Alberto Rodríguez Bailey, Francisco Javier Panadero Carlavilla

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1 FIEBRE REUMÁTICA. Alberto Rodríguez Bailey, Francisco Javier Panadero Carlavilla Podemos definir la fiebre reumática, como un proceso inflamatorio generalizado, en el que se encuentran implicados muchos órganos de la economía: el corazón (principalmente), las articulaciones y el sistema nervioso central. Normalmente se produce a continuación de una infección por Streptococcus pyogenes (Estreptococo Beta-hemolítico del grupo A o SGA, de la clasificación de Lancefield), en la garganta después de un periodo de latencia de aproximadamente tres semanas. Es la causa más habitual de enfermedad cardiaca adquirida en niños y adultos jóvenes en todo el mundo. Aunque la incidencia ha disminuido, todavía sigue siendo un problema en muchos países en vías de desarrollo. ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA. La fiebre reumática parece ocurrir sólo tras una infección por SGA (faringo-amigdalitis o escarlatina). Afecta fundamentalmente a niños entre seis y quince años de edad, y se desarrolla aproximadamente en veinte días. Hasta en una tercera parte de los casos, la infección por estreptococos subyacente puede no haber ocasionado ningún tipo de síntomas. Se estima que la tasa de desarrollo de la fiebre reumática aguda en personas con infección por estreptococos no tratada es del 3%. Las personas que han sufrido un episodio de fiebre reumática poseen una tendencia a desarrollar brotes con infecciones por estreptococos repetitivas. Es probable que la fiebre reumática sea el resultado de una reacción hiperinmune a alergia bacteriana o a autoinmunidad. En los últimos cincuenta años, la fiebre reumática cada vez se ha hecho progresivamente menos frecuente y su presentación es ahora excepcional en muchos países, sobre todo en el primer mundo. De todas formas, en aquellos en vías de desarrollo (Asia, África y Sudamérica), es una de las causas más frecuentes de muerte de origen cardiaco. La disminución de la fiebre reumática en los países occidentales no sólo se debe al uso de los antibióticos, sino que también es atribuible al cambio en la virulencia del estreptococo y a cambios en los hábitos sociales. La evidencia microscópica de fiebre reumática aguda se caracteriza porque afecta particularmente a tejidos envueltos por endotelio, como son los vasos sanguíneos, endocardio, pericardio y membranas sinoviales. La lesión más incipiente es la inflamación alrededor y dentro de las fibras colágenas que se acompaña con edema e infiltración linfocitaria. Más tarde y más específicamente, se forman nódulos granulomatosos (Aschoff), que están formados por una colección de fibroblastos y células gigantes multinucleadas, y normalmente están rodeadas por un área de células polimorfonucleares, linfocitos y células plasmáticas. Las lesiones de la fiebre reumática son más obvias en relación con las válvulas cardiacas y el pericardio. Los anillos valvulares se engruesan debido al edema y la infiltración por

2 capilares. Aparecen formaciones verrucosas de coloración amarillenta o grisácea a lo largo de las líneas de cierre de las válvulas. Es típica la afectación de los anillos valvulares de las válvulas mitral y aórtica, y rara vez asientan en las válvulas pulmonar o tricúspide. La fiebre reumática crónica es una secuela de la fiebre reumática aguda, y muchos de sus síntomas son debidos a la fibrosis que resulta durante la curación y/o cicatrización de las lesiones de la fiebre reumática aguda.. Los factores que contribuyen a la patogenia de la fiebre reumática están relacionados tanto con el agente causal como con el huésped. (TABLA 1). TABLA 1. PATOGENIA DE LA FIEBRE REUMÁTICA. ESTREPTOCOCO GRUPO A - Infecciones faringoamigdalares. - Intensidad de la infección. - Cepas reumatógenas. - Cepas M 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, 27 y Distintas características estructurales de la proteína M. - Colonias encapsuladas y mucosas. - Resistencias a la fagocitosis HUÉSPED SUSCEPTIBLE - Predisposición genética. - Presencia del aloantígeno específico B. - Alta incidencia de antígenos HLA- 2. A GENTE ETIOLÓGICO. La faringoamigdalitis aguda por SGA es el antecedente que precipita la fiebre reumática (la fiebre reumática no se produce tras infección cutánea o impétigo). El tratamiento antibiótico adecuado de la faringoamigdalitis estreptocócica, consigue la erradicación de la bacteria, y de hecho, elimina eventualmente el riesgo de padecer fiebre reumática. Existen determinadas situaciones en las que se produce una faringitis estreptocócica epidémica (militares, hacinamiento, etc.). En estos casos, un tres por ciento de las infecciones de garganta no tratadas producirá fiebre reumática. Las infecciones endémicas aparecen con tasas de ataque más bajas. En lo referente a los factores más importantes relacionados con el riesgo de aparición de la enfermedad son la magnitud de la respuesta inmune al antecedente de faringitis aguda estreptocócica y la presencia del microorganismo durante la convalecencia. El mecanismo fisiopatogénico final implicado parece ser de origen alérgico, apareciendo depósitos de complejos, de inmunocomplejos antígeno-anticuerpo, que se fijan en aquellas estructuras endoteliales antes descritas, por las que tendrían especial afinidad. Desde esta perspectiva, la magnitud de la respuesta inmune del huésped supondría un mayor riesgo de padecer fiebre reumática tras una faringitis estreeptocócica. Las variaciones en la reumatogeneicidad del SGA son factores que influyen en la tasa de ataque de la fiebre reumática.

3 HUÉSPED. Aunque un bajo porcentaje de los individuos (3%) con faringoamigdalitis estreptocócica no tratada desarrollan fiebre reumática, la incidencia de enfermedad después de una faringitis estreptocócica en pacientes que han tenido un episodio previo es del 50%. Hay estudios que indican que existe predisposición familiar a la enfermedad. Se ha identificado un aloantígeno B marcados con anticuerpos monoclonales en el 99% de los pacientes con fiebre reumática. Además ha sido relacionada con el HLA DR1, DR 2, DR 3 y DR 4. CLÍNICA. No existen pruebas clínicas, de laboratorio y otras que establezcan el diagnóstico definitivo de fiebre reumática. En la mayoría de los casos, dos o tres semanas después de producirse la faringitis aguda, el niño empieza a encontrarse mal, pierde el apetito y se queja de dolores en las articulaciones. La fiebre está presente pero normalmente no es muy alta. Existen unos criterios diagnósticos (Jones año 1992, TABLA 2), que establecen una serie de signos a través de los cuales se puede realizar el diagnóstico de fiebre reumática. Existen criterios mayores: carditis, poliartritis, nódulos subcutáneos, eritema marginado y corea, y criterios diagnósticos menores. La presencia de dos criterios mayores o un criterio mayor y dos menores, indica que existe una alta probabilidad de padecer fiebre reumática aguda. TABLA 2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE FIEBRE REUMÁTICA. MAYORES MENORES CARDITIS. HALLAZGOS CLÍNICOS - Fiebre. - Artralgia. POLIARTRITIS. HALLAZGOS DE LABORATORIO - Aumento de reactantes de fase aguda (VSG, PCR). - Intervalo PR prolongado COREA. ERITEMA MARGINADO. NÓDULOS SUBCUTÁNEOS. ANTECEDENTES DE INFECCIÓN POR SGA: -Cultivo de amígdalas positivo o test del antígeno estreptocócico rápido positivo. -Alto título de anticuerpos antiestreptococo. CRITERIOS MAYORES. Carditis: La afectación cardiaca ocurre en aproximadamente la mitad de los primeros ataques de fiebre reumática. Se trata de una pancarditis que afecta a endocardio, miocardio y pericardio. A. Endocarditis (valvulitis): con afectación de las valvas, se sospecha por la aparición de soplos cardiacos. Un soplo pansistólico apical indica que existe daño valvular mitral o insuficiencia mitral funcional asociada a miocarditis. La

4 afectación reumática de la válvula mitral se detecta también por la aparición de un soplo intenso mesodiastólico apical (SOPLO DE CAREY- COOMBS9, acompañado de pulso disminuido (parvus-tardus). Este soplo es normalmente transitorio, pero puede mantenerse durante meses o años. Los soplos mesosistólicos en las áreas aórtica y pulmonar no son indicativos de una mayor afectación cardiaca, puesto que también son comunes en niños con fiebre sin enfermedad cardiaca asociada. Normalmente desaparece el soplo cuando se produce la mejoría clínica, y la desaparición de la fiebre. El soplo diastólico de la insuficiencia aórtica es común, y normalmente permanece de manera residual incluso cuando el ataque agudo ha remitido. B. Miocarditis: Es un síntoma frecuente de la fiebre reumática aguda, pero su diagnóstico es difícil. Se puede sospechar si existe taquicardia y cardiomegalia. Es más sugestivo la aparición de insuficiencia cardiaca derecha o izquierda, cuando éstas no pueden ser atribuidas a daño valvular. Los síntomas incluyen: disnea, ortopnea y edema, y además es frecuente la observación de un ritmo de galope. C. Pericarditis: Cuando existe evidencia clínica de ésta, la carditis es normalmente severa, con afectación asociada de miocardio y endocardio. Existe dolor retroesternal, roce pericárdico e incluso derrame pericárdico. Cuando ha disminuido la actividad reumática, normalmente existen signos residuales de daño valvular. Si existe miocarditis o pericarditis en ausencia se valvulitis, probablemente no sea debido a fiebre reumática. Poliartritis: Es la manifestación más frecuente pero menos específica. Las articulaciones se hinchan, se hacen dolorosas y aumentan de temperatura, aunque en ocasiones, en el niño joven pueden existir dolores articulares difusos. La artritis normalmente afecta a una articulación tras otra, de manera secuencial, dando la impresión de ser migratoria. Suele afectar articulaciones grandes, de manera que tobillos, rodillas, hombros, muñecas y codos, son las más fre cuentemente implicadas. La inflamación en cada articulación normalmente se desarrolla en unas horas, y puede permanecer inflamada durante semanas antes de producirse la remisión. Aún en ausencia de tratamiento, la poliartritis normalmente desaparece en tres semanas sin lesiones residuales asociadas. Una característica de la artritis en la fiebre reumática es su increíble respuesta a los salicilatos. Incluso, si un paciente no mejora sustancialmente después de 48 horas tras la instauración de tratamiento adecuado con salicilatos, debería ponerse en duda el diagnóstico de fiebre reumática. Algunos pacientes pueden desarrollar artritis y otras manifestaciones multisistémicas tras presentar una faringoamigdalitis aguda estreptocócica, pero que no cumplen los criterios de Jones para el diagnóstico de fiebre reumática. Este síndrome ha sido denominado Artritis reactiva postestreptocócica, y se caracteriza porque no responde tan espectacularmente a salicilatos. Algunos pacientes con esta variedad de artritis pueden tener carditis silente o comienzo tardío de la misma, por lo que deben ser vigilados cu idadosamente por el posible desarrollo de carditis. Nódulos subcutáneos: Estos nódulos raramente producen síntomas, pero tienen mucha importancia diagnóstica, porque cuando aparecen, los pacientes tienen, normalmente,

5 carditis. Son estructuras duras, indoloras, que están adheridas a vainas tendinosas, cápsulas articulares y fascias. Son rodaderas y aparecen sobre todo en las superficies extensoras de muñecas, codos, articulaciones metacarpofalángicas, rodillas y tendón de Aquiles. Pueden observarse también sobre el cuero cabelludo. Generalmente remiten en una semana. Eritema marginado: Manifestación rara de la fiebre reumática. Consiste en lesiones que se desarrollan rápidamente, comienzan como máculas o pápulas, desarrollándose en círculos con bordes claros, circunscritos, sobreelevados y eritematosos, con centro pálido. Aparecen y desaparecen en periodos de horas. Afecta al tronco y miembros, pero nunca se observan en el rostro; y característicamente se puede inducir con la aplicación de calor. Corea (Baile de San Vito): Es una manifestación neurológica de la fiebre reumática. Cuando ocurre, normalmente de manera aislada, está asociada a afectación cardiaca. El comienzo es insidioso, observando el cuadro con frecuencia en un niño aparentemente sano, que parece más torpe de lo habitual. El baile se San Vito consiste en movimientos musculares no repetitivos e irregulares, acompañados de hipotonía muscular, labilidad emocional y fatigabilidad. Los músculos frecuentemente implicados son los de la cara y las extremidades. Normalmente el corea se manifiesta tres meses después de la infección estreptocócica, y los síntomas se resuelven en una o dos semanas incluso sin tratamiento. CRITERIOS MENORES. Hallazgos clínicos: La fiebre y las artralgias no son específicos. Su valor diagnóstico está muy limitado porque son síntomas comunes a otras muchas enfermedades. Son usados para apoyar el diagnóstico de fiebre reumática cuando un solo criterio mayor está presente. La fiebre ocurre en la fase aguda sin un patrón característico. Las artralgias consisten en dolor en una o más articulaciones, sin hallazgos característicos en la exploración física, y no deben ser consideradas como criterio menor si la artritis está presente. Puede aparecer epistaxis y dolor abdominal que no están incluidos dentro de estos criterios. Hallazgos de laboratorio: En la mayoría de los casos existe una moderada leucocitosis ( ). Se puede objetivar un aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y de la proteína C reactiva (PCR), que son indicadores no específicos de inflamación tisular. Estos dos parámetros están casi siempre elevados durante los episodios agudos de la enfermedad, en pacientes con carditis o polartritis, pero son normales en pacientes con corea. La VSG es una buena indicadora del curso de la enfermedad. Cuando la actividad reumática cesa, se observa una disminución de la VSG. También puede estar elevada en pacientes con anemia y puede ser normal o estar disminuida en pacientes con

6 insuficiencia cardiaca congestiva. En cambio, la PCR no se afecta por el grado de anemia o de insuficiencia cardiaca. Muchas enfermedades son similares a la fiebre reumática, y no existen pruebas específicas de laboratorio que nos permitan un diagnóstico de fiebre reumática. Por ello, es importante establecer un antecedente de infección estreptocócica mediante el cultivo de SGA en faringe, o mediante un título de anticuerpos. Tiene que existir evidencia de antecedente de infección estreptocócica para confirmar el diagnóstico inicial de fiebre reumática aguda. En el momento del diagnóstico de fiebre reumática aguda, sólo un once por ciento de los pacientes tiene un cultivo positivo para SGA. Existen muchas pruebas diagnó sticas de detección rápida de antígenos de SGA. La mayoría tienen un alto grado de especificidad, pero baja sensibilidad. Una prueba negativa no excluye la presencia de SGA en la faringe, mientras que una prueba positiva no distingue entre una infección reciente que pueda ser asociada a fiebre reumática o a un portador crónico faríngeo. Debido a que la presencia de SGA en la faringe no es indicativo de infección activa, una elevación de títulos de anticuerpos antisga, dan mayor fiabilidad para poder confirmar una infección por SGA reciente. Los tests de anticuerpos más frecuentemente usados son el de la antiestreptolisina O (ASLO), antidnasa B y el de la antiestreptozima. El primero que se obtiene normalmente es el ASLO, y si no está elevado, se hace el antidnasa B. Títulos elevados de ambos anticuerpos pueden persistir durante semanas o meses. Los títulos de ASLO aumentan y disminuyen más rápidamente que los de antidnasa B. Existe también un gran número de anormalidades en el electrocardiograma en la fiebre reumática aguda, entre las que se encuentran un intervalo PR prolongado. Este hallazgo aislado, no es de por sí diagnóstico de carditis, y no se correlaciona con la evolución posterior a fiebre reumática crónica. Otros hallazgos electrocardiográficos incluyen: taquicardia, bloqueo aurículo- ventricular completo y cambios en la el complejo QRS- T, sugerentes de miocarditis, aunque estos cambios no son considerados como criterios menores. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. El diagnóstico de fiebre reumática normalmente es difícil, porque el cuadro completo de síntomas está raramente presente. Aunque los criterios diagnósticos son de mucho valor, dependen también de una buena exploración y de una corre cta elaboración a tiempo de las pruebas diagnósticas. Normalmente una infección de garganta es infravalorada porque ésta está producida por microorganismos distintos de los estreptococos. Además, cuando se ve una poliartritis, puede ser erróneamente diagnosticada cuando sólo se presenta el niño con dolores articulares difusos. También los soplos cardiacos al ser frecuentes en procesos como fiebre de cualquier causa, pueden ser desechados. Las enfermedades que son especialmente importantes en el diagnóstico diferencial de fiebre reumática aguda son: artritis bacteriana, artritis reumatoide y endocarditis infecciosa subaguda. En la mayoría de los casos de artritis séptica aguda, el proceso se

7 limita a una sola articulación, y la inflamación se extiende a los tejidos adyacentes. El diagnóstico puede ser confirmado con el examen del líquido articular. La artritis reumatoide tiende a involucrar a articulaciones pequeñas comparadas con las de la fiebre reumática, y existen una serie de criterios diagnósticos que nos pueden orientar en el diagnóstico diferencial. La endocarditis infecciosa subaguda puede ser difícil de diferenciar de la fiebre reumática si los hemocultivos son negativos; pero una poliartritis es rara, y algunos de los datos que suelen aparecer, como la hematuria microscópica y la anemia, muy infrecuentes en la fiebre reumática, son hallazgos habituales en la endocard itis. CURSO Y PRONÓSTICO. El curso de la fiebre reumática es variable e impredecible. En algunos pacientes que están aparentemente graves, la recuperación completa ocurre en pocos días, mientras que en otros la enfermedad persiste durante meses. El primer ataque es normalmente fatal, con probable afectación del corazón, aunque las recurrencias pueden desencadenar más daño cardiaco, incluso insuficiencia biventricular. Más de dos tercios de los pacientes que han tenido fiebre reumática, suelen tener enfermedad reumática valvular crónica. No hay duda de que muchos casos de fiebre reumática se escapan al diagnóstico, porque alrededor de la mitad de los pacientes con enfermedad reumática crónica, no refieren historia de episodio agudo. TRATAMIENTO. T RATAMIENTO GENERAL Durante la fase aguda se recomienda reposo. Normalmente, al paciente requiere ingreso hospitalario. Aunque los cultivos faríngeos son raramente positivos para SGA en el momento de iniciarse la fiebre reumática, el paciente debe recibir un ciclo de diez días con penicilina, o en los alérgicos a penicilina, con eritromicina. Si además existe insuficiencia cardiaca asociada, se deberán de tratar adecuadamanete mediante el uso de diuréticos, oxígeno, restricción de sodio y digitálicos. T ERAPIA ANTIRREUMÁTICA No hay tratamiento específico para las reacciones inflamatorias producidas por la fi ebre reumática. El tratamiento de soporte se usa para disminuir los síntomas constitucionales, controlar las manifestaciones tóxicas y mejorar la función cardiaca. Los pacientes con carditis normalmente responden bien a SALICILATOS. Son muy efectivos en el alivio del dolor articular, que normalmente disminuye a las 24 horas de comenzar el tratamiento. Si el dolor articular persiste después del tratamiento con salicilatos, el diagnóstico de fiebre reumática debe ser cuestionado y el paciente debería ser revaluado.

8 Para un óptimo efecto antiinflamatorio, los niveles de salicilatos como el ácido acetilsalicílico, deben ser en dosis de 100 mg/kg/día, 4 a 5 veces al día. El tratamiento, no obstante, debe ser individualizado. Los efectos secundarios relacionados con la dosis son: tinnitus, náuseas, vómitos y anorexia. Los pacientes con sintomatología cardiaca severa (sobre todo los que tienen pericarditis o insuficiencia cardiaca congestiva), responden mejor a los corticoides que a los salicilatos. Ocasionalmente, los enfermos que no responden adecuadamente a la dosis de salicilatos, pueden beneficiarse del tratamiento con corticoides (prednisona 1-2 mg/ kg/ día). No hay evidencia de que el tratamiento con salicilatos o corticoides afecte el curso de la carditis o disminuya la incidencia de la enfermedad cardiaca residual. PREVENCIÓN DE LA FIEBRE REUMÁTICA. La fiebre reumática puede ser prevenida con la profilaxis y el tratamiento de las infecciones estreptocócicas agudas.. Las infecciones estreptocócicas agudas son tratadas con una inyección única de millones de unidades de penicilina benzatina, aunque esta inyección es muy dolorosa. Otra alternativa es la utilización de penicilina V durante 10 días. Todos los pacientes que han tenido fiebre reumática aguda deben de recibir tratamiento profiláctico durante meses o incluso años. Se administra penicilina benzatina inyectada mensualmente, 0.6 a 1.2 millones de unidades, o bien se pueden recibir 125 mg de penicilina V oral 2 veces al día. Se recomienda mantener esto hasta que se cumplan los 25 años. (TABLA 3 y 4). TABLA 3. FÁRMCOS USADOS EN LA PROFILAXIS DE FIEBRE REUMÁTICA. AGENTE DOSIS VÍA DURACIÓN Bencilpenicilina-benzatina UI si 27 kg. IM Una vez UI si > 27 kg. Fenoximetilpenicilina Niños: ORAL 10 días 250 mg 2-3 veces/ día. Adolescentes: 500 mg 2-3 veces/ día. Eritromicina Si alergia a penicilina: ORAL 10 días. 40 mg/ kg/ día (máximo 1 gr/ día). PREVENCIÓN PRIMARIA Bencilpenicilina benzatina UI cada 3-4 semanas. IM Fenoximetilpenicilina 250 mg 2 veces al día. ORAL Sulfadiazina 0.5 gr 1 vez al día si 27 kg. ORAL 1 gr 1 vez al día si > 27 kg. Eritromicina 250 mg 2 veces al día. ORAL Tomado de referencia 5 TABLA 4. DURACIÓN DE LA PROFILAXIS EN LA FIEBRE REUMÁTICA. CATEGORÍA DURACIÓN Fiebre reumática con carditis y enfermedad Al menos 10 años tras el último episodio y como valvular residual mínimo hasta los 40 años de edad.

9 Fiebre reumática con carditis pero sin enfermedad valvular residual. Fiebre reumática sin carditis 10 años 5 años, o hasta cumplir 21 años. Tomado de referencia 5 FIEBRE REUMÁTICA CRÓNICA. La enfermedad cardiaca crónica reumática es el resultado del daño producido por ataques recurrentes de carditis reumática aguda y el consiguiente proceso de cicatrización que acontece tras la fase inflamatoria inicial. Estos cambios están confinados a las estructuras valvulares, aunque a veces el daño miocárdico puede ser también severo. Es importante reconocer que el daño miocárdico puede coexistir, y que la corre cción de una anormalidad valvular no necesariamente restablece la función cardiaca normal. El proceso patológico que ocurre en las válvulas incluye el engrosamiento y la distorsión de las valvas, fusión de las comisuras y acortamiento de las cuerdas tendinosas. Las deformidades valvulares tardan tiempo en desarrollarse, y el estrechamiento no es grave hasta que el orificio se reduce hasta la cuarta parte de su diámetro. La insuficiencia valvular puede ser importante desde el momento del ataque de la fiebre reumática aguda, pero hasta hacerse sintomática, puede pasar tiempo. En ocasiones los signos de insuficiencia mitral o aórtica pueden estar presentes en la infancia o en la adolescencia, pero los síntomas debidos a estas lesiones, raramente se desarrollarán antes de la tercera o cuarta década. CONCLUSIONES. 1. La fiebre reumática aguda es una enfermedad producida tras padecer una infección por el estreptococo hemolítico del grupo A, y produce manifestaciones en muchos tejidos y órganos. 2. La artritis es el síntoma más frecuente, pero la implicación cardiaca es la más importante. 3. La duración de la actividad reumática es muy variable, puede durar dos semanas o persistir muchos meses. Las recurrencias son muy comunes. 4. La muerte es rara en la fase aguda, pero la enfermedad crónica reumática es responsable de una alta mortalidad y morbilidad. 5. El correcto tratamiento antibiótico de las infecciones faríngeas causadas por el microorganismo, suponen la mejor prevención para evitar el desarrollo de complicaciones posteriores. BIBLIOGRAFÍA. 1.-RHEUMATIC FEVER AND ITS SEQUELAE, CARDIOLOGY. Desmond G. Julian, J. Campbell Cowan, James M. McLenachan. 7 th Edition, pág 245 a 252. (Resúmen de clínica, diagnóstico, tratamiento y prevención de la fiebre reumática). 2.- MANUAL DE DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA DEL HOSPITAL 12 DE OCTUBRE. Apéndice 10. (Criterios diagnósticos) (en estas páginas de internet vienen muy claras las explicaciones de la clínica y el diagnóstico). 5.- RHEUMATIC FEVER. Chapter 55. Adnan S. Dajani. Brawnwald HEART DISEASE, 5 th Edition (1997)..