (Grupo Conferencia Española de Consenso sobre Helicobacter pylori) fueron: J.I. Arenas (San Sebastián), M. Bixquert (Valencia), D. Boixeda (Madrid), F. Borda (Pamplona), A. Caballero (Granada), X. Calvet (Barcelona), R. Cantón (Madrid), P. Cañones (Madrid), F. Carballo (Guadalajara), D. Carpio (Madrid), M. Díaz-Rubio (Madrid), E. Domínguez (Santiago), M. Forné (Tarrasa), J.P. Gisbert (Madrid), F. Gomollón (Zaragoza), J.M. Herrerías (Sevilla), J. Huelin (Málaga), M. Jané (Barcelona), A. Lanas (Zaragoza), L. López (Avilés), M. López Brea (Madrid), C. Martín de Argila (Madrid), G. Martínez (Barcelona), E. Medina (Valencia), J. Monés (Barcelona), J.M. Pajares (Madrid), J.M. Piqué (Barcelona), R. Sáinz (Zaragoza), S. Sáinz (Barcelona), F. Sancho (Barcelona), J. Torrado (San Sebastián). Correspondencia: Dr. J.P. Gisbert. Playa de Mojácar, 29. Urb. Bonanza Boadilla del Monte. Madrid. Correo electrónico: gisbert@meditex.es Recibido el ; aceptado para su publicación el Med Clin (Barc) 2; 114: nacionales. A continuación se desarrolla cada una de las preguntas que se plantearon en la mencionada reunión de consenso. Es el lansoprazol tan eficaz como el omeprazol dentro de las terapias triples que emplean un inhibidor de la bomba de protones (IBP) junto con dos antibióticos durante 7 días? En la tabla 1 se resumen los estudios que han empleado lansoprazol más dos antibióticos durante una semana con la intención de erradicar la infección por H. pylori La eficacia media (análisis de los datos «por intención de tratar» siempre que fuera posible) de la combinación de lansoprazol, claritromicina y un nitroimidazol es del 85,4%, mientras que si este último antibiótico es sustituido por amoxicilina se obtiene una tasa de erradicación media del 8,7%. Finalmente, la asociación de lansoprazol junto con amoxicilina y un nitroimidazol dispone de una eficacia terapéutica media del 76,4%. Los resultados mencionados son similares a los descritos previamente cuando es el omeprazol el IBP empleado 37. Por otra parte, diversos estudios aleatorizados que comparan omeprazol frente a lansoprazol junto con dos antibióticos han demostrado que ambos son igual de eficaces, como se expresa gráficamente en la figura 1 9,12,13,17,29,31,35, Pilotto et al Aydin et al Misiewicz et al Omeprazol Di Mario et al Müllhaupt et al Lamouliatte et al Lansoprazol Deltenre et al Gisbert et al Fig. 1. Omeprazol frente a lansoprazol junto con dos antibióticos; : diferencias no significativas. 185

2 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM En resumen, en respuesta a esta primera pregunta podría afirmarse que puede utilizarse indistintamente omeprazol o lansoprazol dentro de las terapias triples con dos antibióticos durante una semana. Es el pantoprazol tan eficaz como el omeprazol dentro de las terapias triples que emplean un IBP junto con dos antibióticos durante 7 días? Las combinaciones que han utilizado pantoprazol en estas terapias triples han alcanzado los siguientes resultados 35,38-51 (tabla 2): 88,7% (con claritromicina y un nitroimidazol), 8,4% (con claritromicina y amoxicilina) y 79,9% (con amoxicilina y un nitroimidazol); estas cifras son semejantes a las descritas al emplear omeprazol como IBP 37. Además, como ocurría con el lansoprazol, también se han realizado estudios comparativos aleatorizados entre omeprazol y pantoprazol, cuyos resultados se resumen en la figura 2 35,41,52, que demuestran que ambos fármacos poseen una eficacia similar. Por tanto, se puede concluir que ambos IBP, omeprazol y pantoprazol, son equivalentes cuando se utilizan con dos antibióticos para erradicar la infección por H. pylori. 1 5 Ademek et al Pilotto et al Domínguez-Martín et al Omeprazol Fig. 2. Omeprazol frente a pantoprazol junto con dos antibióticos 35,41,52 ; : diferencias no significativas. Pantoprazol p <,1 TABLA 1 Eficacia erradicadora de la combinación de lansoprazol más dos antibióticos durante 7 días 6-36 Autores Pacientes (n. o ) Lansoprazol Primer antibiótico Dosis Segundo antibiótico Dosis Lamouliatte et al 19 3 mg/12 h Cla mg/12 h Tin 5 mg/12 h 79 Ozmen et al 13 3 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Met 4 mg/12 h 1 Schwartz et al 51 3 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Met 5 mg/12 h 78 Misiewicz et al mg/12 h Cla mg/12 h Met 4 mg/12 h 87 Kihira et al 39 3 mg/día Cla 2 mg/12 h Met mg/12 h 9 Pryce et al 64 3 mg/día Cla mg/12 h Met 4 mg/12 h 81 Lamouliatte et al 22 3 mg/12 h Cla mg/12 h Tin 5 mg/12 h 77 Deltenre et al 26 3 mg/día Cla mg/12 h Tin 5 mg/12 h 62 Chey et al 53 3 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Met 5 mg/12 h 81 Sebesta et al 54 3 mg/día Cla mg/12 h Met 5 mg/12 h 85 Jaup et al 1 3 mg/12 h Cla mg/12 h Met 4 mg/12 h 96 Müllhaupt et al 46 3 mg/día Cla mg/12 h Met 5 mg/12 h 89 Lamouliatte et al 49 3 mg/día Cla mg/12 h Tin 5 mg/12 h 67 Bazzoli et al 66 3 mg/día Cla 5 mg/12 h Met 5 mg/12 h 94 Yeoh et al 59 3 mg/12 h Cla mg/12 h Met 4 mg/12 h 92 Charles et al 27 3 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Met 5 mg/12 h 96 Charles et al 23 3 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Met 5 mg/12 h 74 Perng et al 58 3 mg/12 h Cla mg/12 h Met 4 mg/12 h 81 Spadaccini et al 56 3 mg/día Cla mg/12 h Tin 5 mg/12 h 77 Takimoto et al 52 3 mg/día Cla 2 mg/12 h Met mg/12 h 92 Takimoto et al 52 3 mg/día Cla 2 mg/12 h Met 5 mg/12 h 92 Total ,4 Misievicz et al mg/12 h Cla mg/12 h Amo 1 g/12 h 86 Lamouliatte et al 23 3 mg/12 h Cla mg/12 h Amo 1 g/12 h 7 Moayyedi et al 33 3 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 91 Tursi et al 3 3 mg/día Cla mg/8 h Amo 1 g/12 h 8 Schutze et al 45 3 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 89 Giesecke et al 76 3 mg/12 h Cla mg/12 h Amo 1 g/12 h 95 Giesecke et al 45 3 mg/día Cla mg/12 h Amo 1 g/12 h 71 Lamouliatte et al 49 3 mg/día Cla mg/12 h Amo 1 g/12 h 49 Bazzoli et al 66 3 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 82 Aydin et al 34 3 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 82 Sieg et al 1 3 mg/día Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h Sieg et al 96 3 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 86 Di Mario et al 12 3 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 9 Di Mario et al 14 3 mg/día Cla mg/12 h Amo 1 g/12 h 71 Total 998 8,7 Misievicz et al mg/12 h Amo 1 g/12 h Met 4 mg/12 h 66 Yang et al 21 3 mg/día Amo mg/6 h Met mg/6 h 95 Sito et al 45 3 mg/día Amo mg/12 h Met 5 mg/12 h 87 Saggioro et al 7 3 mg/12 h Amo 1 g/12 h Tin 5 mg/12 h 8 Pilotto et al 51 3 mg/12 h Amo 1 g/12 h Met mg/6 h 8 Total ,4 Cla: claritromicina; Amo: amoxicilina; Met: metronidazol; Tin: tinidazol. 186

3 J.P. GISBERT ET AL. TRATAMIENTO ERRADICADOR DE HELICOBACTER PYLORI. RECOMENDACIONES DE LA CONFERENCIA ESPAÑOLA DE COEO TABLA 2 Eficacia erradicadora de la combinación de pantoprazol más dos antibióticos durante 7 días 35,38-51 Autores Pacientes (n. o ) Dosis pantoprazol Primer antibiótico Dosis Segundo antibiótico Dosis Adamek et al 1 4 mg/12 h Cla 5 mg/8 h Met 5 mg/8 h 95 Labenz et al 28 4 mg/12 h Cla mg/12 h Met 4 mg/12 h 86 Adamek et al 27 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Met 5 mg/12 h 93 Adamek et al 4 mg/día Cla mg/12 h Met 5 mg/12 h 1 Adamek et al 58 4 mg/12 h Cla mg/12 h Met 4 mg/12 h 93 Frevel et al mg/12 h Cla 5 mg/12 h Met 5 mg/12 h 96 Dammann et al 97 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Met 5 mg/12 h 85 Adamek et al mg/12 h Cla 5 mg/8 h Met 5 mg/8 h 82 Bardhan et al 13 4 mg/día Cla mg/12 h Met 4 mg/12 h 86 Bardhan et al 99 4 mg/12 h Cla mg/12 h Met 4 mg/12 h 81 Total ,7 Frevel et al mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 93 Lamouliatte et al 96 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 81 Lamouliatte et al 96 4 mg/día Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 59 Labenz et al 6 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 82 Luna et al 48 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 83 Witteman et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/8 h Amo mg/8 h 82 Dehesa et al 44 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 77 Total 635 8,4 Witteman et al 71 4 mg/12 h Amo mg/8 h Met 5 mg/8 h 82 Adamek et al 3 4 mg/12 h Amo 1 g/12 h Met 5 mg/12 h 7 Piloto et al 53 4 mg/día Amo 1 g/12 h Met mg/6 h 81 Total 5 Cla: claritromicina; Amo: amoxicilina; Met: metronidazol. Son igual de eficaces las tres posibles combinaciones de un IBP junto con dos antibióticos (claritromicina, amoxicilina o metronidazol) cuando se administran cada 12 h y durante 7 días? La elevada eficacia de la combinación triple de un IBP y claritromicina junto con amoxicilina o un nitroimidazol, administrada durante una semana y cada 12 h, ha sido repetidamente comprobada 37. Sin embargo, la asociación de un IBP, amoxicilina y un nitroimidazol (también cada 12 h y durante 7 días) no ha alcanzado estos favorables resultados, con una tasa de erradicación media calculada a partir de los estudios incluidos en la figura 3 de tan sólo el 74% 9,33,45, Por otra parte, algunos estudios comparativos aleatorizados han demostrado que esta combinación (IBP, amoxicilina y metronidazol) es menos eficaz que un IBP, claritromicina y amoxicilina/nitroimidazol. De entre ellos destacan dos estudios multicéntricos internacionales que incluyen un número muy elevado de pacientes: el llevado a cabo por Lind et al 54, el estudio MACH 1, que demuestra que omeprazol, amoxicilina y metronidazol es menos eficaz que omeprazol asociado con claritromicina y amoxicilina/metronidazol, y el realizado por Misiewicz et al 9, que llega a conclusiones similares al utilizar lansoprazol en lugar de omeprazol. En resumen, la combinación de un IBP, amoxicilina y un nitroimidazol, si se emplea con una posología cada 12 h y durante 7 días, es menos eficaz que las otras alternativas mencionadas, por lo que no debería aconsejarse como primera opción terapéutica. Puede incluirse dentro de los tratamientos erradicadores de primera elección la combinación de ranitidina-citrato de bismuto junto con dos antibióticos durante 7 días? En la tabla 3 se resumen los estudios que emplean ranitidina-citrato de bismuto junto con claritromicina y un segundo antibiótico 23,29, La tasa media de erradicación al asociar este compuesto con claritromicina y un nitroimidazol ha sido del 85 y del 89%, respectivamente, «por intención de tratar» y «por protocolo». Las cifras correspondientes a la combinación ranitidina-citrato de bismuto, claritromicina y amoxicilina son del 82 y del 87%. Puesto que las terapias triples de una semana de duración con IBP son consideradas como las de referencia, son precisos estudios comparativos con ranitidina-citrato de bismuto y dos antibióticos. De este modo, se han llevado a cabo hasta el momento siete estudios aleatorizados 23,,76,78-8,82, seis de los cuales no han demostrado diferencias entre ambas alternativas terapéuticas (fig. 4). Por tanto, en el momento actual la asociación de ranitidinacitrato de bismuto junto con dos antibióticos (claritromicina más amoxicilina o un nitroimidazol) puede incluirse dentro de los tratamientos erradicadores de primera elección 83, si bien sería recomendable la realización de más estudios en nuestro país. 1 5 Pieramico et al G. Romero et al Lind et al Misiewicz et al Pieramico et al Realdi et al Bayerdörffer et al Bardhan et al Adamek et al Labenz et al Kadayifci et al Savarino et al Misiewicz et al Sito et al Adamek et al Gisbert et al Media Fig. 3. Eficacia de la combinación de un inhibidor de la bomba de protones, amoxicilina y un nitroimidazol administrados cada 12 h y durante 7 días 9,33,45,

4 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM Cuál o cuáles deben ser los tratamientos erradicadores de primera elección en España? En primer lugar, la combinación de un IBP junto con claritromicina y amoxicilina ha sido la más ampliamente utilizada en nuestro país. Con ella se han obtenido unas tasas de erradicación media (media ponderada, análisis «por intención de tratar») que oscilan entre el 79% para los tratamientos de 6 días hasta el 86% para aquellos que se administran durante una semana 36,84,86,88-15 (tabla 4). Si consideramos únicamente aquellos estudios publicados y excluimos las comunicaciones a congresos, en España disponemos de ocho trabajos 36,89,97-99,13,15,16 con 866 pacientes incluidos y una tasa media de erradicación del 83,3% «por intención de tratar» y del 85,1% «por protocolo». Por otra parte, como se revisó en el apartado anterior, la combinación de ranitidina-citrato de bismuto junto con dos antibióticos podía incluirse dentro de los tratamientos erradicadores de primera elección (tabla 3, fig. 4). Con respecto a los antibióticos a combinar tanto con los IBP como con la ranitidina-citrato de bismuto, deberían ser la claritromicina y la amoxicilina. En el tercer apartado se concluyó que la asociación antibiótica de amoxicilina y un nitroimidazol, si se empleaba con una posología cada 12 h y durante 7 días, tenía una reducida eficacia. Por otra parte, si bien es cierto que se han obtenido buenos resultados al sustituir la amoxicilina por un nitroimidazol, el empleo de este último antibiótico está penalizado por la elevada tasa de resistencias in vitro de H. pylori frente a él en nuestro país 17, aunque la influencia in vivo de estas resistencias parece ser relativamente TABLA 3 Eficacia erradicadora de la combinación de ranitidina-citrato de bismuto (RCB) más dos antibióticos durante 7 días 23,29,64-81 Porcentaje de Porcentaje de Autores Dosis RCB Primer antibiótico Dosis Segundo antibiótico Dosis erradicación por ITT erradicación por PP (n. o de pacientes) (n. o de pacientes) Spadaccini et al 4 mg/12 h Cla mg/12 h Tin 5 mg/12 h 73 (41/56) 91 (41/45) Cannizzaro et al 4 mg/12 h Cla mg/12 h Tin 4 mg/12 h 78 (39/5) 84 (37/44) Cestari et al 4 mg/12 h Cla mg/12 h Tin 5 mg/12 h 85 (14/123) 92 (14/113) Savarino et al 4 mg/12 h Cla mg/12 h Met mg/6 h 83 (29/35) 88 (29/33) Savarino et al 4 mg/12 h Cla mg/12 h Met 5 mg/12 h 86 (31/36) 91 (31/34) Hetzel et al 4 mg/12 h Cla mg/12 h Met 4 mg/12 h 88 (9/12) Bardhan et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Met 4 mg/12 h 93 (51/55) Gudjonsson et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Met 4 mg/12 h 84 (15/179) Perri et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Met 5 mg/12 h 82 (84/13) 83 (84/11) Wetterhus et al 4 mg/12 h Cla mg/12 h Met 4 mg/12 h 86 (98/114) Van Wouden et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Met 5 mg/12 h 96 (44/46) 94 (49/52) Marchi et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 1 (8/8) 1 (8/8) Cannizzaro et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 71 (39/55) 82 (37/45) Hetzel et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 81 (89/11) Catalano et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 84 (32/38) Sung et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 88 (53/6) 89 (53/59) De Boer et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 92 (43/47) 93 (42/45) Ravizza et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 87 (53/6) Aydin et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 85 (28/33) 96 (28/29) Susi et al 4 mg/12 h Cla mg/12 h Amo 1 g/12 h 7 (35/5) Spinzi et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 61 (11/18) Wetterhus et al 4 mg/12 h Cla 5 mg/12 h Amo 1 g/12 h 83 (9/19) Cla: claritromicina; Amo: amoxicilina; Met: metronidazol; Tin: tinidazol; ITT: análisis «por intención de tratar»; PP: análisis «por protocolo». Eficacia erradicadora (media ponderada) con RCB + claritromicina + nitroimidazol: 85% (761/899) (ITT), y 89% (3/422) (PP); eficacia erradicadora (media ponderada) con RCB + claritromicina + amoxicilina: 82% (438/532) (ITT), y 87% (211/242) (PP). TABLA 4 Experiencia en España con la combinación de un inhibidor de la bomba de protones, amoxicilina y claritromicina 36,84,86,88-15 Autores Pacientes (N. o ) Omeprazol Claritromicina Amoxicilina Días Huelin et al 89 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 6 85 Hermida et al 54 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 6 61 Borda et al 46 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 6 78 Pérez Mota et al 16 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 6 78 Martín Mir et al 6 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 6 8 Rodrigo et al 12 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 6 91 Sanfélix et al 48 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 6 62 Mur Villacampa et al 1 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 84 Huelin et al 41 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 9 Monés et al 41 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 78 Monés et al mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 93 Martín de Argila et al 4 2 mg/12 h 5 mg/12 h 5 mg/12 h 7 87 Martín de Argila et al mg/12 h 5 mg/12 h 5 mg/12 h 7 84 Forné et al 91 4 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 89 Elizalde et al 15 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 88 Baena et al mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 8 Ortega et al 92 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 98 Calvet et al 76 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 71 Comet et al 1 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 81 Martín Mir et al 74 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 89 Grupo Sabadell 53 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 77 Gisbert et al mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 87 Gisbert et al 27 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 89 Gisbert et al 27 2 mg/12 h 5 mg/12 h 1 g/12 h 7 93 Eficacia erradicadora (media ponderada) de la combinación de omeprazol, claritromicina y amoxicilina: durante 6 días, 79%; durante 7 días, 86%. 188

5 J.P. GISBERT ET AL. TRATAMIENTO ERRADICADOR DE HELICOBACTER PYLORI. RECOMENDACIONES DE LA CONFERENCIA ESPAÑOLA DE COEO limitada 63. Además, en el caso de que fracasara un primer tratamiento erradicador con dicho antibiótico, la aparición de resistencias secundarias a los nitroimidazoles limitaría considerablemente el empleo de la terapia de «rescate» habitualmente recomendada (esto es, la cuádruple terapia que incluye el metronidazol entre sus componentes). Finalmente, estas observaciones referentes a la resistencia a los nitroimidazoles argumentan también en contra del empleo, como primera elección, de la cuádruple terapia con un IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol. Además, esta última combinación se asocia con una mayor incidencia de efectos secundarios y es de más difícil cumplimiento para el paciente 18. En resumen, las pautas de primera elección que se recomiendan en España serían: a) IBP (omeprazol 2 mg, lansoprazol 3 mg, pantoprazol 4 mg)/12 h + amoxicilina 1 g/12 h + claritromicina 5 mg/12 h; b) ranitidina-citrato de bismuto 4 mg/12 h + amoxicilina 1 g/12 h + claritromicina 5 mg/12 h, y c) en caso de alergia a la penicilina, la amoxicilina deberá ser sustituida por metronidazol 5 mg/12 h. 1 5 Catalano et al Sung et al Ravizza et al Spadaccini et al p <,5 Susi et al Spinzi et al Savarino et al Cuál debe ser la duración del tratamiento erradicador cuando empleamos un IBP junto con claritromicina y amoxicilina? La respuesta a esta pregunta constituye un capítulo notablemente controvertido. En Europa existe una tendencia a recomendar tratamientos de una semana de duración 2, mientras que en los EE.UU. la duración suele ser algo mayor, entre 1 y 14 días. En la figura 5 se resume la eficacia terapéutica que se alcanza con la administración de esta combinación durante distintos períodos de tiempo en un total de pacientes 8,27,36,42,47,52,54,55,8,84,87-89,92-94,99,11,13,15,16, A partir de estos resultados se demuestran diferencias estadísticamente significativas (p <,1) al comparar las medias obtenidas con 6 días (77,3%) frente a 7 días (84,8%); sin embargo, no se evidencian diferencias al comparar 7 frente a 1 o 12 días, debiendo prolongar la administración del tratamiento hasta 14 días (9,1%) para poder objetivar dichas diferencias (p <,1). El siguiente paso consiste en evaluar si el incremento en la eficacia terapéutica que se consigue con la prolongación del tratamiento erradicador es coste-efectivo. Para ello se empleó el modelo de análisis de decisión que se expone en la figura 6, en el que se ha incluido tanto el coste del tratamiento inicial como el derivado del fracaso terapéutico. De este modo, y como puede observarse en la figura 7, el tratamiento durante 7 días es el que goza de una relación costeefectividad más favorable, tanto al emplear los envases disponibles en la actualidad como al adecuar la presentación a las necesidades de medicación. En resumen, si bien es cierto que la administración de un IBP, claritromicina y amoxicilina durante 14 días es más eficaz que esta misma pauta durante 7 días, el aumento de la efectividad terapéutica es discreto (aproximadamente de un 5%) y no parece justificarse desde el punto de vista económico. Por tanto, la duración de una semana es probablemente la mejor opción en estos momentos, si bien es preciso recalcar que dicha recomendación está basada en estudios de coste-efectividad. El tratamiento previo con un IBP disminuye la eficacia posterior de las terapias triples con estos antisecretores junto con dos antibióticos? Diversos autores han descrito que el tratamiento previo con omeprazol constituye un factor predictor del fracaso erradicador de H. pylori cuando se utiliza una terapia dual con ome- Ranitidina-citrato de bismuto Omeprazol Fig. 4. Ranitidina-citrato de bismuto frente a omeprazol más antibióticos 23,,76,78-8,82. : diferencias no significativas 1 5 OBTM 14 días TAU C13 77,3 Fig. 5. Tasa de erradicación con IBP, claritromicina y amoxicilina en función de la duración del tratamiento 8,27,36,42,47,52,54,55,8,84,87-89,92-94,99,11,13,15,16, n = número de pacientes. OCA 6 días OCA 7 días OCA 1 días OCA 14 días Positivo TAU C13 Negativo Negativo Positivo 84,8 85,8 86,8 Curación Endoscopia + Cultivo 9,1 6 días 7 días 1 días 12 días 14 días ( n = 713) ( n = 2.567) ( n = 872) ( n = 523) ( n = 558) Curación Retratamiento + TAU C13 Fig. 6. Modelo de análisis de decisión para evaluar si la prolongación del tratamiento erradicador es coste-efectiva. OCA: omeprazol, claritromicina y amoxicilina; TAU C 13 : test del aliento con urea marcada con 13 C; OBTM: omeprazol, bismuto, tetraciclina y metronidazol. 189

6 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM Pesetas Coste actual Coste adecuando la presentación Annibale et al Adamek et al Bertoli et al Gisbert et al OCA 6 días OCA 1 días OCA 7 días OCA 14 días Sí tratamiento previo No tratamiento previo Fig. 7. Coste por paciente en función de la duración del tratamiento. OCA: omeprazol, claritromicina y amoxicilina. Fig. 8. Estudios que demuestran que el tratamiento previo con un inhibidor de la bomba de protones no disminuye la eficacia de la terapia erradicadora : diferencias no significativas. prazol y amoxicilina 138,139. Sin embargo, la administración previa de un IBP no parece afectar a la tasa de erradicación obtenida con una combinación de este antisecretor y dos antibióticos, como queda reflejado en la figura , en la que destacan los dos primeros estudios por tener un diseño aleatorizado. Así, Annibale et al 14 administran omeprazol, amoxicilina y metronidazol a un grupo de pacientes con y sin pretratamiento con omeprazol, y no demuestran diferencias estadísticamente significativas en las tasas de erradicación (89 y 97%, respectivamente). Por su parte, Adamek et al 141 constatan la erradicación en el 9 y en el 87% de los casos (diferencias no significativas), respectivamente, con y sin pretratamiento con IBP, al emplear pantoprazol, claritromicina y metronidazol. De lo anterior se pueden extraer dos conclusiones: a) no es preciso suspender el tratamiento previo con IBP cuando nos planteamos un intento erradicador de H. pylori, y b) se puede administrar un IBP inmediatamente después de visualizar la lesión ulcerosa en la endoscopia, para posteriormente añadir los antibióticos apropiados (en función de la positividad de H. pylori y, en caso de efectuarse un antibiograma, dependiendo de sus resultados). Es necesario prolongar la administración de IBP en la úlcera duodenal después de haber concluido el tratamiento antibiótico durante 7 días? Un aspecto interesante que ha planteado la aparición de las terapias erradicadoras cortas es la posibilidad de reducir la duración del tratamiento antisecretor en la úlcera péptica al período de administración de los antibióticos. La mayoría de los autores que han empleado IBP en las terapias erradicadoras iniciales prolongaban estos fármacos durante 2-4 semanas más tras la conclusión del tratamiento antibiótico. Sin embargo, diversos autores han demostrado que para obtener una elevada tasa de cicatrización ulcerosa duodenal es suficiente el empleo de un IBP durante una semana 27,97, (fig. 9). De entre los diversos estudios merece especial interés el llevado a cabo por Labenz et al 145, en el que se asignaron aleatoriamente dos tratamientos: un grupo recibió omeprazol, claritromicina y metronidazol (a dosis estándar) durante 7 días más 3 semanas con omeprazol, mientras que en el segundo grupo se administró esta misma pauta erradicadora seguida de placebo durante 3 semanas. Las tasas de cicatrización ulcerosa a las 4 semanas fueron similares, del 1% en ambos grupos. En otro estudio 15 se administraron diversas terapias triples de una semana de duración, evidenciándose la cicatrización ulcerosa (al mes) en el 9% de los pacientes en los que se había erradicado la infección. Interesa en este estudio la observación de que en una segunda endoscopia realizada un mes más tarde, sin añadir tratamiento antisecretor, la tasa de cicatrización había ascendido hasta el 97%. Estos datos nos indican que la mayoría de las úlceras que no cicatrizan inicialmente a pesar de la erradicación de H. pylori una situación ya de por sí infrecuente lo harán unas semanas más tarde sin precisar tratamiento antisecretor alguno. Cicatrización (%) 1 5 Labenz et al Labenz et al Misiewicz et al Cicatrización global Adamek et al Schutze et al Jaup et al Forné et al Gisbert et al Cicatrización en éxito erradicador Fig. 9. Estudios que evalúan la cicatrización ulcerosa con un inhibidor de la bomba de protones y dos antibióticos durante una semana 27,97,

7 J.P. GISBERT ET AL. TRATAMIENTO ERRADICADOR DE HELICOBACTER PYLORI. RECOMENDACIONES DE LA CONFERENCIA ESPAÑOLA DE COEO En resumen, se podría concluir que para obtener una elevada tasa de cicatrización ulcerosa duodenal es suficiente el empleo de un IBP durante una semana, es decir, el período de administración de los antibióticos. De estas observaciones se derivan importantes beneficios, tanto económicos como de sencillez terapéutica. En la úlcera gástrica, sin embargo, carecemos de información para establecer recomendaciones definitivas al respecto. Por otra parte, parece prudente que en una úlcera gastroduodenal que haya sufrido complicaciones se administren antisecretores hasta confirmar la erradicación de H. pylori. Es necesario realizar un cultivo (con antibiograma) previamente a la administración de un primer tratamiento erradicador? En la práctica clínica no parece necesaria la realización rutinaria del cultivo previamente a la administración de un primer intento erradicador, puesto que con el tratamiento empírico (sin conocer las resistencias bacterianas) se obtiene la erradicación de H. pylori en un elevado porcentaje de los pacientes 2-4. No obstante, sería recomendable emplear el cultivo de forma rutinaria en algunos centros especializados, para conocer la prevalencia de las resistencias (y su evolución con el paso del tiempo), así como la influencia de éstas en la eficacia terapéutica. Qué tratamientos «de rescate» debemos utilizar cuando fracasa un primer intento erradicador con un IBP, claritromicina y amoxicilina? Diversos estudios, la mayoría llevados a cabo en nuestro país, han empleado una cuádruple terapia con IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol ante un fracaso de la combinación de IBP, claritromicina y amoxicilina 53,84,117, (tabla 5); los resultados con esta terapia han sido esperanzadores, con una eficacia erradicadora media del 78%. Por tanto, cuando ha fracasado el tratamiento de primera elección, se recomienda como tratamiento «de rescate» la siguiente pauta durante 7 días: IBP (omeprazol 2 mg, lansoprazol 3 mg, pantoprazol 4 mg)/12 h; subcitrato de bismuto 12 mg/6 h; tetraciclina 5 mg/6 h, y metronidazol 5 mg/8 h. Es posible que la combinación de ranitidina-citrato de bismuto junto con los mencionados antibióticos represente en el futuro una alternativa válida como terapia «de rescate» 156, pero son precisos más estudios para poder recomendar definitivamente esta pauta. Es necesario realizar un cultivo (con antibiograma) previamente a la administración de un segundo tratamiento erradicador tras el fracaso de un primero? Probablemente tampoco sea necesario realizar un cultivo antes de indicar un segundo tratamiento erradicador tras el fracaso de un primero 3,4, afirmación que se apoya en los siguientes hechos: el tratamiento empírico se basa en no repetir ningún antibiótico, pues sabemos que cuando fracasa una combinación que contiene claritromicina o metronidazol aparece resistencia a éstos en la mayoría de los casos ; ni aun conociendo la sensibilidad bacteriana se alcanza una eficacia erradicadora del 1%, pues la correlación entre sensibilidad antibiótica in vitro e in vivo no es perfecta; el cultivo es una técnica relativamente compleja; realizar cultivo implica la necesidad de someter al paciente a una endoscopia; y, por último, se ha obtenido una elevada eficacia al administrar un tratamiento cuádruple empírico TABLA 5 Eficacia de la cuádruple terapia como tratamiento «de rescate» tras el fracaso de omeprazol, claritromicina y amoxicilina 53,84,117, Autores en los casos en los que ha fracasado un primer intento erradicador (tabla 5). De este modo, y para tener una mayor perspectiva de la eficacia obtenida con los sucesivos retratamientos, conviene tener en cuenta no sólo las tasas de erradicación absolutas, sino también las acumuladas. Así, con una cifra de erradicación estimada del 85% con el empleo de IBP, claritromicina y amoxicilina como primer tratamiento (cifra que refleja fielmente la eficacia de esta combinación en nuestro medio), se obtendría, basándonos en los resultados de los diversos estudios que emplean empíricamente la terapia cuádruple, una tasa de erradicación acumulada media tan alta como del 97% (tabla 5). En cualquier caso sería recomendable que en algunos centros con especial dedicación a este tema se realizara un cultivo de forma rutinaria, para así poder estudiar la incidencia de resistencias tras un fracaso erradicador y para valorar la influencia de éstas en los tratamientos «de rescate». Conclusiones Pacientes Tratamiento Erradicación (n. o ) de rescate (%) Erradicación (porcentaje acumulado) García Romero et al 23 O + B + A + M Santolaria et al 18 O + B + T + M Huelin et al 28 O + B + T + M Borda et al 31 O + B + T + M G. Montero et al 19 O + B + T + M Gisbert et al 9 O + B + T + M Gisbert et al 3 O + B + T + M Lee et al O + B + T + M 96 O: omeprazol u otro inhibidor de la bomba de protones; B: bismuto; A: amoxicilina; M: metronidazol; T: tetraciclina. Eficacia erradicadora (media) con el tratamiento «de rescate»: 78%; eficacia erradicadora acumulada (media) con el tratamiento de rescate empírico (con una eficacia estimada del primer tratamiento del 85%): 96,8%. Tras revisar las diversas preguntas y sus correspondientes respuestas que se plantearon durante la primera conferencia española de consenso sobre el tratamiento erradicador de H. pylori, se pueden emitir las siguientes recomendaciones o conclusiones, todas ellas basadas en una revisión sistemática de la bibliografía: 1. Puede utilizarse indistintamente omeprazol, lansoprazol o pantoprazol dentro de las terapias triples con dos antibióticos durante una semana. 2. La combinación de un IBP, amoxicilina y un nitroimidazol, si se emplea con una posología cada 12 h y durante 7 días, es menos eficaz que otras alternativas terapéuticas, por lo que no debería aconsejarse como primera opción. 3. La asociación de ranitidina-citrato de bismuto junto con dos antibióticos (claritromicina más amoxicilina o un nitroimidazol) puede incluirse dentro de los tratamientos erradicadores de primera elección. 4. Las pautas de primera elección que se recomienda utilizar en España son un IBP junto con amoxicilina y claritromicina, o ranitidina-citrato de bismuto asociada a estos mismos antibióticos; en caso de alergia a la penicilina la amoxilina deberá ser sustituida por metronidazol. 5. La duración de una semana para la combinación de un IBP, claritromicina y amoxicilina es probablemente la mejor opción en estos momentos, si bien esta recomendación está basada en estudios de coste-efectividad. 191

8 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM El tratamiento previo con un IBP no disminuye la eficacia posterior de las terapias triples con estos antisecretores junto con dos antibióticos, de lo que se deduce, en primer lugar, que no es preciso suspender el tratamiento previo con IBP cuando nos planteamos un intento erradicador de H. pylori y, en segundo lugar, que se puede administrar un IBP inmediatamente después de visualizar la lesión ulcerosa en la endoscopia, para posteriormente añadir los antibióticos apropiados. 7. Para obtener una elevada tasa de cicatrización ulcerosa duodenal es suficiente el empleo de un IBP durante una semana, es decir, el período de administración de los antibióticos. Por otra parte, parece prudente que cuando se trate de una úlcera gastroduodenal que haya sufrido complicaciones se administren antisecretores hasta confirmar la erradicación de H. pylori. 8. En la práctica clínica no parece necesaria la realización rutinaria del cultivo previamente a la administración de un primer intento erradicador, puesto que con el tratamiento empírico (sin conocer las resistencias bacterianas) se obtiene la erradicación de H. pylori en un elevado porcentaje de los pacientes. 9. Cuando ha fracasado el tratamiento con un IBP, claritromicina y amoxicilina se recomienda como terapia «de rescate» una pauta durante 7 días con un IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol. Es probable que la combinación de ranitidina-citrato de bismuto junto con los mencionados antibióticos represente en el futuro una alternativa válida como terapia «de rescate». 1. Probablemente tampoco sea necesario realizar un cultivo antes de indicar un segundo tratamiento erradicador tras el fracaso de un primero, afirmación que se basa fundamentalmente en la elevada eficacia obtenida al administrar en estos casos un tratamiento cuádruple empírico. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 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